Annales d’Endocrinologie 74 (2013) S33-S41

L’axe GH-IGF-I dans la croissance Growth Hormone-Insulin Growth Factor I (GH-IGF-I) axis and growth A.-L. Castella, *, J.-L. Sadoula, C. Bouvattierb a

Service d’endocrinologie, Hôpital Archet 2, 151, route Saint-Antoine-de-Ginestière, 06200 Nice, France b Services d’endocrinologie pédiatrique et adulte, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Université Paris-Sud, France

Résumé La taille d’un individu, trait polygénique complexe, est en partie déterminée par l’axe hormone de croissance (Growth Hormone – GH) – facteur de croissance IGF-I (Insulin-Like Growth Factor). Des défauts de cet axe peuvent ainsi être responsables de petite ou grande taille à l’âge adulte. Le retard statural, défini par une taille inférieure à -2 déviations standards (DS), concerne 2,5 % des enfants et s’avère un motif très fréquent de consultation en pédiatrie. Les causes sont multiples, rendant le diagnostic parfois difficile. Nous détaillerons, dans cet article, de façon non exhaustive, les causes constitutionnelles de petite taille, de loin les plus fréquentes, et notamment celles liées à un défaut de l’axe GH-IGF-I. Nous rapporterons les premiers résultats de l’étude clinique et génétique de 213 patients présentant un gigantisme, défini par une taille supérieure à +2 DS. Enfin seront présentés les travaux récents établissant un lien entre l’épigénétique et la croissance via l’axe GH-IGF-I et ses voies de signalisation. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. Summary Normal human linear growth results from an evolutionary process expressing the sum effect of multiple genes. The growth hormone (GH) – insulin like growth factor (IGF)-I axis is one of the main actors in the growth process. Defects in this axis can be responsible for short or tall stature. Short stature is defined as smaller than -2 standard deviations (SD). It is a very common reason for consultation in pediatrics; indeed, 2.5 % of children are concerned. Multiple causes make diagnosis difficult. In this article, we detail the most common constitutional causes of small size, including those related to a defect in the GH-IGF-I axis. Then, we report, the first results of the clinical and genetic study conducted on 213 patients with gigantism. Tall stature is defined by a height superior to 2 SD. Finally, recent work linking epigenetics and growth – via signaling pathways of GH-IGF-I axis – will be presented. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS. Mots-clés : GH ; IGF-I ; Retard statural ; Gigantisme ; Épigénétique Keywords: Growth hormone; Insulin-like growth factor I; Short stature; Gigantism; Epigenetic

1. Introduction Chez l’homme, la croissance est le produit de l’interaction de multiples gènes, déterminant un modèle unique de croissance [1]. L’axe GH-IGF-I est un acteur clé de la croissance dont l’intégrité est nécessaire pour une croissance postnatale normale [2]. En effet, même si la GH exerce des effets directs sur de multiples organes, ses actions sont essentiellement médiées par le système IGF, comprenant : l’IGF-I, l’IGF-II, leurs 2 récepteurs, et les 6 protéines de liaison des IGF (IGFBP). L’IGF-I, produite de façon dépen-

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.-L. Castell).

© 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

dante de la GH, circule essentiellement liée à l’IGFBP3 et à la sous-unité labile acide (ALS) formant un complexe ternaire, qui augmente sa demi-vie (Fig. 1). Au niveau cellulaire, les actions biologiques de la GH sont relayées par un récepteur périphérique, le GHR (GH Receptor), exprimé dans tous les tissus de l’organisme. L’activation du récepteur déclenche plusieurs cascades de signalisation dont la voie JAK2 (Janus Kinase)/STAT5b (Signal Transducter and Activator of Transcription), permettant ainsi la régulation de l’expression du gène de l’IGF-I (Fig. 1). Un seul défaut dans l’axe GH-IGF-I peut donc affecter l’expres-

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Hypophyse GH GHR

IGF-IR

JAK2

Effet propre

IRS2

STAT5b

Foie

Foie

os

PI3K Cellule β-pancréatique

Tissu adipeux IGF1

Effet autocrine

IGF-I

IGFBP3

ALS

Effet systémique d’IGF-I

Fig. 1. Axe GH-IGF-I. GH : Hormone de croissance, GHR : Récepteur de la GH, JAK2 : Janus Kinase 2, STAT5b : Facteur activateur de la transcription, IGF-I : Facteur de croissance IGF-I, IGFBP3 : protéine de liaison de l’IGF-I, ALS : Sous-unité labile acide, IGF-IR : Récepteur de l’IGF-I, IRS : Substrat du récepteur de l’insuline, PI3K : Phosphatidyl-inositol 3 kinase. Fig.1. GH-IGF-I axis.

sion des gènes ou des protéines en aval, avec pour conséquence des dysfonctions endocriniennes et des profils de croissance anormaux.

