DEUTSCHE

MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT

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Nr. 44 Jahrgang 101

Stuttgart, 29. Oktober 1976

Dtsch. med. Wschr. 101 (1976), 1587-1591 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Ein neuer immunchemischer SchwangerschafisRöhrchentest nach dem Prinzip der Latex-Agglutinationshemmreaktion

A new immunochemical tube test for pregnancy, using the principle of the latex-agglutination inhibition reaction. I. Basic studies

In a joint study of five labo-

ratories the immunochemical tube test for pregancy iRoches, which uses the principle of the H. Schlebusch, J. Spona, M. Keller, H. Hepp, G. Hoffmann und P. J. Keller latex-agglutination inhibition Universitäts-Frauenklinik, Abteilung Klinische Chemie, Bonn, I. Universitäts-Frauenklinik Wien, Endokrinologische Laboratorien test, was examined. A total of der Abteilung Diagnostica, F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, Schweizerhalle/Basel, Universitärs-Frauenklinik und Abteilung 1117 samples, complemented by für Experimentelle Endokrinologie, Mainz, und Universitäts-Frauenklinik, Abteilung für geburtshilflich-gynäkologische a number of laboratory studies, Endokrinologie, Zürich proved that the test is specific, and low in interIn einer Gemeinschaftsstudie von fünf Laboratorien wurde der immun- reproducible ference with a sensitivity of 900-1000 UIl HCG. It is a simple chemische Schwangerschafts-Röhrchentest , der erstmals das test, the results can be easily Prinzip des Latex-Agglutinationshemmtests in einem Röhrchentest read after 90 minutes. pH of the urine sample, protein, urea or verwirklicht, methodisch geprüft. Anhand von 1117 Proben sowie calcium content, presence of aufgrund zusätzlicher Laboratorium suntersuchungen erwies sich der oral contraceptives, detergents, disinfectants or organic solvents Test bei einer Empfindlichkeit von 900-1000 U/i HCG als spezifisch, cause no or very little interreproduzierbar und wenig störanfällig. Der Test ist einfach durchführbar, ference.

I. Grundlagen

das Ergebnis nach 90 Minuten gut erkennbar und deutlich abzulesen. Störungen des Tests durch den pH-Wert der Urinproben, durch ihren Eiweiß-, Harnstoff- oder Calciumgehalt, durch Ovulationshemmer, durch Detergentien, Desinfektionsmittel oder organische Lösungsmittel fehlen meistens ganz oder sind gering. Immunchemische Schwangerschaftstests haben in den letzten Jahren ältere biologische Tests (Aschheim-Zondek-Test, Friedman-Test, Galli-Mainini-Test, Rattenhyperämietest) weitgehend aus der Praxis verdrängt und bestechen durch einfache Handhabung bei hoher Zuverlässigkeit und raschem Vorliegen des Testergebnisses. Alle diese Tests beruhen auf dem immunchemischen Nachweis von Human-Choriongonadotropin (HCG) im Ham schwangerer Frauen. Man unterscheidet Hämagglutinationshemmtests und Latex-Agglutinationstests. Hämagglutinationshemmtests werden vor allem in Form von »Röhrchentests« (Tube-Tests), Latex-Agglutinationstests in Form von » Objektträgertests« (Slide-Tests) verwendet (1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 11, 16). Hämagglutinationshemmtests (zum Beispiel Pregnosticon, Pregnosticon »All-in«, UCGTest®) haben im allgemeinen eine Empfindlichkeit von 1000-1500 U/i HCG bei einer Reaktionszeit von normalerweise 2 Stunden;

- wegen ihrer für semiquantitative HCGkonstanten Empfindlichkeit sie sind sowohl für qualitative als auch

Bestimmungen geeignet. Äußere Störeinflüsse (besonders Erschütterungen oder Temperaturschwankungen sowie eine Reihe von Chemikalien) können zu unklaren oder falschen Testergebnissen führen. Indirekte Latex-Agglutinationshemmtests (zum Beispiel Pregnosticon Planotestn, Gravindex, Schwangerschafts-Objektträgertest ), bei denen die Reaktion zwischen dem zu prüfenden Ham, dem HCG-. Antiserum und den mit HCG beschichteten (oder kovalent an diese gebundenen) Latexpartikeln auf einer Trägerplatte erfolgt, haben meist eine Empfindlichkeit von 2000-3500 U/l bei einer sehr kurzen Reaktionszeit von 2-3 Minuten. Eine semiquantitative Bestimmung von HCG ist mit diesen Tests ebenfalls möglich, doch sind Obi ektträgertests für Serienuntersuchungen, wie sie in größeren Laboratorien vorgenommen werden, weniger (1587)

