(~ Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 10: 21-27, 1991
ARTICLE ORIGINAL
Dopexamine : nouvelle cat cholamine utilisable dans le traitement des syndromes de bas d bit apr s chirurgie cardiaque Dopexamine hydrochloride" a new catecholamine for treatment of low cardiac output after cardiac surgery B. DU GRI~S, C. FLAMENS D6partement d'Anesth6sie-R6animation, H6pital Cardiovasculaire Louis-Pradel, BP Lyon Montchat, 69394 Lyon Cedex 03.
RI~SUME: Le but de ce travail est d'appr6cier l'efficacit6 de la dopexamine dans le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. Une s6rie de 12 patients pr6sentant un syndrome de bas d6bit apr~s remplacement valvulaire mitral (10 sur 12) ou pontage aortocoronaire, reqoivent de la dopexamine pendant 48 h h la dose moyenne de 2 Ixg • kg 1 . min 1, apr6s une phase de d6termination de la dose optimale variant entre l e t 6 ixg • kg -1 • min -1. Les r6sultats montrent une acc616ration de la fr6quence cardiaque de 37 %, une augmentation de la pression art6rielle moyenne de 13 % et une baisse de la pression capillaire pulmonaire de 25 % (p < 0,05). Parall61ement, l'index cardiaque s'616ve de 56 % (p < 0,05) et les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent de 3 1 % (p < 0,05). Les r6sultats confirment ceux de la litt6rature. La dopexamine apparatt comme un inodilatateur utile dans le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. r/
Mots-d6s : C H I R U R G 1 E : cardiaque ; C(EUR : d~bit cardiaque.
INTRODUCTION
Le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque fait appel le plus souvent aux agents inotropes positifs [6] et parfois aux vasodilatateurs [9, 13]. Des substances r6cemment d6couvertes [4], dou6es de propri6t6s h la lois inotropes positives et vasodilatatrices ainsi que d'effets r6naux [12], apportent des bases nouvelles et int6ressantes h ce traitement (qu'elles soient utilis6es seules ou en association avec les cat6cholamines [7]). Ceci se justifie dans la mesure o4 un certain nombre de bas d6bits cardiaques_postop6ratoires sont dus h une vasoconstriction excessive pour un ventricule gauche aux performances limit6es ; cette vasoconstriction est souvent li6e ~ l'hypothermie perop6ratoire. La dopexamine est un analogue structural de la dopamine, dont elle poss6de les effets dopaminergiques DAx et DAz et les effets stimulants adr& nergiques b6ta-1 et b6ta-2. A la diff6rence de la dopamine et de la dobutamine, la dopexamine n'a pas d'effets alpha-vasoconstricteurs, m6me ~ doses 61ev6es [3]. Requ le 10 mars 1990, accept6 apr6s r6vision le 8 octobre 1990.
Ce profil pharmacologique original a d6jh permis son utilisation dans le traitement des d6faillances cardiaques congestives [11, 17]. Le but de cette 6tude est d'appr6cier l'efficacit6 de la dopexamine dans le traitement de certains syndromes de bas d6bit cardiaque postop6ratoires, avec vasoconstriction p6riph6rique et oligurie. PATIENTS ET MCTHODE 1. Patients Le protocole de l'essai, approuv6 par le Comit6 d'Ethique des Hospices Civils de Lyon est le suivant : douze patients, hommes ou femmes, ~g6s de 18 ~ 75 ans, ont subi une intervention de chirurgie cardiaque et pr6sentent un syndrome de bas d6bit cardiaque postop6ratoire d6fini ainsi : - - index cardiaque < 2 1 - rain -1 - m -2, - - d6bit urinaire bas, - - mauvaise circulation p6riph6rique appr6ci6e cliniquement (extr6mit6s froides, cyanose), - - p r e s s i o n art6rielle pulmonaire diastolique ou pression capillaire pulmonaire bloqu6e > 15 mmHg, - - pression art6rielle systolique abaiss6e, mais > 80 mmHg. Le consentement inform6 des patients ou, h d6faut, celui des
Tires a p a r t : B. Du Gr6s.
22
B. DU GRES, C. FLAMENS
proches (st l'6tat du malade ne permettait pas de l'obtenir valablement) a 6t6 obtenu avant l'inclusion dans l'6tude. En 6taient exclus les femmes enceintes, les patients porteurs d'un diab~te sucr6 ainsi que ceux atteints d'hypovol6mie, soit par h6morragie, soit par remplissage vasculaire inaddquat. L'administration de la dopexamine et l'6tude de ses effets h6modynamiques se d6roulent en deux phases.
Analyse statistique
Ces r6sultats sont exprim6s en moyenne + SD. Un test t de Student pour s6ries appari6es permet de comparer les variations de chaque valeur ~ la moyenne des deux valeurs de base pour la phase de titration. Une analyse de variance h un facteur avec mesures r6p6t6es pour la comparaison de plus de deux temps de mesures est effectu6e et un test de NewmanKeuls permet de d6terminer pr6cis6ment entre quels temps de mesure se situent les diff6rences. Le seuil de signification alpha retenu pour l'analyse est 0,01 pour la phase de titration et 0,05 pour la phase de perfusion continue.