2. Anomalies de l’axe GH-IGF responsables de retard de croissance Des anomalies de l’axe GH-IGF-I sont responsables de retards staturaux, compromettant la taille adulte (Tableau 1). Ces défauts se manifestent cliniquement par un continuum entre déficit en GH (GHD) et insensibilité à la GH [3-5] (Fig. 2).

Tableau 1 Altérations de l’axe GH-IGF-I affectant la croissance chez l’homme [65]. Table 1 GH-IGF-I axis defects in human growth [65]. Au niveau hypothalamique

Défaut des facteurs de transcription

Au niveau hypophysaire

Défaut des facteurs de transcription : TPIT, PROP1, POU1F1… Mutations du GHRH-R Mutations de GH1

Au niveau des organes cibles de la GH

Mutations du GHR Mutations de STAT5b Résistance secondaire : Malnutrition, maladie chronique

Défaut d’IGF-I

Mutation du gène de l’IGF-I Mutations de l’IGF-IR Mutations ALS

2.1. Insensibilité à la GH L’insensibilité à la GH constitue un groupe très hétérogène de pathologies, associant une petite taille avec une résistance à l’action de la GH. Le phénotype clinique est très variable, allant de formes très sévères, comme le syndrome de Laron décrit en 1966, aux formes moins sévères où la sensibilité partielle à la GH peut se présenter comme une petite taille idiopathique (idiopathic short stature ou ISS) (Fig. 2). Des mutations dans les gènes du GHR, de STAT5b, de l’ALS, de l’IGF-I, et du récepteur de l’IGF-I peuvent être responsables de ce tableau, avec un phénotype commun comprenant un retard de croissance postnatal, des taux normaux ou élevés de GH et des taux bas d’IGF-I. Le syndrome de Laron est une maladie rare, autosomique récessive, liée à une mutation du GHR, qui entraîne un retard statural sévère (-4 à -10 DS) [6], avec une GH normale, voire élevée, et une IGF-I basse. À l’opposé, les enfants ISS ont un retard de croissance modéré, sans anomalies endocrines spécifiques, certains présentant une sensibilité partielle à la GH. Dans cette population, plusieurs études ont identifié des mutations hétérozygotes du GHR [7]. Environ 70 anomalies moléculaires différentes ont été identifiées dans le gène GHR chez 300 patients présentant une résistance à la GH, soulignant son importance dans la croissance postnatale [8-10]. En 2004, un variant du GHR influençant la réponse à la GH recombinante a été identifié (Fig. 3) [11,12] : la délétion de l’exon 3 améliore la réponse à la GH la première année de traitement chez des individus ISS ou RCIU [13,14]. Valsesia et al. (Présentation de poster 20-2, Endocrine 2013) ont montré que ce variant semblait également jouer un rôle dans la réponse au traitement chez des enfants GHD, puisque les

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Continuum of GH-IGF-I axis defects Laron Syndrome

GH secretion

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th wi ce ncy n ta ie sis fic re I de GH GFI r

ho

s hic

at

p dio

re

tu

I

GH

ta ts

s

tie

ali rm o n y ab enc it on efici cre d se GH

GH sensitivity 0

-2 -4 -6

-2 GH deficiency & GH secretion abnormalities

idiopathic short stature

GH resistance with IGF-I deficiency

-8 Continuum of GH-IGF axis defects

-10

Laron syndrome

-4 -6

IGF-I SDS

Height SDS

0

-8 -10

Fig. 2. Continuum dans les anomalies de l’axe GH-IGF-I, de la déficience à la résistance en GH. Taille (DS) et IGF-I (DS) à travers ce continuum [3]. Fig. 2. Continuum of GH-IGF-I axis defects from deficiency to GH resistance. Height (SD) and IGF-I (SD) throughout the continuum of GHIGF-I axis defects [3].

enfants présentant un pic de GH entre 4 et 10 μg/l et une délétion de l’exon 3 avaient une meilleure réponse au traitement que les enfants non mutés. À l’inverse, les enfants avec des

