370
Dosisfindungsstudie zur hyperfraktionierten, akzelerierten Strahientherapie plus simultaner Carboplatin-Gabe bei Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenen KopfHa1sKarzinomen*
I Hartwein'
HNO-Klinik des Universittits-Krankenhauses Harnburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. med. U. Koch) 2 Strahlentherapeutische Abteilung Universitäts-Krankenhaus Harnburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. Dr. med. K. H. Hübener) Abteilung fur Onkologie und Hamatologie der Medizinischen K]inik des Universitäts-Krankenhauses Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. med. D. K. HoIffeld)
Zusammenfassung Die Therapie groi3er inoperabler Plattenepithel-Karzinome steilt em groBes therapeutisches Problem dar.
Mit der Kombination einer Chemotherapie mit Carboplatin und einer hyperfraktionierten, akzelerierten Strahlentherapie lassen sich die Effektivität der monofraktionierten Strahientherapie verbessern und chronische Nebenwirkungen vermindern. Ziel dieser Untersuchung war es, die effektivste Dosis des Zytostatikums mit noch tolerablen Nebenwirkungen zu ermitteln.
Einleitung Die Prognose von lokoregionär fortgeschritte-
nen Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich ist
schlecht. Mit der als Standardtherapie geltenden monofraktionierten Strahlentherapie ist in der Regel eine dauerhafte Tumorsanierung nicht zu erreichen. Urn die Effektivität der Strahlentherapie zu verbessern, wird seit einigen Jahren eine hyperfraktionierte, akzelerierte Tlierapie durchgefUhrt mit dem Ziel, die Lielvolumendosis zu erhöhen, bei gleich.zeitiger Reduktion der chronischen Nebenwirkungen.
Erste randomisierte Studien (6,7) zeigen eine deutlicli höherc lokale Tumorkontrollrate im Vergleich mit der konventionellen Bestrahlung. Nach 5 Jahren waren 56 % der hyperfraktioniert bestrahlten Patienten lokoregionär tumorfrei. während es nur 3800 der monofraktioniert Bestrahlten waren (p = 0,01). Durch die gleichzeitige Gabe einer strahlensensibilisierenden Tumor-zytotoxischen Substanz kann der therapeutische Effekt der Strahientherapie rnoglicherweise gesteigert wer-
den (1,2,3,4,5).
Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992) 370- 374 c2 Georg Thierne Verlag Stuttgart New York
Simultaneous Combined Radiochemotherapy in Head and Neck Tumours Using Carboplatinum and Hyperfractionated Accelerated Irradiation Therapy of large inoperable squamous cellcarcinomas of the head and neck is considerably problemful. Combined simultaneous radio-chemotherapy with carboplatin and radiotherapy with hyperfractionated accelerated radiation is small effective than conventional monofractionated radiotherapy alone and may reduce side effects. Aim of the following study was dosage optinisation of the applicated carboplatin.
So erreichten Schmidt und Wustrow (9) mit Cis-Platin/5FU und Kalziumfolinat in Verbindung mit Radiatio
bemerkenswert gute Ergebnisse mit 61 % krankheitsfreiem Uberleben nach 2 Jahren bei Tumoren im Stadium III und IV Die Gesamtremissionsrate (CR+PR) betrug 87%. Carboplatin, eine Weiterentwicklung der Substanz Cis-Platin, hat in vie/en Studien (2,3,4,5) eine mit dem Cis-Platin vergleichbare Wirksarnkeit, bezogen auf die Voll- und Gesamtremissionsrate sowie
mediane Rernissionsdauer bei HNO-Tumoren, gezeigt (CR+ PR— 80%), bei Fehien der Cis-Platin-typischen Nebenwirkungen wie Neuro-, Oto- und Nephrotoxizität. Die Leuko- und insbesondere die Thrombozytopenie waren jedoch starker ausgeprägt. Eigene Untersuchungen (8) im Rahmen einer Phase-11-Studie mit Carboplatin/5FU vor Operation und/oder Radiatio zeigten zwar eine im Vergleich zur Literatur geringere Remissionsrate, die Nebenwirkungen waren in unserem Patientenkollektivjedoch noch geringer als vorbeschrieben. Insbesondere die beschriebenen ausgeprägten Blutbildveränderungen wurden von uns nicht beobachtet. Bei insgesamt 94 Zykien der Polychernotherapie mit Carboplatin / 5FU bei vergleichbaren Dosen zeigte sich nur in 4 Fallen eine Thrombozytopenie Grad II und nur in 7 Fallen eine Leukopenie Grad I. Auszugsweise vorgetragen auf der 62. Jahresversammlung der Deutschen Gcseilschaft für Hals-Nascn-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie vom 11. 15. Mai 1991 in Aachen.