Phase de d6termination de la dose optimale
On augmente progressivement, par intervalles de 15 min, les doses de dopexamine d'l puts 2, 4, 6 ixg - kg -~ - min -I jusqu'~t 8 Ixg - kg 1. min 1, dose maximale. L'augmentation des doses s'effectue jusqu'~ obtention de l'effet optimal, jug6 par l'exp6rimentateur, ou jusqu'/a la dose maximale tol6r6e, celle pour laquelle n'intervient aucun des faits suivants : - - augmentation de la fr6quence cardiaque de plus de 15 % ou de 15 b . rain -1 si la fr6quence de ddpart est inf6rieure 80 b • rain 2, - - b a i s s e de plus de 10 % de la pression artdrielle systolique, - - baisse de plus de 10 % du ddbit cardiaque depuis sa plus haute valeur. Dans ce cas, la perfusion de dopexamine est ramende ~ la dose imm6diatement inf6rieure. Phase de perfusion continue Apr6s d6termination de la dose optimale, celle-ci est perfus6e pendant 48 h si possible. L'augmentation, la diminution des doses ou l'arr6t de la peffusion sont laiss6s h l'appr6ciation de l'exp6rimentateur. Les patients ne reqoivent aueune autre m6dication vasoactive ou sympathomim6tique pendant la dur6e de l'essai.
RESULTATS Douze patients participent ~ l'6tude (cinq h o m m e s et s e p t f e m m e s ) , d o n t l'~ge m o y e n est d e 62_+ 11 a n s , ta taille 164_+ 8 c m , le p o i d s 5 9 + 8 kg et la s u r f a c e c o r p o r e l l e 1,64 + 0,11 m 2. Les i n t e r v e n t i o n s c h i r u r g i c a l e s s u b i e s c o r r e s p o n dent ~ un remplacement valvulaire mitral (huit cas), ~ u n d o u b l e r e m p l a c e m e n t v a l v u l a i r e a o r t i q u e et m i t r a l ( d e u x cas, d o n t u n associ6 ~ u n p o n t a g e a o r t o c o r o n a i r e ) , ~ u n d o u b l e p o n t a g e aort o c o r o n a i r e ( u n cas) et ~ u n e c u r e d ' a n 6 v r y s m e d u v e n t r i c u l e g a u c h e ( u n cas). L a d o s e o p t i m a l e de d o p e x a m i n e r e t e n u e a u c o u r s d e la p h a s e d e t i t r a t i o n est d e u x fois d ' l Ixg kg - 1 - m i n -1, t r o i s fois d e 2 I~g • kg -1 • m i n -1-, c i n q fois d e 4 Ixg • kg - I - m i n -1, u n e fois d e 6 et u n e lois d e 8 ixg • kg - i • m i n -1. L a d u r 6 e d e p e r f u s i o n est c i n q lois de 4 2 h, trois fois d e 48 h, u n e fois d e 36 h, u n e fois d e 12 h, u n e l o i s d e 6 h et u n e fois d e 4 h. C h e z n e u f p a t i e n t s s u r d o u z e , l ' a r r 6 t d e la p e r f u s i o n de d o p e x a m i n e est li6 h l ' a m 6 1 i o r a t i o n d e l ' 6 t a t h 6 m o d y n a m i q u e et c o r r e s p o n d h la s o r t i e n o r m a l e de l'essai. P o u r le p a t i e n t n ° 2, u n e h 6 m o r r a g i e h la sixi~me heure postop6ratoire n6cessite une r6interv e n t i o n c h i r u r g i c a l e q u i i n t e r r o m p t l'essai. D e u x autres patients sont exclus de l'analyse statistique d a n s la p h a s e d e p e r f u s i o n c o n t i n u e e n r a i s o n d e v i o l a t i o n s d u p r o t o c o l e . P o u r le p a t i e n t n ° 3, u n e p e r f u s i o n d e d o b u t a m i n e h 4 i~g • kg - j - m i n -1 est n 6 c e s s a i r e h la q u a t r i ~ m e h e u r e , et p o u r le p a t i e n t n ° 12, l ' a p p a r i t i o n d ' u n e b r a d y c a r d i e li6e / t u n e fibrillation auriculaire h r6ponse ventriculaire lente n6cessite un entrainement 61ectrosystolique par pace-maker q u i r e n d i m p o s s i b l e l ' a n a l y s e de l ' a c t i o n d e la d o p e x a m i n e s u r la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e . Ces d e u x p a t i e n t s s o n t t o u t e f o i s pris e n c o m p t e p o u r l ' a n a l y s e s t a t i s t i q u e d e la p h a s e d e titration. •
2. M~thode
Les patients sont porteurs des moyens de mesure des param~tres h6modynamiques, habitueltement utilis6s en cardioanesth6sie et mis en place au bloc op6ratoire avant l'intervention, savoir : cath6ter de SwanzGanz, ligne art6rielle radiale et sonde v6sicale. Tous les patients sont intub6s et ventil6s, et b6n6ficient pour la plupart d'une s6dation adapt6e. L'6tude h6modynamique porte sur les param6tres suivants : - - fr6quence cardiaque, pression art6rielle systolique, diastolique et moyenne, art6rielle pulmonaire systolique, diastolique et moyenne, pression capillaire pulmonaire, - - pression veineuse centrale, d6bit cardiaque par thermodilution. Sont obtenus par calcul selon les formules usuelles l'index cardiaque, l'index systolique, les r6sistances vasculaires syst6miques et pulmonaires, et les index de travail systolique ventriculaire gauche et droit. Le volume urinaire est 6galement not6, de m6me que les temp6ratures centrales et cutan6es. - -
- - p r e s s i o n
- -
- -
Sdquence des mesures
Les mesures sont effectu6es scion l'horaire suivant : - - m e s u r e s de base: 15 et 1 min avant le d6but de la perfusion ; - - a u bout de 15 rain de perfusion pour chaque dose de dopexamine, pendant la phase de d6termination de la dose optimale ; - - apr6s d6termination de la dose optimale, au bout de 30 et 60 min, toutes les heures pendant les six premi6res heures de la phase de perfusion continue, toutes les six heures pendant la dur6e de l'essai.