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D)

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Schlebusch u. a.: Neuer immunchemischer Schwangerschafts-Röhrchentest

geeignet, da die gleichzeitige Handhabung mehrerer Testplatten umständlich ist und die Resultate nach genau definierten Zeitabständen abgelesen werden müssen. Bei direkten Latex-Agglutinationstests (zum Beispiel Gonavislide®, DAP-Test®) reagiert HCG im Urin direkt mit Latexpartikeln, die mit HCG-Antikörpern beladen sind, und agglutiniert diese. In einem neuen Test, dem Schwangerschafts-Röhrchentest , wurde nun erstmals das Prinzip der Latex-Agglutinationshemmung in Form eines Röhrchentests verwirklicht (9). Damit sollten die Vorteile beider bisher gebräuchlichen Arbeitsmethoden unter möglichster Ausschaltung deren Nachteile kombiniert und ein Schwangerschaftstest geschaffen werden, der auch für Serienbestimmungen geeignet ist. In einer Gemeinschaftsstudie von fünf Laboratorien wurde geprüft, ob die Erwartungen erfüllt werden und ob dieser Test in der täglichen Routine erfolgreich eingesetzt werden kann. In einem zweiten Teil der Arbeit wird die klinische Korrelation mit den Testergebnissen untersucht werden (6).

Deutsche Medizinische Wochenschrift

1 ml Urin (empfohlen wird Morgenurin) wird in ein Teströhrchen pipetriert und 1 ml Antiserum zugefügt. Nach kurzem Mischen wird 1 ml Antigen/Latex-Suspension zugefügt, das Röhrchen verschlossen, der Inhalt durch Umdrehen des Röhrchens nochmals gut vermischt und schließlich das Ganze in den Thermoblock eingesetzt (Abbildung 1).

Prinzip HCG wird über seine Aminogruppen an carboxyliertes Latex gekuppelt. Dadurch entsteht - im Gegensatz zur reinen Adsorption des HCG an Latex bei anderen Tests - eine echte chemische Bindung (Peptidbindung):

RHCGNHCORLatex Diese Peptidbindungen sind sehr stabil und können nur unter extremen Reaktionsbedingungen (zum Beispiel durch Erhitzen mit Salzsäure) oder durch enzymatische Hydrolyse aufgespalten werden. Für das Arbeiten mit biologischem Material ergibt sich daraus der Vorteil, daß die Bindung auch bei starken Schwankungen der Zusammensetzung der Proben nicht angegriffen wird und auch Änderungen des pH-Wertes der Proben, Temperatur und Schütteln keine Abspaltung des HCG vom Latex bewirken können. Durch die feste Bindung wird es auch möglich, den Effekt, daß sich eine Flüssigkeit gleichmäßig durchmischt, wenn sie an einer Stelle erwärmt wird (Wärmekonvektion), zum Nachweis der immunologischen Reaktion des HCG/Latex-Antigens mit den HCGAntikörpern zu benutzen. Der zu prüfende Urin wird in einem geeigneten Teströhrchen mit HCG-Antiserum versetzt. Im Urin vorhandenes HCG wird an dieses gebunden und kann mit dem in der Folge zugesetzten HCG/LatexAntigen nicht mehr reagieren. Die Lösung im Teströhrchen bleibt milchig trübe. Ist kein HCG im Urin vorhanden, so reagiert das zugesetzte HCG-Antiserum erst mit dem HCG/Latex-Antigen und führt dadurch zu einer Agglutination der Latexpartikel. Im Teströhrchen tritt eine Ausfiockung auf. Keine sichtbare Ausfiockung bedeutet also ein positives Testresultat, eine sichtbare flockige Agglutination ein negatives Testresultat (indirekter Latex-Agglutinatiónshemmtest).

Abb. 1. Heizblock mit eingesetzten Teströhrchen.