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W Kehrl , WE Brockmann2 R. Zschaber ,
Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992) 371
Dosisfindungsstudie zur Strahlentherapie plus siniultaner Carboplatin-Gabe
(Tab. 2 und 3) eine kombinierte Cheinoradiotherapie mit Carboplatin in unterschiedlicher Dosierung (150 mg/rn2 Körperober-
fldche, 100mg/rn2 Körperoberfläche oder 50mg/rn2 Körperoberfläche) 1 x pro Woche Uber vier Wochen parallel zu einer hyperfraktionierten, akzelerierten Strahientherapie bis 75,6 Gy durchgefuihrt. Je 9 Patienten wurden auf die Gruppen 1—111 nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt.
im unteren ventralen Stehfeld (Telekobaltbestrahlung oder 6—8 MeV Photonenbestrahiung) entlastet. Die Herdtiefe im ventralen Stehfeld, das die Supraclavicularregion mitbeinhaltet und dessen laterale Feldgrenzen medial der Schultergelenke liegen müssen, betrug 3 cm.
Von 60,2 Gy bis 75,6 Gy erfolgte die Bestrahlung nur des klinisch mittels CT, MR, Sonographie, Endoskopie oder Histologie noch nachweisbaren Tumorgewebes. Dieser sogenannte Tumorboost erstreckte sich also nicht nur auf den Primärtumor, sondem auch auf alle erkennbar vorhandenen Lymphknotenmetastasen.
Ziel dieser Untersuchung war, die Dosis Carbo-
Chemotherapie
platin zu ermittein, deren Nebenwirkungen noch zu tolerieren
Grundvoraussetzung für die Durchffihrung der Chemotherapie war im wesentlichen eine ausreichende Nierenfunktion und em normales Blutbild:
waren.
Materialien und Methoden
—
Strahientherapie (Tab. 1)
—
Die Strahientherapie wurde hyperfraktioniert, akzeleriert durchgeffihrt. Bestrahit wurde von Montag bis Freitag einerj eden Therapiewoche. An den Chemotherapietagen muBte die Bestrahlung 1 Std. (spätestens nach 2 Std. bzw. 10.00 Uhr) und 7 Std. nach Zytostatikagabe erfolgen. Angestrebt wurde die Applikation von 60,2 Gy auf die
Lymphabfluflwege and 75,6 Gy auf den makroskopisch/mikroskopischen Tumorbereich. Die Tagesdosen betrugen montags und dienstagsj e-
weils 2xl,4 Gy, mittwochs lx 1,4 Gy, donnerstags und freitags 2x1,4 Gy. Samstags und sonntags wurden keine Bestrahiungen durchgefiihrt.
Technik Bei der Bestrahiung des Prirnärtniors, seiner klinisch
manifesten Lymphknotenmetastasen sowie der weiteren regionaren LymphabfluBwege erfolgte die Bestrahiung in 3 Phasen mit unterschiedlichen Zielvolumina.
Wáhrend der ersten Phase (bis 30,8 Gy) wurde laterale Gegenfelder mit Telekobaitbestrahiung oder Photonen des Linearbeschleunigers (6 oder 8 MeV) bestrahlt. Wahrend der zweiten Phase der Therapie wurde das Rückenmark durch Applikation seitlicher Elektronenfelder (10—12,5 MeV) sowie der Applikation eines Myelonstegs
— —
Serumkreatinin 60 mI/mm (Dosisreduktion bei
Clearance-Werten zwischen 60 ml 7mm und 30 ml / mm) Leukozyten >4,0/ni Thrombozyten> 150/ni
Aus strahlenbiologischen Gründen begaim die Strahlentherapie an einem Montag oder Dienstag. Parallel dam erhielt der Patient — gute hamatologische Vertraglichkeit vorausgesetzt am Donnerstag einerjeden Therapiewoche Carboplatin in der entsprechenden Dosierung in 250 ml Ringer- /NaCI, für 30 mm als Kurzinfusion infundiert.
Die erste Radiatio am Chemotherapietag wurde 1 Stunde nach Gabe des Zytostatikums durchgefuhrt, die zweite 7 Stunden nach Zytostatikagabe. Der zweite Zytostatikazyklus erfolgte nach Kontrolle der Laborparameter exakt eine Woche nach dem ersten Zyklus. Bei guter Vertraglichkeit wurden insgesamt 4 Zyklen Chemotherapie verabreicht. Dabei soliten die Leukozyten nicht unter 2,0/ni, die Thrombozyten nicht unter l00/nl sinken. Am Chemotherapietag warden vor der Therapie 2 Ampullen Vergentan i.v. gegeben. Zusätzlich erhielten die Patienten an diesen Tagen 3 x 2 Tabl. Vergeritan.
Tab. 1 Therapieschema Mo, Di, Do, Fr
2x1,4 Gy bis 75,4 Gy Tumorbereich
60,8 Gy Lymphabflullwege
lxl,4Gy
mit
Do 1 Std. vor Radiatio Chemotherapie als Kurzinfusion
X = Wochenende = 0 Radiatio Chemo
H
Chemo
Chemo
I
I
I
I ii
Chemo I
I
I
I
I
I
iWo
2.Wo
3Wo
4.Wo
5.Wo
6.Wo
12,6 Gy
12,6 Gy
12,6 Gy
12,6 Gy
12,6 Gy
12,6 Gy
Tab. 2 Patientencharakteristika Patientengut (27 Patienten) 7 Frauen Mm. 25 Jahre Durchschnittsalter:
20 Manner Max. 77 Jahre 54,3 Jahre
I
I
Tab. 3 Tumorlokalisation Oropharynx-Karzinome Nasopharynx-Karzinome I.arynx-Karzinome Hypopharynx-Karzinome Mundboden-Karzinome Siebbein-Karzinome
n = 14 n= 3 n= 2 n= n=
6
n=
1
1
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In einer Dosis-Findungs-Studie haben wir daraufhin bei 27 Patienten mit fortgeschrittenen HNO-Tumoren
W Kehrl, W R Brock,nann, R. Zschaber, J Hartwein
372 Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992)
Tab.4 Hb, Verlauf unter Radio-Chemotherapie.