1. Phase de titration
Ces r 6 s u l t a t s h 6 m o d y n a m i q u e s d e la p h a s e d e t i t r a t i o n s o n t r e p o r t 6 s s u r les t a b l e a u x I e t II.
DOPEXAMINE APRILS CHIRURGIE CARDIAQUE
23
Tableau I. - - Phase de titration. Param6tres mesures.
Dose (~g - kg -1 - min 1)
fc (b • min -1) Pa~ys (mmHg) Padi a
(mmHg) Pa (mmHg) Ppa~ys (mmHg) Ppadi, (mmHg) 1Spa (mmHg) Pcv (mmHg) Ppw (mmHg) 0c ( l • rain -1)
C n = 12
1 n = 12
2 n = 12
79 _+ 17
86 + 20
99 + 28
103 _+ 13
115 + 14"
60 +- 7
4 n=9
6 n=6
8 n=2
109 +_ 21"
105 + 21
90
122 _+ 20*
115+ 22*
106 + 26
96
65 -+ 8*
65 -+ 10
63 -+ 8
59 + 8
61
74 -+ 8
82 + 9*
84 + 11"
80 + 11
75 + 12
72
32 +_ 7
33 + 7
36 _+ 8
31 _+ 6
28 _+ 5
27
18 + 4
18 + 4
20 + 6
18 + 4
19 +-- 4
20
24+4
24+4
26_+6
23+4
23+3
23
t 9_+5
9_+3
9_+4
7_+3
8_+3
11
18 _+ 4
15 _+ 3
16 _+ 5
13 _+ 3
14 _+ 3
12
2,6 _+ 0,6
3,02 _+ 0,8*
3,8 _+ 1,2"
4,07 _+ 1,2"
3,9 _+ 1,1"
3,1
* = p < 0,01. R6sultats exprim6s en valeur moyenne _+ SD par rapport ~t la valeur contr61e (C).
Tableau II. - - Phase de titration. Parametres calcul6s.
Dose (l~g • kg -1 • min -1) C n = 12
1 n = 12
2 n = 12
1,6 _+ 0,3
1,8 _+ 0,5*
2,3 _+ 0,6*
34,7 + 11,5
35,9 + 11,6
40,3 + 14
37,4 _+ 9,6
37,8 + 12
35,3
SI (ml. b i . m2)
21,2 _+ 6,6
21,8 + 6,4
24,5 _+ 8,6
22,7 _+ 5,9
22,9 _+ 7,6
21,4
Rsa (dyn • s • cm -5)
2 134 _+ 790
2 136 _+ 881
1 809 + 883*
1 572 _+ 598*
1 466 +_ 458
1 588
Rpa (dyn • s • cm -5) LVWSI (g- m • m 2)
209 +_ 203
240 _+ 168
216 _+ 154
198 +_ 96
205 + 117
270
21,3 _+ 6,1
24,1 _+ 6,9
27,7 _ 9*
6,8 _+ 2,3
7,1 _+ 2,4
8,8 _+ 4,3
CI (1 • min • m 2) SV (ml - b
1)
RVWSI (g • m • m -E)
4 n=9 2,4 + 0,7*
24,9 _+ 6 7,1 + 1,7
6 n=6 2,3 + 0,7*
23,7 _+ 10 7,2 _+ 2
8 n=2 1,8
21 6,9
* = p < 0,01 par rapport ~t C (contr61e).