A

G1

3 248 bp

G2

déficits sévères (pic de GH ≤ 4 μg/l), non mutés, répondaient mieux que ceux présentant la délétion. L’explication de ces profils de réponse opposés reste à explorer, mais l’ensemble de ces travaux semble montrer que les anomalies du GHR, au-delà de l’impact direct sur la croissance, peuvent également influencer la réponse au traitement. En aval du GHR, la première mutation homozygote de STAT5b, responsable d’un retard statural sévère associé à un déficit immunitaire, a été décrite en 2003 en Argentine [15]. Dix cas de mutations homozygotes (8 familles), présentant un retard statural entre -5 et -10 DS, associé à des taux d’IGF-I, d’IGFBP3 et d’ALS effondrés, ont été rapportés [16]. Si de précédentes études ont mis en évidence un phénotype statural intermédiaire chez des individus hétérozygotes pour des mutations de certains gènes de l’axe GH-IGF-I [17,18], le phénotype des individus hétérozygotes pour des mutations de STAT5b reste inconnu. La moyenne de taille des parents d’individus porteurs de mutations de STAT5b, étant à -1,4 DS (12 individus sur les 6 familles), Jorge et al. (Communication orale 20-4, Endocrine 2013) ont cherché à étudier le profil statural et immunitaire des individus porteurs d’une mutation de STAT5b à l’état hétérozygote. Ils ont ainsi comparé la taille de 14 individus de la même famille, hétérozygotes pour la même mutation (décrite en 2010 au Brésil chez 2 jumeaux [19] ), à celle de sujets homozygotes pour l’allèle normal (n = 25). La présence d’une hétérozygotie pour cette mutation semble réduire la taille des sujets de cette famille de 0,9 DS (p = 0,01), avec une taille adulte inférieure à la moyenne chez 93 % des individus, versus 50 % chez les sujets non mutés. Par ailleurs, aucune différence significative n’est observée dans les taux plasmatiques d’IGF-I et d’IGFBP3. Le profil immunitaire des individus de la famille paraît également variable en fonction du génotype, avec une lymphopénie en présence de la mutation (p = 0,004). De surcroît, 2 sujets hétérozygotes présentaient des pathologies pulmonaires, associées à un variant

B

GHRfl G1

GHRfl

935 bp



...C...TT...

G3 ...G...CA...



...G...CA...



GHRd3 GHRd3 G1

532 bp



G2

Fig. 3. Locus de l’exon 3 du GHR. A : Représentation schématique de la région de GHR incluant l’exon 3 (rectangle noir) et des éléments de répétition (rectangles gris). L’allèle délété de l’exon 3 (GHRd3) contient un seul élément de répétition. B : Modèle d’origine de la délétion de l’exon 3. Cassure (X) entre les 2 éléments de répétition qui contiennent 99 % d’homologie [14]. Fig. 3. GHR exon 3 locus. A: Schematic representation of the human GHRfl region including exon 3 (black box) and the repeated elements (gray boxes). The GHRd3 allele contains a single copy of the repeat (gray box). B: Model for the origin of the genomic deletion of exon 3 [14].