Einen Tag vor jeder Carbopiatin.-Gabe wurde eine Laborkontroile durchgefiibrt. Bei Absinken der Leukozyten unter 3,0/
ni und/oder der Thrombozytenzahi unter 150/ni und/oder bei einer Verschiechterung der ubrigen Laborwerte > Grad 1 der Nebenwirkungsskala nach WHO wurde die Carbopiatindosis urn 50 mg/rn2 Korperoberfläche gesenkt. Bei Absinken der Leukozytenzahien unter 2,0/ni und/oder der Thrornbozytenzahl unter 100/ni und/oder bei Verschlechterung der ubrigen Laborwerte > Grad 2 der Nebenwirkungsskaia nach WHO wurde die Chemotherapie abgebrochen und eine alieinige Radiatio durchgefuhrt.
Ergebnisse In die Studie aufgenornrnen wurden Patienten mit primär inoperablen Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich, Patienten nach Non-in-sano-Resektion und Patienten mit In-sanoResektion, bei denen aber aufgrund der Tumorgröf3e eine Nach-
bestrahlung indiziert war. Die Patienten wurden hierzu nach dem Zufaiisprinzip in 3 Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe (1) wurde mit einer Dosierung von 150mg Carbopiatin/m2 Kdrperoberfldche (KOF) behandeit, die zweite Gruppe (II) mit
mg/dI
14 12
10 -
864-
21
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Wochen
100mg Carbopiatin /rn2 KOF und die dritte Gruppe (III) mit 50 mg/rn2 KOF (Patientendaten s. Tab. 2/3).
Carboplatin 150 mg/rn1 A- 100 mg/rn1
50 mg/rn1
Es wurden insgesamt 27 Patienten nach diesem
Schema behandelt. Dabei wurden 96 Zykien Chemotherapie
Tab. 5 Leukozyten, Verlauf unter Radio-Chemotherapie.
durchgefIihrt. Die operierten Patienten wurden ab Ca. 2—3 Wo-
chen postoperativ radiochemotherapiert. Nach Therapieende warden bis 6 Wochen danach wöchentlich Laborkontrollen sowie kiinische Kontrollen des Befindens sowie der Schieimhautbeschaffenheit im Bestrahlungsfeld durchgefuhrt. Bei keinern Patienten mul3te die Therapie voliig abgebrochen werden. Lediglich bei 6 Patienten muBte die Carboplatin-Dosis auf 100mg /m2 KOF wegen der Hämatotoxizität nach dern 3. Zykius gesenkt werden. Bei 2 Patienten konnten wegen einer Leukopenie
1000 Leuko/dI
nur drei Zykien der Chemotherapie verabreicht werden. Die Radiatio konnte in allen Fallen vollständig durchgeftihrt werden (s. Tab. 8). Eine wesentliche Verdnderung weiterer Laborparameter wurde nicht beobachtet.
Diskussion Die kombinierte Radiochernotherapie mit Carboplatin und hyperfraktionierter, akzelerierter Strahientherapie wurde 6 Wochen (Tab. 1) durchgefilhrt. WOchentlich wurde ab der ersten Woche der Strahientherapie ilber 11 Wochen eine
Kontrolle der Laborwerte durchgefuhrt. Die geringsten Schwankungen wiesen die Werte der quantitativen Hämogiobinwerte (Tab. 4) auf. Em direkter Bezug der Kurven zur Menge des verabreichten Zytostatikums war nicht zu erkennen. Unterschiede der Mel3werte resuitierten daraus, daB bei einigen Pa-
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Wochen Carboplatin 150 mg/rn2 A- 100 mg/rn1
50 mg/rn3
tienten vor der kombinierten Radiochemotherapie operative Mai3nahmen durchgefiThrt worden waren und daB es bei 2 Patienten zu OP-bedingten Nachblutungen gekommen war.
von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad 11 nach WHO. Diese Veränderungen waren jedoch nach der 8. Woche bereits deutlich regredient. In der Gruppe I mit 150 mg/rn2 KOF trat bei 4 von
Einen ganz anderen Verlauf wiesen jedoch die Leukozytenzahien auf (Tab. 5). Hier war em deutlicher Carbopiatin-Dosis-abhängiger Abfail mit einern Nadir in der 6.—8. Woche nach Therapieanfang zu beobachten, während in der Gruppe III mit 50mg Carboplatin/m2 KOF die Leukozytenzahlen im Normbereich blieben. In Gruppe II mit 100mg Carbopiatin/m2 KOF entwickelte sich nach 6 Wochen bei 2 von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad I nach WHO sowie bei 2
9 Patienten eine Leukozytopenie Grad II und bei 2 von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad III nach WHO auf Die Werte stiegen in den folgenden Wochen auch deutlich Iangsamer an als in Gruppe 2.