Parametres mesur6s -- fr6quence cardiaque : elle augmente de faqon dose d6pendante d e 76 e n m o y e n n e p o u r les v a l e u r s c o n t r 6 1 e h 109 p o u r 4 j x g - k g - ' - m i n -1, s o i t u n e a u g m e n t a t i o n d e 37 % . I1 e s t ~ n o t e r q u e la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e d i m i n u e e n s u i t e e t q u e
l ' a u g m e n t a t i o n d e f r 6 q u e n c e h 8 ~ g . kg - 1 - m i n 1 n ' e s t p l u s q u e d e 13 % . -- pression art6rielle : elle augmente 6galement, mais dans des proportions moins importantes, avec p o u r la s y s t o l i q u e u n m a x i m u m ~ 2 p~g • k g -1 • m i n -1, d e 18 % , p o u r r e v e n i r p r a t i q u e m e n t ~ la v a l e u r d e d d p a r t ~ 6 Ixg e t m ~ m e e n d e s s o u s ,
24
B. DU GRI~S, C. FLAMENS
8 Ixg. L a p r e s s i o n art6rielle d i a s t o l i q u e n e v a r i e p r a t i q u e m e n t p a s , et a u total la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e m o y e n n e n ' a u g m e n t e que d e 13 % h 2 p.g • kg - 1 - m i n -a de d o p e x a m i n e . --pression p u l m o n a i r e : d a n s ses trois c o m p o s a n t e s s y s t o l i q u e , d i a s t o l i q u e et m o y e n n e , elle n e v a r i e p a s d e fa~on significative, d e m 6 m e p o u r la pression veineuse centrale. La pression capillaire p u l m o n a i r e b l o q u 6 e d6croit c e p e n d a n t d e plus d e 25 % h 4 ixg • k g -1 • m i n -1, b i e n q u e c e t t e v a r i a tion ne soit pas, d a n s cette s6rie, s t a t i s t i q u e m e n t significative. - - d 6 b i t c a r d i a q u e : il a u g m e n t e significativem e n t , et d e m a n i ~ r e dose d 6 p e n d a n t e , d e 16 % d6s 1 ~g • kg -1 • min -1, de 4 6 % h 2 p~g • kg -1 • m i n -1 p o u r a t t e i n d r e 56 % d ' a u g m e n t a t i o n h 4 Ixg • k g -1 • m i n -1. L e d6bit d 6 c r o i t e n s u i t e , m a i s l ' a u g m e n t a t i o n r e s t e sensible p a r r a p p o r t h la v a l e u r contr61e, p u i s q u ' e l l e est e n c o r e d e 19 % 8 Ixg • kg -~ • m i n -1. - - d i u r e s e h o r a i r e : m e s u r 6 e ~ 17 + 23 ml • h -~1 a v a n t le d 6 b u t d e la p e r f u s i o n d e d o p e x a m i n e , elle a t t e i n t 119 + 133 ml • h -a apr6s u n e h e u r e d e p e r fusion. C e p e n d a n t , six p a t i e n t s sur d o u z e p r 6 s e n t e n t e n c o r e u n e d i u r 6 s e inf6rieure ~ 50 ml • h -1 a u b o u t d e la p r e m i 6 r e h e u r e . A u c u n d ' e u x h c e t t e p 6 r i o d e n ' a re~u d e d i u r 6 t i q u e .
Param#tres calcul6s Le volume d'6jection systolique augmente de 16 % a 2 p~g • k g -~ • m i n -1, p o u r u n e acc616ration d e f r 6 q u e n c e d e 25 % h la m 6 m e dose. L o r s q u e les v a l e u r s d e d 6 b i t s o n t r a p p o r t 6 e s ~ la s u r f a c e c o r p o r e l l e , on t r o u v e les m 6 m e s v a r i a t i o n s ; l'index cardiaque augmente de 50 % ~ 4 Ixg" kg - l " min -~, a v e c une a u g m e n t a t i o n d e 7 % d e l ' i n d e x systolique. Les r6sistances v a s c u l a i r e s sont d i m i n u 6 e s . P o u r une v a l e u r contr61e d e