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allélique (c.1627 G > C p.Val543Leu) sur le gène des Janus Kinases 3 impliqué dans la voie de signalisation du récepteur aux interleukines 2, en amont de STAT5b [20]. La combinaison des 2 variants pourrait donc aggraver le phénotype clinique. Ces résultats suggèrent la présence d’un phénotype intermédiaire statural et immunitaire, chez les individus mutés STAT5b à l’état hétérozygote, mais restent à confirmer. En 2004 a été découverte la première mutation homozygote d’ALS, avec actuellement 22 cas rapportés chez 16 familles [21,22]. Les patients présentent un retard statural modéré (-2 à -3 DS), des taux d’ALS, d’IGF-I et d’IGFBP3 effondrés du fait de l’incapacité à former le complexe ternaire. La fréquence des mutations à l’état hétérozygote de l’ALS chez des patients suivis pour ISS est estimée à 9,6 %. Plus en aval, la première mutation du gène de l’IGF-I a été identifiée en 1996 [23] et celle du récepteur de l’IGF-I (IGF-IR) en 2003 [24]. La croissance fœtale étant liée à la production intra-utérine d’IGF-II et d’IGF-I de façon indépendante de la GH, les 2 anomalies sont responsables d’un retard de croissance à la fois fœtal et postnatal [25]. Le phénotype comprend également des atteintes neurologiques et auditives, avec une microcéphalie, un retard du développement psychomoteur et une hypoacousie soulignant le rôle important de l’IGF-I dans l’ontogenèse [26,27]. Une seule mutation homozygote de l’IGF-IR a été décrite récemment [28], associant un RCIU sévère, une dysmorphie, une insulinorésistance, une IGF-I à +7 DS. Les mutations hétérozygotes sont plus fréquentes, estimées à 2 % chez des enfants nés avec un RCIU inexpliqué. Les phénotypes sont très variables. Trentequatre cas (11 familles) de mutations hétérozygotes d’IGF-IR sont rapportés dans la littérature, avec des tailles de naissance entre -1,5 et -5,6 DS [29–32]. Juanes et al. (Communication orale 20-2, Endocrine 2013) ont réalisé le séquençage d’individus nés avec un RCIU associé à une microcéphalie et ont rapporté 4 cas de mutations hétérozygotes de l’IGF-IR, soit une fréquence de 14 %. Ils suggèrent ainsi que la présence d’une microcéphalie dans le cadre d’un RCIU serait un bon critère de sélection pour la recherche de cette mutation. 2.2. Déficit en GH Le déficit en GH isolé (GHDI) est le plus fréquent des déficits hypophysaires ; il peut être congénital ou acquis,

SNPs

bp

1

2

-400

3

4 5

6

bien que la majorité des cas soient idiopathiques. Son incidence est comprise entre 1/4 000 et 1/10 000 naissances. Trois à trente pour cent des cas sont familiaux [2]. Les facteurs génétiques impliqués comprennent essentiellement les gènes codant pour la GH (GH1) ou le récepteur de la GHRH (growth hormone releasing hormone, GHRH-R), mais également les gènes codant pour les facteurs de transcription hypophysaires (PIT-1 ou POU1F1, par exemple). Alatzoglou et al. ont ainsi identifié des anomalies génétiques chez environ 11 % des patients GHDI [33]. Ce pourcentage augmente dans les cas familiaux (34 %) ou chez les patients ayant une taille inférieure à -4 DS (20 %). À l’heure actuelle, 21 mutations du GHRH-R [34,35] et une soixantaine de mutations GH1 sont connues [36,37]. L’expression de GH1 est régulée par un promoteur proximal, présentant de nombreux polymorphismes et une région régulatrice, située 15 à 32 kb en amont du gène [38]. Les facteurs de transcription hypophysaires POU1F1 et NF1 sont activateurs, alors qu’à l’inverse, SP1 est répresseur de la transcription (Fig. 4). De Oliveira Madeira et al. (Communication orale 20-3, Endocrine 2013) ont étudié les niveaux d’expression de la GH dans un contexte de mutations homozygotes du promoteur de GH1 chez 3 enfants de la même famille, issus de parents consanguins. Ils présentaient une petite taille (-4 à -6 DS) sans anomalie hypophysaire à l’IRM. Leur taux d’IGF-I et d’IGFBP3 était effondré, et aucune réponse de la GH n’était observée au test de stimulation. L’analyse génétique mettait en évidence chez les 3 patients, 4 variants du GH1 (connus comme des polymorphismes rares), à l’état homozygote, 2 dans la région promotrice et 2 dans l’intron 1. Les mutations décrites dans le promoteur (161 C > T et 123 T > C) se situent respectivement au niveau du site de fixation des facteurs de transcription NF1, POU1F1 et SP1. Leur présence au niveau du promoteur de GH1 semblerait, d’après les résultats de l’étude, altérer son activité (p < 0,005). L’étude des interactions ADN-protéines par EMSA (ElectroMobility Shift Assay) montre que la mutation 161 C > T entraîne une perte du site de fixation de NF1 sur le promoteur, alors que la mutation 123 T > C, au niveau des sites POU1F1 et SP1 n’a aucun impact sur ces derniers. Par conséquent, l’altération du site de fixation du facteur de transcription NF1 modifierait l’activité du promoteur de GH1, ce qui pourrait en aval diminuer l’expression du gène.

7

NF1

9 10 11 12 13 14 15 16

-100

-200

-300

8

ATG

0 TATA

NF1 POU1F1 VDRE SP1

Fig. 4. Schéma du promoteur de GH1 avec localisation des SNPs, des sites de fixation des facteurs de transcription NF1, POU1F1 et SP1, de la boîte TATA et du codon d’initiation de la transcription [44]. Fig. 4. Schematic representation of GH1 promoter [44].