Einen ähnlichen Verlauf haben wir auch bei der Veränderung der Thrombozytenzahi beobachten können (Tab. 6). In der Gruppe III waren keine therapiespezifischen
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Dosismodijikation
Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992) 373
DosisjIndungsstudie zur Strahlentherapie plus simultaner Carboplatin-Gabe
1 000/dI
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Woch en Carboplatin 150 mg/rn2 A 100 mg/rn2
50 mg/rn2
Tab. 7 Mukositis, Verlauf unter Radio-Chemotherapie. M ukositis-Stadi urn
Tab. 8 Nebenwirkungen (27 Patienten). Mukositis Grad I
20 %
Mukositis Grad II
30 %
Mukositis Grad II
30 %
Leukopenie Grad
2 Patienten
Leukopenie Grad II
6 Patienten
Leukopenie Grad III
2 Patienten
Thrombozytopenie Grad I
1 Patient
Anamie Grad I
2 Patienten
Anãmie Grad II
2 Patienten
Mukositis (Tab. 7). Eine Veränderung weiterer Laborparameter konnte nicht beobachtet werden (Tab. 8). Alle Patienten wurden unter der Therapie eine PEG ernährt, so daB eine therapiespezifische Gewichtsabnahme und Nutrixizität nicht beobachtet werden konnte. Da die ausgeprägtesten hämatotoxischen Veränderungen in der Gruppe mit 150 mg Carboplatinlm2 KOF beobachtet wurde, hielten wir eine weitere Steigerung der Carboplatin-Dosis nicht fir vertretbar. Eine Beurteilung des Remissionsverhaltens konnte in diesem Patientenkollektiv nicht durchgefiihrt werden, cia es sich in vielen Fallen urn einen Zustand nach operativen Mal3nahnien handelte. Erste Erfahrungen mit nicht vorbehandelten Patienten zeigten jedoch em gutes Ansprechen von groBen Plattenepithel-Karzinomen irn Kopf-Hals-Bereich.
Literatur I
Douple, E. B., C. Robert, 1 A. Richmond: Carboplatin as a potenti-
tator of radiation therapy. Cancer Treatment Reviews 12 Suppl. A (1985) 111—124 2
1
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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Woch en Carboplatin 150 mg/rn2 A- 100 mg/rn1
mous carcinoma of the head and neck. A Phase I—Il study. 7th
50 mg/rn2
Veranderungen der Thrombozytenzahl zu beobachten, während
in der Gruppe I und II eine kontinuierliche Abnahme his zur 6. Woche auftrat. Während die Thrombozytenzahlen in der Gruppe 11(100 mg Carboplatin/m2 KOF) jedoch alle im Normbereich blieben, konnte in der Gruppe III bei einem von 9 Patienten eine Thrombozytopenie Grad I nach WHO beobachtet werden.
Eine wesentliche Nebenwirkung der Strahientherapie ist die Mukositis. Die Menge des verabreichten Zytostatikums hatte insgesamt keinen EinfluB auf die Sthrke der
Eisenberger M Jacobs, G. Elias, W Gray: Simultaneous Treatment
6
Annual Meeting and Teaching Courses of the European Society for therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) Den Haag, The Netherlands (1988) Horiot, I 11. et at.: Hyperfractionated Compared with Conventional Radiotherapy in Oropharyngeal Carcinoma: an EORTC Randomized Trial. Eur. J. Cancer, Vol. 26, No 7 (1990) 779—780 Withers, R., I C'. Horiot: Hyperfractionation. In Withers, R., Peters: Innovation in Radiation Oncology. Springer, Berlin (1987) 223—230 Kehrl, W R. Zschabe,; A. RauchfuJi, D. K HoJ3feld, U Koch: Ergebnisse einer Phase-Il-Therapiestudie mit Carboplatin/5FU bei Patienten mit fortgeschrittenen Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich. Hamburger Arzteblatt 44 (1989) 8—9 Wustrow, T P U, T G. Wendt: Ergebnisse der simultanen RadioPolychemotherapie bei fortgeschrittenen, inoperablen Kopf-Halstumoren. Laryngol. Rhinol. Otol. 67 (1988) 567—575
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Tab. 6 Thrombozyten, Verlauf unter Radio-Chemotherapie,
W Kehrl, W P Brockmann, R. Zschaber, J Hartwein
'° Rauschning, W, M. Schröder W Volling: Phase II Trial with Carbo-
Dr. med. W Kehrl