2 134 dyn • s • c m -5 en m o y e n n e , la d i m i n u t i o n qui ne se m a n i f e s t e qu'fi p a r t i r d e 2 ixg • kg - t • min -1 dans cette s6rie, a t t e i n t 15 % ~t c e t t e d o s e , puis 26 % ~ 4 ixg et 3 1 % ~ 6 )xg • kg -1 • min -1. L ' a n a l y s e s t a t i s t i q u e ne p e r m e t p a s d ' a p p r 6 c i e r la v a r i a t i o n h 8 txg en r a i s o n d e la faiblesse d e l ' 6 c h a n t i l l o n n a g e . Les r6sistances v a s c u l a i r e s pulm o n a i r e s s o n t p e u m o d i f i 6 e s et les v a r i a t i o n s n e sont pas significatives. E n f i n , l ' i n d i c e d e p e r f o r m a n c e v e n t r i c u l a i r e g a u c h e a u g m e n t e d e plus d e 30 % ~t 2 )xg • kg -1 • m i n -1 et c e t t e a u g m e n t a t i o n reste s e n s i b l e j u s q u ' ~ 6 ~g • kg -1 • m i n -1 ( 1 1 % ) . L'indice de travail du ventricule droit augmente 6 g a l e m e n t d e p r o s de 30 % ?~ 2 Ixg • kg -1 • m i n -1, m 6 m e si la t r o p g r a n d e d i s p e r s i o n r e n d c e t t e augm e n t a t i o n n o n significative s u r le p l a n statistique. 2. Phase de perfusion c o n t i n u e (posttitration)
Les r6sultats s o n t r e p o r t d s sur les t a b l e a u x I I I et IV. A u cours d e c e t t e p h a s e , les p a r a m 6 t r e s h d m o d y n a m i q u e s 6 v o l u e n t d e la fa~on s u i v a n t e : - la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e d i m i n u e significativem e n t p e n d a n t les six p r e m i 6 r e s h e u r e s d e p e r f u sion p a r r a p p o r t ~ la v a l e u r d e T + 30 min, prise c o m m e r d f 6 r e n c e (p = 0,02). P a r la suite et jusq u ' h 42 h d e p e r f u s i o n , la fc r e s t e s t a b l e a u t o u r d e 100 b • min -1. - - la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e s y s t o l i q u e ne v a r i e p a s s i g n i f i c a t i v e m e n t a u cours d e la p e r f u s i o n continue. C e p e n d a n t , la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e d i a s t o l i q u e , et p a r v o i e d e c o n s 6 q u e n c e la p r e s s i o n art6rielle m o y e n n e , c o n t i n u e n t d e s ' a b a i s s e r d e fa~on significative p e n d a n t les 12 p r e m i e r e s h e u r e s d e la p e r f u sion. Ceci t r a d u i t b i e n la c o n t i n u i t 6 de l'effet v a s o d i l a t a t e u r d e la d o p e x a m i n e . - - la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e p u l m o n a i r e ne varie p a s de fa~on significative d u r a n t la p h a s e d e p e r f u s i o n
Tableau III. - - Phase de perfusion continue. Parametres mesures.
fc (b • min-') Pasys (mmHg)
Padia (mmHg) Pa (mmHg) Ppa (mmHg) Ppw (mmHg)
30 min n = 12
lh n = 12
6h n = 11
12h n = 10
24h n=9
36h n=9
42h n=8
115 + 25
112 4- 27
104 + 24*
98 + 20
99 + 16
106 + 14
112 + 30
117 + 21
115 + 18
108 + 19
107 + 16
126 _ 25
114 + 14
114 + 13
61 + 9
60 + 8
55 + 6*
53 + 6*
57 + 5
56 4- 7
55 + 7
80 + 11
78 + 10
72 + 9*
71 + 8*
80 _+ 9
76 + 8
75 + 7
25 + 6
25 4-5
23+4
23+4
23 + 3
26+6
27+5
15 + 5
16+6
12 + 6
13 + 5
13 + 4
11+4"
13+4
* = p < 0,05. R6sultats exprim6s en valeur moyenne + SD par rapport ~t 30 min (valeur contr61e).
DOPEXAMINE APR[::S CHIRURGIE CARDIAQUE
25
Tableau IV. - - Phase de perfusion continue. Param@tres calcul@s.
CI (1- min -1 • m -z) SI (ml • b -1 • m -z) Rsa (dyn - s • cm-5) Rpa ( d y n - s . c m 5) LVWSI (g • ra • m 2) RVWSI (g • m • m-z)
30 min n = 12
1h n = 12
6h n = 11
12 h n = 10
2,44 _+ 0,53
2,56 _+ 0,81
2,54 + 0,76
2,77 + 0,75
24 h n=9 3,17 + 0,95*
36 h n=9
42 h n=8
3,08 + 0,73
2,93 + 0,56
22+7
24_+9
25+8
28+6
31+7"
29+8
27+8
1 554 + 601
1 440 + 521
1 308 + 429
1 168 + 380
1 218 + 329
1 122 + 254*
1 163 + 240
184 _+ 87
215 + 84
189 + 81
158 + 93
232 + 27
228 + 54
24,1 + 8,5
25,6 + 10,9
24,9 + 8,8
35,3 + 9,9*
33,1 + 10,7
28,7 + 10,2
7,9 + 3,9
8,4 +_ 4,3
8,1 + 3,2
10,4 + 3,6
11,1 + 4,8*
10,4 + 3,6
191 + 111
27,8 + 8 9,2 + 3,1
* = p < 0,05. R6sultats expnm6s en valeur moyenne + SD par rapport ~t 30 rain (valeur contr61e).