Dieser Thermoblock, der auf eine feste Temperatur von 37 ± 2 oc eingestellt ist, erlaubt es, die Reaktion unter konstanten Bedingungen ablaufen zu lassen, wobei der Röhrcheninhalt durch Wärmekonvektion gleichmäßig vermischt wird. Eine erschütterungsfreie Aufstellung der Röhrchen während der Reaktion ist nicht notwendig. Erst bei einer Raumtemperatur von mehr als 30 °C ist mit Störungen zu rechnen (Verzögerung der Reaktion). Bei qualitativen Bestimmungen hat das Vorwärmen des Thermoblocks und der Reagenzien keinen Einfluß auf das Testresultat; bei semiquantitativen Bestimmungen kann bei HCG-Konzentrationen im Grenzbereich der Empfindlichkeit des Tests die Genauigkeit der Resultate beeinträchtigt werden, wenn die Probe in den kalten Block eingesetzt wird. Nach 90 Minuten wird der Test beurteilt: keine Ausfiockung (milchige Lösung) bedeutet mehr als 1000 U/I HCG im Urin; Agglutination bedeutet weniger als 1000 U/l HCG im Urin. Bei allen von uns durchgeführten qualitativen Bestimmungen (1117 verschiedene Urinproben von Frauen im Alter von 15-50 Jahren) ergab sich ein eindeutig ablesbares Testresultat (Abbildung 2). Bei semiquantitativen Bestimmungen verlangt die im Grenzbereich der Testempfindlichkeit (800-1000 U/i HCG) auftretende sehr feine Agglutination eine sorgfältige Beobachtung.

Durchführung und Beurteilung des Tests

Ergebnisse

Die Packung enthält alle für den Test notwendigen Reagenzien und Materialien mit Ausnahme des speziellen Heizblocks, der separat geliefert wird (Thermoblock ), nämlich Antiserum (gewonnen durch Immunisierung von Kaninchen mit HCG), Antigen (in Form des kovalent an Latex gebundenen HCG), Teströhrchen mit einem schwarzen Hintergrund (zur Erleichterung der Ablesbarkeit) und Gummistopfen. Die Reagenzien sind nach Angabe des Herstellers auf eine Empfindlichkeit von 1000 U/I HCG aufeinander eingestellt; Reagenzien verschiedener Fabrikationschargen sollen nicht miteinander verwendet werden. Zum Pipettieren des Urins und der Reagenzien werden mit Vorteil 1-ml-Kolbenhubpipetten mit auswechselbaren Kunststoffspitzen verwendet. Auf diese Weise kann schnell und hygienisch gearbeitet werden. PiDettierfehler werden auf ein Minimum reduziert.

1. Zuverlässigkeit 1 Für die Gemeinschaftsstudie wurden nach einem gemeinsamen Protokoll folgende Daten der Probandinnen festgehalten: Alter, kürzeste und längste Dauer des Zyklus, Zeitpunkt der letzten Periode, während des letzten Zyklus eingenommene Ovulationshemmer, pH des Urins, Proteinurie, definitive klinische Diagnose. Für die Bestimmungen wurde stets frischer Morgenurin verwendet. Einen Teil der nachfolgenden Angaben verdanken wir Dr. D. Josef, Anwendungstechnische Laboratorien der Abteilung Diagnostica, F. Hoffmann-La Roche & co. AG., CH-4133 Schweizerhalle

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Nr. 44, 29. Oktober 1976, 101. Jg.

Schlebusch u. a. Neuer immunchemischer Schwangerschafts-Röhrchentest

I 5 89

Ovulationshemmer und Ovulationsauslöser. 129 Frauen (11,2%) hatten während der Zeit vor dem Test Ovulationshemmer eingenommen. Ein Einfluß auf die Zuverlässigkeit des Tests konnte nicht festgestellt wer-

paraten. Detergentien und Desinfektionsmittei. Es ist bekannt, daß Spuren von Detergentien und Desinfektionsmitteln bei Agglutinationshemmtests zu falsch-positiven oder falsch-negativen Resultaten führen können. Aus diesem Grunde wird allgemein empfohlen, Urinproben möglichst in ungespülten Einmalgefäßen zu sammeln. Wir überprüften den Einfluß von einigen handelsüblichen Reinigungs- und Desinfektionsmitteln auf das Testresultat. Ein Zusatz von 0,02% Quartamon® (Wirksubstanz: Benzalkoniumchlorid), von 0,023% Buraton® Liquid (Kombination von Benzalkoniumchlorid mit Isopropanol, Glyoxal und Formaldehyd) oder von 0,25% Extran® störte den Schwangerschafts-Röhrchentest nicht.

Abb. 2. Agglutinationsbild: links positives, rechts negatives Testresultat.