platin/5FU in Previously Untreated Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Proc. ASCO (1988) Abstr. 588 1 Zamboglou, N., H Pope, W Achterrath, L. Lenaz: Phase II Trial With Carboplatin And Simultaneous Radiation In Previousley Untreated Advanced Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck. Proceedings of ASCO Vol. 9, March 1990, Abstr. 680 2 Volling, R, S. Staar W Achterrath, R. Muller: Carboplatin Plus Radiation Therapy in Head and Neck Cancer. Seminars in Oncology Vol. 18, No 1, Suppl. 2 (1991) 17—22 '3 Osoba, D., A. D. Flores, J H. Hay: Phase I Study Of Concurrent Carboplatin And Radiotherapy In Previously Untreated Patients With
Universitäts-Hals-Nasen-Ohrenldinik Hamburg-Eppendorf Martinistr. 52 2000 Hamburg 20
Stage 111 And IV Head And Neck Cancer. Head And Neck. 31(1991) 14
5
217—223 Marcial, V A. et al.: Concomitant Cisplatin Chemotherapy and Ra-
diotherapy in Advanced Mucosal Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Cancer 66 (1990) 1861—1990 De Ia Thrre, A. et al.: A Randomized Study Of Radiotherapy Treatment Of Advanced Head And Neck Cancer With Vs. Without Tegafur. Eur. J. Cancer 27, Suppl. 2 (1991)
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374 Laryngo-Rhino-Otol. 71(1992)
Dosisfindungsstudie zur hyperfraktionierten, akzelerierten Strahientherapie plus simultaner Carboplatin-Gabe bei Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenen KopfHa1sKarzinomen*
I Hartwein'
HNO-Klinik des Universittits-Krankenhauses Harnburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. med. U. Koch) 2 Strahlentherapeutische Abteilung Universitäts-Krankenhaus Harnburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. Dr. med. K. H. Hübener) Abteilung fur Onkologie und Hamatologie der Medizinischen K]inik des Universitäts-Krankenhauses Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. med. D. K. HoIffeld)
Zusammenfassung Die Therapie groi3er inoperabler Plattenepithel-Karzinome steilt em groBes therapeutisches Problem dar.
Mit der Kombination einer Chemotherapie mit Carboplatin und einer hyperfraktionierten, akzelerierten Strahlentherapie lassen sich die Effektivität der monofraktionierten Strahientherapie verbessern und chronische Nebenwirkungen vermindern. Ziel dieser Untersuchung war es, die effektivste Dosis des Zytostatikums mit noch tolerablen Nebenwirkungen zu ermitteln.
Einleitung Die Prognose von lokoregionär fortgeschritte-
nen Plattenepithel-Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich ist
schlecht. Mit der als Standardtherapie geltenden monofraktionierten Strahlentherapie ist in der Regel eine dauerhafte Tumorsanierung nicht zu erreichen. Urn die Effektivität der Strahlentherapie zu verbessern, wird seit einigen Jahren eine hyperfraktionierte, akzelerierte Tlierapie durchgefUhrt mit dem Ziel, die Lielvolumendosis zu erhöhen, bei gleich.zeitiger Reduktion der chronischen Nebenwirkungen.
Erste randomisierte Studien (6,7) zeigen eine deutlicli höherc lokale Tumorkontrollrate im Vergleich mit der konventionellen Bestrahlung. Nach 5 Jahren waren 56 % der hyperfraktioniert bestrahlten Patienten lokoregionär tumorfrei. während es nur 3800 der monofraktioniert Bestrahlten waren (p = 0,01). Durch die gleichzeitige Gabe einer strahlensensibilisierenden Tumor-zytotoxischen Substanz kann der therapeutische Effekt der Strahientherapie rnoglicherweise gesteigert wer-
den (1,2,3,4,5).
Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992) 370- 374 c2 Georg Thierne Verlag Stuttgart New York
Simultaneous Combined Radiochemotherapy in Head and Neck Tumours Using Carboplatinum and Hyperfractionated Accelerated Irradiation Therapy of large inoperable squamous cellcarcinomas of the head and neck is considerably problemful. Combined simultaneous radio-chemotherapy with carboplatin and radiotherapy with hyperfractionated accelerated radiation is small effective than conventional monofractionated radiotherapy alone and may reduce side effects. Aim of the following study was dosage optinisation of the applicated carboplatin.