continue. C e p e n d a n t , la pression capillaire p u l m o naire bloqu6e, si elle ne subit pas de variation significative au cours des six premieres heures, a t e n d a n c e h diminuer au cours des 36 premi6res heures de la perfusion, de fa~on significative. T o u tefois, le test de N e w m a n - K e u l s ne p e r m e t pas de diff6rencier les m o y e n n e s les unes des autres, en raison de variations trop peu i m p o r t a n t e s o u d'effectifs trop faibles. --l'index cardiaque a u g m e n t e sensiblement partir de la sixi~me h e u r e p o s t o p 6 r a t o i r e p o u r atteindre un m a x i m u m ~ la 24 e heure. L'am61ioration de l'index cardiaque, observ6e d6s la phase de titration, se maintient d o n c p e n d a n t les six premieres heures. A u - d e l h , l ' a u g m e n t a t i o n r6guli6re de l'index cardiaque t6moigne de l'6volution favorable des patients. Cette am61ioration de la p e r f o r m a n c e cardiaque est attest6e par l ' a u g m e n t a tion progressive et significative de l'index systolique qui passe de 22 ml h T + 30 rain h 31 ml T + 24 min. Les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent tr6s significativement d u r a n t les 36 premieres heures de perfusion. L a variation est de 1 5 5 4 + 6 0 1 d y n . s - c m -5 ~ T + 3 0 m i n ?~ 1 122 + 254dyn.s-cm -5 h T + 3 6 h . En revanche, les r6sistances p u l m o n a i r e s ne pr6sentent pas de variations significatives au cours de la perfusion. Enfin, l'index de travail systolique g a u c h e a u g m e n t e significativement, le m a x i m u m se situant h T + 2 4 h (24,1 + 8,5 h 35,3 + 9 , 9 g m-m-2). I1 en est de m ~ m e p o u r l'index de travail systolique droit qui tend h a u g m e n t e r et atteint son m a x i m u m ~t T + 36 h (7,9 + 3,9 a 11,1 + 4,8g.m-m-2).
DISCUSSION
L a dopexamine est un agoniste b6ta-2 puissant, avec une faible activit6 b6ta-1 et une absence
totale d'effets alpha. Elle stimule les r6cepteurs d o p a m i n e r g i q u e s DA1 et DA2. Enfin, elle est un inhibiteur de la recaptation neuronale de la noradr6naline [3]. La r6sultante cardiovasculaire de ces effets p h a r m a c o l o g i q u e s est repr6sent6e par une vasodilatation puissante, qui s'exerce au niveau art6riolaire, sans effets sur le syst6me capacitif [15], et par une action inotrope positive, relativement modeste en raison de la faible activit6 b6ta-1, mais manifeste, c o m m e en t6moigne l ' a u g m e n t a tion du r a p p o r t dp/dt chez des patients en insuffisance cardiaque c h r o n i q u e recevant de la d o p e x a mine au cours d ' u n cath6terisme [16]. A u total, l'effet i n o t r o p e positif, la r6duction d e la postcharge, associ6s ~ l'effet vasodilatateur r6nal, influencent f a v o r a b l e m e n t le traitement des s y n d r o m e s de bas d6bit cardiaque. D a n s la pr6sente 6tude, consacr6e h des patients en bas d6bit cardiaque postop6ratoire apr6s chirurgie cardiaque, l ' a u g m e n t a t i o n du d6bit est tr6s significative, avec un gain de 1,6 1 • min -1 en m o y e n n e , avec 4 ~xg • kg -~ min -1 de d o p e x a mine. Parall61ement, les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent de plus de 700 dyn • s • c m -5 en m o y e n n e , et la fr6quence cardiaque a u g m e n t e a en m o y e n n e de 29 b • m i n - dans le m 6 m e temps. I1 est logique de p e n s e r que l'acc616ration de fr6q u e n c e est due en partie h la mise en jeu du baror6flexe cons6cutif ~t la baisse des r6sistances p6riph6riques. I1 est p r o b a b l e que d ' a u t r e s m6canismes directs c o m m e la stimulation b6ta-2, o u indirects c o m m e l'inhibition du recaptage de noradr6naline, entrent en jeu, mais ceci ne saurait 6tre affirm6 h partir des seuls r6sultats de la pr6sente 6tude. Q u o i qu'il en soit, l ' a u g m e n t a t i o n du d6bit cardiaque n'est pas li6e en totalit6 h l'acc616ration de fr6quence, puisque le volume d'6jection systolique a u g m e n t e de faqon p r a t i q u e m e n t significative avec 2 p~g • kg -~ • min -1. La tachycardie repr6sente c e p e n d a n t un effet g6nant, d ' u n e part en
26
limitant le gain en d6bit lorsqu'elle devient trop importante, d'autre part par le risque d'isch6mie myocardique qu'elle peut faire courir ?~ un coronarien. Dans cette 6tude, une augmentation mod6r6e de la pression art6rielle, portant essentiellement sur la systolique, est not6e. La discr6tion de variation de la pression art6rielle diastolique entraine une 616vation minime (7 mmHg) de la pression moyenne. Cela a 6t6 retrouv6 par la plupart des auteurs ayant 6tudi6 la dopexamine apr~s chirurgie cardiaque [10, 14, 15, 18]. Il est ti noter que malgr6 une baisse de la pression capillaire pulmonaire qui tfmoigne de l'am61ioration de la performance ventriculaire gauche, les r6sistances art6rielles pulmonaires ne varient pas dans cette s6rie. Ce fait est ~ rapprocher des constatations faites par HAKIM et coll. [10] qui ont montr6 une diff6fence d'6volution des r6sistances vasculaires pulmonaires chez les patients qui ont subi un remplacement valvulaire aortique (diminution) et ceux qui ont subi un remplacement valvulaire initial (augmentation). Dans notre s6rie, la majorit6 des patients (10 sur 12) subit un remplacement