pH-Wert des Urins. Wir fanden pH-Werte von 4 bis 9 (bestimmt mit den üblichen Teststreifen), wobei der Wert in 87,1% der Fälle zwischen S und 7,5 lag. Ein Einfluß auf das Testergebnis war nicht zu erkennen. Laboratoriumsversuche zeigten, daß erst bei pH-Werten über 10 eine geringe Verzögerung der Agglutinationsreaktion eintritt. Proteinurie Bei 164 Probandinnen (14,2% aller Fälle) konnte im Ham Eiweiß qualitativ nachgewiesen werden. Das Testresultat stimmte auch in diesen Fällen mit der klinischen Diagnose überein, so daß kein Einfluß einer Proteinurie auf das Testergebnis festgestellt werden konnte. Experimentell traten bei Zusatz von maximal 2% Albumin oder von maximal 0,05% Proteinen der Cohn-Fraktion II zum Ham keine Störungen der Reaktion auf. Andere Urinbestandteile. Harnstoff bleibt bis zu einer Konzentration von 2% ohne Einfluß auf die Reaktion. Die Störung durch Hämoglobin ist gering: Bei mehr als 0,5% Gehalt stört die Farbe die Ablesbarkeit des Tests. Calcium-lonen stören bis zu einer Konzentration von 0,15% (1,5 gIl) nicht. Im Laboratoriumsversuch erfolgt bei höheren Calcium-Konzentrationen eine rasche Zusammenballung der Latexpartikel.

Desogen®-Lösung (10% ige Lösung von Tolytrimoniummethyisulfat) stört bis zu einer Konzentration von 0,05% nicht; höhere Konzentrationen können falschnegative Resultate bewirken. Merfen®-Tinktur farblos (0,066% ige Lösung von Phenylmercuriborat) bleibt bis zu einer Konzentration von 10% ohne Einfluß. Gewöhnliche Seife kann in Konzentrationen über 0,02% falsch-positive Resultate bewirken. Vel®, ein synthetisches Detergens, stört bis zu einer Konzentration von 0,05% nicht; höhere Konzentrationen können falsch-positive Resultate bewirken. Organische Lösungsmittel. Die für die Reinigung und Trocknung von Gefäßen viel verwendeten Lösungsmittel Aceton, Äthanol und Methanol beeinflussen bis zu einer Konzentration von 5% die Agglutinationsreaktion nicht. Temperatur der Reagenzien und Proben. Zur Oberprüfung eines möglichen Einflusses der Temperatur auf das Testergebnis wurden 20 Urinproben nicht-schwangerer Probandinnen und 20 Proben mit einer HCG-Konzentration zwischen 1500 und 30000 U/i auf + 6 °C abgekühit und in den Test eingesetzt. Anschließend wurden die gleichen Proben auf Raumtemperatur (22 °C) gebracht und der Test wiederholt. Die Testresultate stimmten in alien Fällen überein. Da die Reagenzien im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden müssen, wurde auch der Einfluß der Reagenzientemperatur auf den Test überprüft. Dazu wurden Reagenzien aus dem Kühlschrank und dann solche, die auf Raumtemperatur vorgewärmt worden waren, an den gleichen Urinproben getestet. Die Resultate zeigten ebenfalls keine Abweichungen. Sowohl bei zu warmen (37 °C) als auch bei zu kalten (4 °C) Reaktionsiösungen wurde aber eine geringfügige Verzögerung der Agglutinationszeit gefunden, die auf das qualitative Testergebnis ohne Einfluß bleibt. Da-

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den. Falsch-positive Testergebnisse sind zu erwarten nach der Verabreichung von Ovulationsauslösern (zum Beispiel Clomifen) und natürlich von HCG-haltigen Prä-

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Schlebusch u. a.: Neuer immunchemischer Schwangerschafts-Röhrchentest

Deutsche Medizinische Wochenschrift

Tab. 1. Empfindlichkeit verschiedener Schwangerschaftstests

HCG-Konzentration im Urin in U/l 600

700

800

900

1000

1100

1200

1300

1400

1500

1600

1700

AA

A

A

(A)

0

0

0

0

0

0

0

0

AA

Test A, deklarierte Empfindlichkeit 1000 U/I

*

*

*

*

*

*

*

R

R

R

RR

RR

*

Test B, deklarierte Empfindlichkeit 1500 U/I

*

*

*

*

*

*

*

*

*

R

R

R

*

Schwangerschafts-Röhrchentest , deklarierte Empfindlichkeit 1000 U/I

= starke Agglutination = feine Agglutination (A) = sehr feine Agglutination 0 = keine Agglutination