So erreichten Schmidt und Wustrow (9) mit Cis-Platin/5FU und Kalziumfolinat in Verbindung mit Radiatio
bemerkenswert gute Ergebnisse mit 61 % krankheitsfreiem Uberleben nach 2 Jahren bei Tumoren im Stadium III und IV Die Gesamtremissionsrate (CR+PR) betrug 87%. Carboplatin, eine Weiterentwicklung der Substanz Cis-Platin, hat in vie/en Studien (2,3,4,5) eine mit dem Cis-Platin vergleichbare Wirksarnkeit, bezogen auf die Voll- und Gesamtremissionsrate sowie
mediane Rernissionsdauer bei HNO-Tumoren, gezeigt (CR+ PR— 80%), bei Fehien der Cis-Platin-typischen Nebenwirkungen wie Neuro-, Oto- und Nephrotoxizität. Die Leuko- und insbesondere die Thrombozytopenie waren jedoch starker ausgeprägt. Eigene Untersuchungen (8) im Rahmen einer Phase-11-Studie mit Carboplatin/5FU vor Operation und/oder Radiatio zeigten zwar eine im Vergleich zur Literatur geringere Remissionsrate, die Nebenwirkungen waren in unserem Patientenkollektivjedoch noch geringer als vorbeschrieben. Insbesondere die beschriebenen ausgeprägten Blutbildveränderungen wurden von uns nicht beobachtet. Bei insgesamt 94 Zykien der Polychernotherapie mit Carboplatin / 5FU bei vergleichbaren Dosen zeigte sich nur in 4 Fallen eine Thrombozytopenie Grad II und nur in 7 Fallen eine Leukopenie Grad I. Auszugsweise vorgetragen auf der 62. Jahresversammlung der Deutschen Gcseilschaft für Hals-Nascn-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie vom 11. 15. Mai 1991 in Aachen.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
W Kehrl , WE Brockmann2 R. Zschaber ,
Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992) 371
Dosisfindungsstudie zur Strahlentherapie plus siniultaner Carboplatin-Gabe
(Tab. 2 und 3) eine kombinierte Cheinoradiotherapie mit Carboplatin in unterschiedlicher Dosierung (150 mg/rn2 Körperober-
fldche, 100mg/rn2 Körperoberfläche oder 50mg/rn2 Körperoberfläche) 1 x pro Woche Uber vier Wochen parallel zu einer hyperfraktionierten, akzelerierten Strahientherapie bis 75,6 Gy durchgefuihrt. Je 9 Patienten wurden auf die Gruppen 1—111 nach dem Zufallsprinzip aufgeteilt.
im unteren ventralen Stehfeld (Telekobaltbestrahlung oder 6—8 MeV Photonenbestrahiung) entlastet. Die Herdtiefe im ventralen Stehfeld, das die Supraclavicularregion mitbeinhaltet und dessen laterale Feldgrenzen medial der Schultergelenke liegen müssen, betrug 3 cm.
Von 60,2 Gy bis 75,6 Gy erfolgte die Bestrahlung nur des klinisch mittels CT, MR, Sonographie, Endoskopie oder Histologie noch nachweisbaren Tumorgewebes. Dieser sogenannte Tumorboost erstreckte sich also nicht nur auf den Primärtumor, sondem auch auf alle erkennbar vorhandenen Lymphknotenmetastasen.
Ziel dieser Untersuchung war, die Dosis Carbo-
Chemotherapie
platin zu ermittein, deren Nebenwirkungen noch zu tolerieren
Grundvoraussetzung für die Durchffihrung der Chemotherapie war im wesentlichen eine ausreichende Nierenfunktion und em normales Blutbild:
waren.
Materialien und Methoden
—
Strahientherapie (Tab. 1)
—
Die Strahientherapie wurde hyperfraktioniert, akzeleriert durchgeffihrt. Bestrahit wurde von Montag bis Freitag einerj eden Therapiewoche. An den Chemotherapietagen muBte die Bestrahlung 1 Std. (spätestens nach 2 Std. bzw. 10.00 Uhr) und 7 Std. nach Zytostatikagabe erfolgen. Angestrebt wurde die Applikation von 60,2 Gy auf die
Lymphabfluflwege and 75,6 Gy auf den makroskopisch/mikroskopischen Tumorbereich. Die Tagesdosen betrugen montags und dienstagsj e-
weils 2xl,4 Gy, mittwochs lx 1,4 Gy, donnerstags und freitags 2x1,4 Gy. Samstags und sonntags wurden keine Bestrahiungen durchgefiihrt.
Technik Bei der Bestrahiung des Prirnärtniors, seiner klinisch
manifesten Lymphknotenmetastasen sowie der weiteren regionaren LymphabfluBwege erfolgte die Bestrahiung in 3 Phasen mit unterschiedlichen Zielvolumina.
Wáhrend der ersten Phase (bis 30,8 Gy) wurde laterale Gegenfelder mit Telekobaitbestrahiung oder Photonen des Linearbeschleunigers (6 oder 8 MeV) bestrahlt. Wahrend der zweiten Phase der Therapie wurde das Rückenmark durch Applikation seitlicher Elektronenfelder (10—12,5 MeV) sowie der Applikation eines Myelonstegs
— —
Serumkreatinin 60 mI/mm (Dosisreduktion bei
Clearance-Werten zwischen 60 ml 7mm und 30 ml / mm) Leukozyten >4,0/ni Thrombozyten> 150/ni
Aus strahlenbiologischen Gründen begaim die Strahlentherapie an einem Montag oder Dienstag. Parallel dam erhielt der Patient — gute hamatologische Vertraglichkeit vorausgesetzt am Donnerstag einerjeden Therapiewoche Carboplatin in der entsprechenden Dosierung in 250 ml Ringer- /NaCI, für 30 mm als Kurzinfusion infundiert.
Die erste Radiatio am Chemotherapietag wurde 1 Stunde nach Gabe des Zytostatikums durchgefuhrt, die zweite 7 Stunden nach Zytostatikagabe. Der zweite Zytostatikazyklus erfolgte nach Kontrolle der Laborparameter exakt eine Woche nach dem ersten Zyklus. Bei guter Vertraglichkeit wurden insgesamt 4 Zyklen Chemotherapie verabreicht. Dabei soliten die Leukozyten nicht unter 2,0/ni, die Thrombozyten nicht unter l00/nl sinken. Am Chemotherapietag warden vor der Therapie 2 Ampullen Vergentan i.v. gegeben. Zusätzlich erhielten die Patienten an diesen Tagen 3 x 2 Tabl. Vergeritan.