valvulaire mitral. La mauvaise compliance du lit vasculaire pulmonaire chez les mitraux anciens est probablement ~ l'origine de cette fixit6 des r6sistances. On note d'ailleurs que VAN DER STAgRE [18], chez des cor0nariens en p6riode postop6ratoire, a not6 une baisse des r6sistances pulmonaires. Au cours de la phase de perfusion continue, on assiste, dans cette 6tude, ~ une diminution progressive de la fr6quence cardiaque. I1 est possible que ce ph6nom6ne soit le reflet d'une baisse de l'activit6 de la dopexamine avec le temps. Cela semble cependant peu vraisemblable, car la baisse continue des r6sistances p6riph6riques observ6e pendant les 48 h de perfusion semble indiquer au contraire une persistance de l'efficacit6 de la dopexamine au long cours. Par aiUeurs, BRODDE [2] a montr6 que les r6cepteurs b~ta-2, pr6sents au niveau des myocytes non seulement auriculaires mais 6galement ventriculaires, intervenaient comme les r6cepteurs b~ta-1 dans l'action inotrope positive des cat6cholamines. Comme d'autre part les r6cepteurs b~ta-2 semblent moins affect6s par les ph6nom~nes d'internalisation (down regulation) que les rdcepteurs b~ta-1 [1, 2], cela explique probablement la persistance d'activit6 de la dopexamine. Le remplissage vasculaire effectu6 pendant la phase de perfusion continue explique probablement la moindre mise en jeu du baror6flexe et donc la r6duction de la tachycardie, d'autant que la pression diastolique reste stable. Le d6bit cardiaque, apr6s l'augmentation importante lots de la phase de titration, reste stable pendant les six premieres heures. I1 s'616ve ensuite progressivement et, apr6s 36heures, tous les patients sont sortis de l'6tat de bas d6bit. Comme
B. DU GR#S, C. FLAMENS
la fr6quence cardiaque a dans le m6me temps tendance ~i diminuer et le volume d'6jection systolique tendance ta augmenter, on peut conclure un effet inotrope constant de la dopexamine durant la phase de perfusion. Ces r6sultats sont en tout point comparables ~ ceux observ6s par SANTMAN [15]. CONCLUSION
La dopexamine, vasodilatateur puissant et inotrope positif, fait partie de la famille des ~ inodilatateurs >~. Comme les autres cat6cholamines, elle poss~de une dur6e de vie courte, ce qui semble lui accorder un avantage sur les inhibiteurs de la phosphodiest6rase, dont le profil d'action est similaire, mais dont la longue dur6e d'action peut constituer un handicap en cas d'hypotension. Enfin, l'activit6 surtout b~ta-2 de la dopexamine semble lui conf6rer une action stable et durable, au contraire des cat6cholamines ~ action b~ta-1 pr6pond6rante. Pour toutes ces raisons, la dopexamine apporte un 616ment int6ressant dans la th6rapeutique des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. La dose optimale parait se situer entre 2 et 4 p.g. kg -1- min -1. Compte tenu de l'effet chronotrope, une phase de d6termination de la dose optimale semble n6cessaire dans chaque cas.
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ABSTRACT: The value of dopexamine hydrochloride, a 132 agonist with dopamine-like and weak 131 effects, for the treatment of low cardiac output was investigated in twelve patients. All had undergone cardiac surgery (valve r e p l a c e m e n t , a o r t o - c o r o n a r y bypass), and h a d a cardiac index (Cl) < 2 1 . min -1. m -E, low urine output (17 _+ 23 m l - h 1), and poor peripheral perfusion (peripheral cyanosis, cold hands and feet). Systolic arterial blood pressure was decreased, but over 80 mmHg. Diastolic pulmonary arterial or wedge blood pressure was more than 15 mmHg. Usual haemodynamic monitoring was carried out using arterial and Swan-Ganz catheters. Dopcxamine hydrochloride doses were increased every 15 min by increments of 1 ~ g - k g 1. min -1, up to a maximum dose of 8 txg " kg -I • min -1, so as to determine the optimal dose for each patient. This dose was then given for a period of up to 48 h. During the initial titration phase, heart rate increased by 37 % from control at a dose of 4 ~ g - k g 1. min -1, this increase becoming less important at higher doses ( 1 3 % at 8 ~ g . kg -1. min 1). Mean arterial blood pressure increased by 13 % at a dose of 2 Ixg-kg -1" min -1. Mean pulmonary arterial blood pressure did not change significantly, but wedge pressure fell by 25 % at 4 I~g' kg -I" min -1. Simultaneously, CI increased by 56 %, and systemic vascular resistances decreased by 3 1 % (p < 0.005). During the continuous steady rate infusion period, heart rate fell to a level of about 100 b - m i n -1. Although systolic arterial blood pressure did not change, diastolic blood pressure decreased progressively during the first twelve hours, owing to the vasodilator effect of dopexamine hydrochloride. The pulmonary wedge pressure decreased slightly. The CI increased until the 24th h, together with the systolic index. Systemic vascular resistances decreased from 1 554 + 601 dyn - s • cm 5 at t + 30 min to 1 122 + 254 dyn - s - cm 5 at t + 36 h. These results are quite similar to those already published by other authors. It would therefore seem that dopexamine hydrochloride, having both inotropic and vasodilator effects, could be useful for treatment of postoperative low cardiac output syndromes.