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2.3. En pratique La petite taille est un motif fréquent de consultation en pédiatrie. Si le diagnostic des causes constitutionnelles est moins urgent que pour les causes acquises, tumorales en particulier, il est important de les diagnostiquer afin de préciser le pronostic de taille et de prendre en charge le retard statural. L’examen clinique, le bilan général (pathologies non endocrines) et le dosage d’IGF-I permettent d’évaluer la sévérité du retard de croissance et d’orienter le diagnostic [3] (Fig. 5). Un test de stimulation de la GH est recommandé en l’absence de point d’appel clinique mais son interprétation relève des problèmes de reproductibilité. Une IRM hypophysaire sera réalisée en cas de GHD. Les taux d’IGF-I pourraient également être discriminants mais ils sont influencés par la nutrition, les maladies intercurrentes, etc. La résistance à la GH est définie par une sécrétion normale de GH mais un déficit en IGF-I. Dans ce cas, les dosages d’IGFBP3, d’ALS et de GHBP (GH-binding protein) doivent être réalisés. Dans de

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nombreux cas d’ISS, la sécrétion de GH est normale, voire augmentée, mais une élévation importante de la GH doit suggérer une cause génétique de déficience en IGF-I. Le test de génération de l’IGF-I, suite à l’injection de GH, induit une augmentation de l’IGF-I, de l’IGFBP3 et de l’ALS en situation physiologique ; son objectif est donc de confirmer une résistance à la GH sévère. Il est particulièrement intéressant pour les sujets candidats à un traitement par rh-IGF-I. Lorsqu’une cause génétique est suspectée par l’histoire familiale, la clinique et les explorations endocriniennes, tous les gènes candidats de l’axe GH-IGF-I (Tableau 1) doivent être explorés.

3. Traitement des petites tailles avec résistance à la GH L’expérience dans les différents traitements des petites tailles s’accumule depuis quelques années, et il semble assez clair que la réponse à la GH recombinante (rh-GH), la première

PETITE TAILLE ≤ - 2 DS

EXAMEN CLINIQUE

BILAN GÉNÉRAL DE BASE − Hémogramme, VS − Créatinine, BU, Ca2+, PH − T4L, TSH − Caryotype (fille) − AC anti-Tg... − Bilan osseux (MOC)

− Poids, taille, VC, stade pubertaire − PN, TN − Analyse auxologique familiale (taille, poids, âge pubertaire) − Recherche d’un syndrome dysmorphique − Analyse du développement neurocognitif

IGF-I +/- Test de stimulation de la GH

GHD

Pic de GH normal

IGF-I normal

IGF-I bas < -2

RÉSISTANCE À LA GH

− Test de génération de l’IGF-I − IGFBP3, ALS, GHBP − Analyse moléculaire Fig. 5. Schéma d’investigation des anomalies de l’axe GH-IGF-I chez les enfants de petites tailles [3]. VC : Vitesse de croissance, PN et TN : Poids et Taille de naissance, MOC : Maladie osseuse constitutionnelle, BU : Bandelette urinaire, PH : Phosphore, AC : anticorps. Fig. 5. Schema for investigation into possible GH-IGF-I axis defects in the child with short stature [3].