Tab. 1 Therapieschema Mo, Di, Do, Fr
2x1,4 Gy bis 75,4 Gy Tumorbereich
60,8 Gy Lymphabflullwege
lxl,4Gy
mit
Do 1 Std. vor Radiatio Chemotherapie als Kurzinfusion
X = Wochenende = 0 Radiatio Chemo
H
Chemo
Chemo
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12,6 Gy
Tab. 2 Patientencharakteristika Patientengut (27 Patienten) 7 Frauen Mm. 25 Jahre Durchschnittsalter:
20 Manner Max. 77 Jahre 54,3 Jahre
I
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Tab. 3 Tumorlokalisation Oropharynx-Karzinome Nasopharynx-Karzinome I.arynx-Karzinome Hypopharynx-Karzinome Mundboden-Karzinome Siebbein-Karzinome
n = 14 n= 3 n= 2 n= n=
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In einer Dosis-Findungs-Studie haben wir daraufhin bei 27 Patienten mit fortgeschrittenen HNO-Tumoren
W Kehrl, W R Brock,nann, R. Zschaber, J Hartwein
372 Laryngo-Rhino-Otol. 71 (1992)
Tab.4 Hb, Verlauf unter Radio-Chemotherapie.
Einen Tag vor jeder Carbopiatin.-Gabe wurde eine Laborkontroile durchgefiibrt. Bei Absinken der Leukozyten unter 3,0/
ni und/oder der Thrombozytenzahi unter 150/ni und/oder bei einer Verschiechterung der ubrigen Laborwerte > Grad 1 der Nebenwirkungsskala nach WHO wurde die Carbopiatindosis urn 50 mg/rn2 Korperoberfläche gesenkt. Bei Absinken der Leukozytenzahien unter 2,0/ni und/oder der Thrornbozytenzahl unter 100/ni und/oder bei Verschlechterung der ubrigen Laborwerte > Grad 2 der Nebenwirkungsskaia nach WHO wurde die Chemotherapie abgebrochen und eine alieinige Radiatio durchgefuhrt.
Ergebnisse In die Studie aufgenornrnen wurden Patienten mit primär inoperablen Karzinomen im Kopf-Hals-Bereich, Patienten nach Non-in-sano-Resektion und Patienten mit In-sanoResektion, bei denen aber aufgrund der Tumorgröf3e eine Nach-
bestrahlung indiziert war. Die Patienten wurden hierzu nach dem Zufaiisprinzip in 3 Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe (1) wurde mit einer Dosierung von 150mg Carbopiatin/m2 Kdrperoberfldche (KOF) behandeit, die zweite Gruppe (II) mit
mg/dI
14 12
10 -
864-
21
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Wochen
100mg Carbopiatin /rn2 KOF und die dritte Gruppe (III) mit 50 mg/rn2 KOF (Patientendaten s. Tab. 2/3).
Carboplatin 150 mg/rn1 A- 100 mg/rn1
50 mg/rn1
Es wurden insgesamt 27 Patienten nach diesem
Schema behandelt. Dabei wurden 96 Zykien Chemotherapie
Tab. 5 Leukozyten, Verlauf unter Radio-Chemotherapie.
durchgefIihrt. Die operierten Patienten wurden ab Ca. 2—3 Wo-
chen postoperativ radiochemotherapiert. Nach Therapieende warden bis 6 Wochen danach wöchentlich Laborkontrollen sowie kiinische Kontrollen des Befindens sowie der Schieimhautbeschaffenheit im Bestrahlungsfeld durchgefuhrt. Bei keinern Patienten mul3te die Therapie voliig abgebrochen werden. Lediglich bei 6 Patienten muBte die Carboplatin-Dosis auf 100mg /m2 KOF wegen der Hämatotoxizität nach dern 3. Zykius gesenkt werden. Bei 2 Patienten konnten wegen einer Leukopenie
1000 Leuko/dI
nur drei Zykien der Chemotherapie verabreicht werden. Die Radiatio konnte in allen Fallen vollständig durchgeftihrt werden (s. Tab. 8). Eine wesentliche Verdnderung weiterer Laborparameter wurde nicht beobachtet.
Diskussion Die kombinierte Radiochernotherapie mit Carboplatin und hyperfraktionierter, akzelerierter Strahientherapie wurde 6 Wochen (Tab. 1) durchgefilhrt. WOchentlich wurde ab der ersten Woche der Strahientherapie ilber 11 Wochen eine
Kontrolle der Laborwerte durchgefuhrt. Die geringsten Schwankungen wiesen die Werte der quantitativen Hämogiobinwerte (Tab. 4) auf. Em direkter Bezug der Kurven zur Menge des verabreichten Zytostatikums war nicht zu erkennen. Unterschiede der Mel3werte resuitierten daraus, daB bei einigen Pa-
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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Wochen Carboplatin 150 mg/rn2 A- 100 mg/rn1
50 mg/rn3
tienten vor der kombinierten Radiochemotherapie operative Mai3nahmen durchgefiThrt worden waren und daB es bei 2 Patienten zu OP-bedingten Nachblutungen gekommen war.