AA A

gegen muß bei semiquantitativen Bestimmungen mit einer Abweichung des Testresultats (in U/I HCG) von bis zu + 20% gerechnet werden, wenn die Temperierung von Proben und Reagenzien vernachlässigt wird. Die Reagenzien sollen kühl (2-8 °C) gelagert, dürfen aber nicht eingefroren werden. Nach mehrmaligem Einfrieren und Auftauen tritt eine Agglutinationsverzögerung ein, vermutlich aufgrund einer Denaturierung der Antikörper. Lagertemperaturen über 25 °C sind zu vermeiden, da auch dabei Antigen und Antiserum denaturiert werden können. Aus all diesen Versuchen bestätigt sich die relativ geringe Störanfälligkeit bei sachgemäßer Handhabung des Schwangerschafts-Röhrchentests als LatexAgglutinationshemmtest. 2. Empfindlichkeit. Zur Uberprüfung der Empfindlichkeit des Schwangerschafts-Röhrchentests , die vom Hersteller mit 1000 U/i angegeben wird, benutzten wir Kontrollurinproben mit einer Konzentration von 5000 U/i, die sowohl mit dem 2. Internationalen Standard als auch mit dem USP-Standard verglichen worden waren. Mit Hilfe dieser Kontrollurinproben wurden Verdünnungsreihen mit Konzentrationen von 600 bis 1700 U/I HCG in Schritten von 100 U/I angesetzt. Zum Vergleich wurden zwei Hämagglutinationshemmtests mit einer deklarierten Empfindlichkeit von 1000 U/I (Test A) und 1500 U/i (Test B) verwendet. In jedem Falle wurden zwei verschiedene Chargen desselben Produkts geprüft, wobei sich aber keine signifikanten Unterschiede zwischen den Chargen ergaben. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieser Vergleichsuntersuchungen. Werden beim Schwangerschafts-Röhrchentest auch feine Agglutinationen als solche erkannt und als negatives Ergebnis interpretiert, so kann seine Empfindlichkeit mit 900-1000 U/l angegeben werden. Demgegenüber hat der mit 1000 U/I deklarierte Hämagglutinationshemmtest in unseren Versuchen eine Empfindlichkeit von 1200-1300 U/l, der mit 1500 U/i deklarierte Test eine solche von 1400-1500 U/i. Ein ähnliches Bild ergibt sich auch aus den semiquantitativen Vergleichsbestimmungen, die an 630 Urin-

=

*

R RR

=

kein Ring feiner Ring kräftiger Ring

proben im Rahmen des zweiten Teils dieser Studie gemacht wurden. Zur Verdünnung des Urins für Titerbestimmungen ist gesichert negativer Frauenurin, Knabenurin oder physiologische Kochsalziösung zu verwenden. Dadurch ergibt sich ein zeitlicher Verlauf der Agglutination, der mit demjenigen von unverdünntem Urin identisch ist. Wird doppelt destilliertes Wasser als Verdünnungsmittel verwendet, so erhält man HCG-Werte, die um etwa 200 U/l zu hoch sind. Dieser Effekt ist möglicherweise auf eine Verlangsamung der immunchemischen Reaktionsgeschwindigkeit durch die Veränderung der lonenstärke zurückzuführen.

55 50

-

-

-

-

- -

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-

-

n

45

40 35 30

- -

-

-

.

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- -

-

- -

-

-

_Mittelwert

30 min... Standardabweichung: 8 min _2s-Bereich. 15-45 min_

-

-

25---20 15-10 -

5

-

-

-

-

-

- 5

-

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 min

Abb. 3. Agglutinationszeiten von 111 negativen Urinproben.

Auskunft über die Empfindlichkeit des Tests gibt auch die mittlere Agglutinationszeit in sicher negativen Urinproben. 111 solcher Urinproben ergaben eine mittlere Aggiutinationszeit von 30 min mit einer Standardabweichung von 8 min und einem 2s-Bereich von 15-45 min (Abbildung 3). Wir danken Frau B. Leers und Frau M. L. Ruland für ihre Hilfe bei der praktischen Durchführung der Tests.

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negativer Kontrollurin

Schellong u. a.: Hämolytische Neugeborenen-Erkrankungen außerhalb der Rh(D)- und ABO-lnkompatibilität

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Dr. H. Schlebusch Abteilung Klinische Chemie Universitäts-Frauenklinik 5300 Bonn 1, Venusberg Univ.-Doz. Dr. J. Spona I. Universitäts-Frauenklinik A-1090 Wien, Spitalgasse 23

Dr. M. Keller Abteilung Diagnostica F. Hoffmann-La Roche & Co. AG. CH-4133 Schweizerhalle/Basel Prof. Dr. H. Hepp, Dr. G. Hoffmann

Universitäts-Frauenldjnjk 6500 Mainz, Langenbeckstr.

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Prof. Dr. P. J. Keller Abteilung für geburtshilflich-gynäkologische Endokrinologie Universitäts-Frauenklinik CH-8006 Zürich, Frauenklinikstr. 22

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Nr. 44, 29. Oktober 1976, 101. Jg.

[A new immunochemical tube test for pregnancy, using the principle of the latex-agglutination inhibition reaction. I. Basic studies (author's transl)].

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