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année de traitement, est très variable. Ainsi, une faible réponse au traitement à court terme se traduira par un moindre gain de taille [39-42]. S’il est bien connu que les GHDI répondent très bien à la rh-GH, la prise en charge des patients avec une résistance à la GH est plus complexe. En effet, les enfants présentant des retards de croissance avec une GH normale et une IGF-I basse nécessitent de fortes doses de rh-GH pour amener l’IGF-I dans des cibles thérapeutiques (+2 DS). C’est pourquoi, l’IGF-I recombinante (rh-IGF-I) a une place dans leur prise en charge [43,44]. En 2005, aux États-Unis, la FDA a approuvé l’utilisation de la rh-IGF-I pour les déficits en IGF-I sévère, définis par un taux d’IGF-I inférieur à -3 DS, une taille inférieure à -3 DS et des concentrations normales de GH. Les mêmes indications (IGF-I < 2,5e percentile) ont été approuvées en 2007 par l’EMA. L’efficacité sur la croissance de la rh-IGF-I est dosedépendante et corrélée avec l’âge de début du traitement. Les principaux effets secondaires observés sont des céphalées, des vomissements et des hypoglycémies [44,45]. Des actions additives ayant été observées sur la croissance de modèles animaux, une nouvelle approche consiste à associer la rh-GH avec la rhIGF-I. De plus, la combinaison des 2 traitements semble avoir un meilleur impact métabolique que la rh-GH ou la rh-IGF-I en monothérapie, ces 2 molécules ayant des effets opposés sur le métabolisme glucidique [46-48]. Miller et al. (Présentation de poster 20-3, Endocrine 2013) ont analysé dans une étude randomisée, multicentrique (27 centres pédiatriques), l’efficacité et les effets indésirables de la coadministration de rh-GH et rhIGF-I chez des enfants de petite taille, avec une GH normale et une IGF-I basse. Les premiers résultats, à 1 an de suivi sous traitement concernaient 106 patients, avec pour critères d’inclusion : âge > 5 ans, prépubère, taille entre -2 et -3 DS, IGF-I entre -1 et -3 DS, pic de GH ≥ 10 ng/ml et IMC ≥ 5e percentile. Quatre bras de traitements étaient étudiés, le premier comprenant une GH seule à 45 μg/kg/j, les 3 autres associant la rh-GH à la rh-IGF-I à des doses croissantes (50, 100, 150 μg/kg/j). Pendant la première année de traitement, 10 patients sont sortis de l’étude (non-compliance ou effets secondaires), et 9 patients ont vu leurs doses diminuées devant des IGF-I à +4 DS à plus de 2 reprises. Céphalées et vomissements étaient les effets indésirables les plus observés dans tous les groupes ; 9 hypoglycémies étaient notées dont 7 dans le groupe à 150 μg/kg, sans nécessité de diminution de doses. Un patient a présenté une hypertension intracrânienne et un patient un œdème papillaire, tous

2 résolutifs après une interruption temporaire du traitement. Selon ces résultats, l’association rh-GH/rh-IGF-I (45/150 μg/ kg) augmenterait de façon significative (p < 0,01) la vitesse de croissance versus rh-GH seule (Tableau 2).

4. Grande taille Les pathologies de l’axe GH-IGF-I peuvent, à l’inverse, être responsables de grande taille, génétique ou idiopathique [49]. Le gigantisme est une pathologie rare, avec une centaine de cas seulement décrit dans la littérature. Si la pathogénie est identique à celle de l’acromégalie, le gigantisme débute dans l’enfance ou l’adolescence [50-53]. Rostomyan et al. (Communication orale 20-6, Endocrine 2013) rapportent dans une étude multicentrique, rétrospective, les caractéristiques cliniques et génétiques de 188 grandes tailles > +2 DS, de 33 centres. Cent soixante-dix-sept présentaient une grande taille liée à un excès de GH (11 ont été exclus de l’étude : 5 syndromes de Klinefelter, une sécrétion ectopique de GHRH, etc.). L’analyse génétique a permis de mettre en évidence 5 syndromes de McCune Albright, 2 complexes de Carney et 34 anomalies du gène AIP, sporadiques ou familiales. Un cas d’hyperplasie hypophysaire familiale a été rapporté, et 23 cas d’adénomes hypophysaires familiaux isolés (FIPA). L’âge moyen au diagnostic des adénomes somatotropes a été de 22 ans, alors qu’une accélération de la vitesse de croissance pouvait s’observer en moyenne vers 13 ans. L’accélération de la vitesse de croissance a été le premier symptôme chez 43 % des individus et, au moment du diagnostic, 96 % avaient des signes cliniques typiques d’acromégalie. Dans la population des moins de 18 ans, au diagnostic, 83 % présentaient une atteinte des extrémités ainsi qu’une dysmorphie faciale, 72 % rapportaient des céphalées, 42 % des troubles visuels. Il s’agissait dans plus de 80 % des cas de macroadénomes avec une extension extrasellaire chez 77 % des patients. Le traitement s’est avéré difficile avec, dans 32 % des situations, nécessité d’au moins 3 lignes de traitement. En accord avec la littérature, les mutations d’AIP étaient essentiellement présente chez les hommes et, dans ces cas, le diagnostic était plus précoce [54-57]. De façon surprenante, on observe un grand retard de diagnostic dans ces cas de gigantisme. Si la petite taille amène facilement les familles à consulter le pédiatre, la grande taille est sou-

Tableau 2 Vitesse de croissance et taille en DS la première année de traitement. Table 2 First year height velocity and cumulative change in height SD.

a

rh-GH (n = 25)

rh-GH/rh-IGF-I 50 μg/kg (n = 27)

rh-GH/rh-IGF-I 100 μg/kg (n = 27)

rh-GH/rh-IGF-I 150 μg/kg (n = 26)

Vitesse de croissance (cm/an)

9,3

10,1

9,7

11,2a

Taille (DS) avant la mise sous traitement

-2.5

-2,5

-2,6

-2,6

Taille (DS) à un an de traitement

0,7

0,9

0,8

1a

 : p < 0,01 versus rh-GH seule.