von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad 11 nach WHO. Diese Veränderungen waren jedoch nach der 8. Woche bereits deutlich regredient. In der Gruppe I mit 150 mg/rn2 KOF trat bei 4 von
Einen ganz anderen Verlauf wiesen jedoch die Leukozytenzahien auf (Tab. 5). Hier war em deutlicher Carbopiatin-Dosis-abhängiger Abfail mit einern Nadir in der 6.—8. Woche nach Therapieanfang zu beobachten, während in der Gruppe III mit 50mg Carboplatin/m2 KOF die Leukozytenzahlen im Normbereich blieben. In Gruppe II mit 100mg Carbopiatin/m2 KOF entwickelte sich nach 6 Wochen bei 2 von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad I nach WHO sowie bei 2
9 Patienten eine Leukozytopenie Grad II und bei 2 von 9 Patienten eine Leukozytopenie Grad III nach WHO auf Die Werte stiegen in den folgenden Wochen auch deutlich Iangsamer an als in Gruppe 2.
Einen ähnlichen Verlauf haben wir auch bei der Veränderung der Thrombozytenzahi beobachten können (Tab. 6). In der Gruppe III waren keine therapiespezifischen
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Dosismodijikation
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DosisjIndungsstudie zur Strahlentherapie plus simultaner Carboplatin-Gabe
1 000/dI
1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Woch en Carboplatin 150 mg/rn2 A 100 mg/rn2
50 mg/rn2
Tab. 7 Mukositis, Verlauf unter Radio-Chemotherapie. M ukositis-Stadi urn
Tab. 8 Nebenwirkungen (27 Patienten). Mukositis Grad I
20 %
Mukositis Grad II
30 %
Mukositis Grad II
30 %
Leukopenie Grad
2 Patienten
Leukopenie Grad II
6 Patienten
Leukopenie Grad III
2 Patienten
Thrombozytopenie Grad I
1 Patient
Anamie Grad I
2 Patienten
Anãmie Grad II
2 Patienten
Mukositis (Tab. 7). Eine Veränderung weiterer Laborparameter konnte nicht beobachtet werden (Tab. 8). Alle Patienten wurden unter der Therapie eine PEG ernährt, so daB eine therapiespezifische Gewichtsabnahme und Nutrixizität nicht beobachtet werden konnte. Da die ausgeprägtesten hämatotoxischen Veränderungen in der Gruppe mit 150 mg Carboplatinlm2 KOF beobachtet wurde, hielten wir eine weitere Steigerung der Carboplatin-Dosis nicht fir vertretbar. Eine Beurteilung des Remissionsverhaltens konnte in diesem Patientenkollektiv nicht durchgefiihrt werden, cia es sich in vielen Fallen urn einen Zustand nach operativen Mal3nahnien handelte. Erste Erfahrungen mit nicht vorbehandelten Patienten zeigten jedoch em gutes Ansprechen von groBen Plattenepithel-Karzinomen irn Kopf-Hals-Bereich.
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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Woch en Carboplatin 150 mg/rn2 A- 100 mg/rn1
mous carcinoma of the head and neck. A Phase I—Il study. 7th
50 mg/rn2
Veranderungen der Thrombozytenzahl zu beobachten, während
in der Gruppe I und II eine kontinuierliche Abnahme his zur 6. Woche auftrat. Während die Thrombozytenzahlen in der Gruppe 11(100 mg Carboplatin/m2 KOF) jedoch alle im Normbereich blieben, konnte in der Gruppe III bei einem von 9 Patienten eine Thrombozytopenie Grad I nach WHO beobachtet werden.
Eine wesentliche Nebenwirkung der Strahientherapie ist die Mukositis. Die Menge des verabreichten Zytostatikums hatte insgesamt keinen EinfluB auf die Sthrke der
Eisenberger M Jacobs, G. Elias, W Gray: Simultaneous Treatment
6
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Tab. 6 Thrombozyten, Verlauf unter Radio-Chemotherapie,
W Kehrl, W P Brockmann, R. Zschaber, J Hartwein
'° Rauschning, W, M. Schröder W Volling: Phase II Trial with Carbo-
Dr. med. W Kehrl
platin/5FU in Previously Untreated Patients with Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. Proc. ASCO (1988) Abstr. 588 1 Zamboglou, N., H Pope, W Achterrath, L. Lenaz: Phase II Trial With Carboplatin And Simultaneous Radiation In Previousley Untreated Advanced Squamous Cell Carcinoma Of The Head And Neck. Proceedings of ASCO Vol. 9, March 1990, Abstr. 680 2 Volling, R, S. Staar W Achterrath, R. Muller: Carboplatin Plus Radiation Therapy in Head and Neck Cancer. Seminars in Oncology Vol. 18, No 1, Suppl. 2 (1991) 17—22 '3 Osoba, D., A. D. Flores, J H. Hay: Phase I Study Of Concurrent Carboplatin And Radiotherapy In Previously Untreated Patients With
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374 Laryngo-Rhino-Otol. 71(1992)