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vent considérée comme un avantage social et « n’inquiète » pas. D’après ce travail, les manifestations cliniques semblent apparaître vers 13 ans, période d’accélération pubertaire de la croissance, ce qui rend probablement le diagnostic plus difficile à cet âge. Pour les 23 % présentant un retard pubertaire, l’accélération de la vitesse de croissance en l’absence de signe pubertaire doit faire réaliser un bilan hypophysaire et notamment une IGF-I. Pour les autres, doit-on réaliser une IGF-I si la vitesse de croissance s’accélère à +1 DS ?

5. Au-delà de la génétique : l’épigénétique de la croissance Si l’on considère que la génétique explique une grande partie de la variation de taille de la population, de nombreuses petites tailles restent inexpliquées [58], suggérant l’influence d’autres facteurs, comme notamment l’épigénétique, dans le processus de croissance. Rotwein et al. (Symposium 04.3, Endocrine 2013) travaillent depuis plusieurs années sur les actions de la GH au niveau de sa signalisation JAK2/STAT5b. STAT5b régule l’expression de nombreux gènes cibles de la GH, dont l’IGF-I ; mais de façon surprenante, aucun élément de réponse à STAT5b n’est présent au niveau des 2 promoteurs de l’IGF-I. L’activation de la transcription en réponse à la GH serait dépendante de plusieurs domaines de liaison distants des promoteurs. Rotwein et al. ont mis en évidence en 2010, sur le gène de l’IGF-I du rat, 7 éléments de réponse à STAT5b, comprenant chacun plusieurs domaines de liaison, dont certains pourraient agir comme des enhancers. En 2012, ils ont confirmé in vitro que l’intégrité de certains de ces domaines de liaison était nécessaire pour une transcription optimale de l’IGF-I sous l’influence de la GH. L’expression de l’IGF-I, sous l’effet de la GH, semblerait donc régulée de façon atypique. Des études conformationnelles de la chromatine, permettant d’étudier l’interaction physique entre différentes régions régulatrices distantes, sont nécessaires pour mieux comprendre ce modèle d’activation de la transcription. Par ailleurs, Rotwein et al. ont montré qu’un traitement par GH entraînait des changements brutaux dans la structure de la chromatine au niveau des 2 promoteurs de l’IGF-I, et cela de façon concomitante à l’activation de la transcription dans le foie. Les modifications de la chromatine dans les promoteurs rendant l’ADN plus accessible aux facteurs de transcription et aux protéines régulatrices permettent classiquement d’activer la transcription. Dans un modèle in vivo de déficit en GH (rats hypophysectomisés), ils ont mis en évidence, sous l’effet de l’hormone, une augmentation rapide de l’acétylation de l’histone H3, au niveau des promoteurs 1 et 2 de l’IGF-I dans le foie. Il s’agit du premier travail décrivant un rôle épigénétique de la GH sur l’expression du gène de l’IGF-I [59-61]. Plus en aval de l’axe GH-IGF-I, Van der Kaay et al. ont observé en 2009, une hyperméthylation du promoteur du gène de l’IGFBP3 chez des adultes nés avec un retard de croissance intra-utérin, par rapport à un groupe d’adultes

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contrôles. Ces travaux laissent penser qu’au-delà de la génétique, l’épigénétique pourrait jouer un rôle important dans le processus de croissance.

6. Conclusion Des avancées significatives ont été réalisées dans le domaine de la génétique de la croissance ces dernières années, permettant de mieux prendre en charge les patients présentant un retard statural. Cependant, beaucoup de petites tailles restent idiopathiques, suggérant que d’autres mécanismes sont impliqués dans le processus de croissance. Le rôle de l’épigénétique, notamment dans la régulation de l’axe GH-IGF-I, reste encore à préciser.

Liens d’intérêts Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en relation avec cet article.

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