ARTICLE ORIGINAL
Dopexamine : nouvelle cat cholamine utilisable dans le traitement des syndromes de bas d bit apr s chirurgie cardiaque Dopexamine hydrochloride" a new catecholamine for treatment of low cardiac output after cardiac surgery B. DU GRI~S, C. FLAMENS D6partement d'Anesth6sie-R6animation, H6pital Cardiovasculaire Louis-Pradel, BP Lyon Montchat, 69394 Lyon Cedex 03.
RI~SUME: Le but de ce travail est d'appr6cier l'efficacit6 de la dopexamine dans le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. Une s6rie de 12 patients pr6sentant un syndrome de bas d6bit apr~s remplacement valvulaire mitral (10 sur 12) ou pontage aortocoronaire, reqoivent de la dopexamine pendant 48 h h la dose moyenne de 2 Ixg • kg 1 . min 1, apr6s une phase de d6termination de la dose optimale variant entre l e t 6 ixg • kg -1 • min -1. Les r6sultats montrent une acc616ration de la fr6quence cardiaque de 37 %, une augmentation de la pression art6rielle moyenne de 13 % et une baisse de la pression capillaire pulmonaire de 25 % (p < 0,05). Parall61ement, l'index cardiaque s'616ve de 56 % (p < 0,05) et les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent de 3 1 % (p < 0,05). Les r6sultats confirment ceux de la litt6rature. La dopexamine apparatt comme un inodilatateur utile dans le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. r/
Mots-d6s : C H I R U R G 1 E : cardiaque ; C(EUR : d~bit cardiaque.
INTRODUCTION
Le traitement des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque fait appel le plus souvent aux agents inotropes positifs [6] et parfois aux vasodilatateurs [9, 13]. Des substances r6cemment d6couvertes [4], dou6es de propri6t6s h la lois inotropes positives et vasodilatatrices ainsi que d'effets r6naux [12], apportent des bases nouvelles et int6ressantes h ce traitement (qu'elles soient utilis6es seules ou en association avec les cat6cholamines [7]). Ceci se justifie dans la mesure o4 un certain nombre de bas d6bits cardiaques_postop6ratoires sont dus h une vasoconstriction excessive pour un ventricule gauche aux performances limit6es ; cette vasoconstriction est souvent li6e ~ l'hypothermie perop6ratoire. La dopexamine est un analogue structural de la dopamine, dont elle poss6de les effets dopaminergiques DAx et DAz et les effets stimulants adr& nergiques b6ta-1 et b6ta-2. A la diff6rence de la dopamine et de la dobutamine, la dopexamine n'a pas d'effets alpha-vasoconstricteurs, m6me ~ doses 61ev6es [3]. Requ le 10 mars 1990, accept6 apr6s r6vision le 8 octobre 1990.
Ce profil pharmacologique original a d6jh permis son utilisation dans le traitement des d6faillances cardiaques congestives [11, 17]. Le but de cette 6tude est d'appr6cier l'efficacit6 de la dopexamine dans le traitement de certains syndromes de bas d6bit cardiaque postop6ratoires, avec vasoconstriction p6riph6rique et oligurie. PATIENTS ET MCTHODE 1. Patients Le protocole de l'essai, approuv6 par le Comit6 d'Ethique des Hospices Civils de Lyon est le suivant : douze patients, hommes ou femmes, ~g6s de 18 ~ 75 ans, ont subi une intervention de chirurgie cardiaque et pr6sentent un syndrome de bas d6bit cardiaque postop6ratoire d6fini ainsi : - - index cardiaque < 2 1 - rain -1 - m -2, - - d6bit urinaire bas, - - mauvaise circulation p6riph6rique appr6ci6e cliniquement (extr6mit6s froides, cyanose), - - p r e s s i o n art6rielle pulmonaire diastolique ou pression capillaire pulmonaire bloqu6e > 15 mmHg, - - pression art6rielle systolique abaiss6e, mais > 80 mmHg. Le consentement inform6 des patients ou, h d6faut, celui des
Tires a p a r t : B. Du Gr6s.
22
B. DU GRES, C. FLAMENS
proches (st l'6tat du malade ne permettait pas de l'obtenir valablement) a 6t6 obtenu avant l'inclusion dans l'6tude. En 6taient exclus les femmes enceintes, les patients porteurs d'un diab~te sucr6 ainsi que ceux atteints d'hypovol6mie, soit par h6morragie, soit par remplissage vasculaire inaddquat. L'administration de la dopexamine et l'6tude de ses effets h6modynamiques se d6roulent en deux phases.
Analyse statistique
Ces r6sultats sont exprim6s en moyenne + SD. Un test t de Student pour s6ries appari6es permet de comparer les variations de chaque valeur ~ la moyenne des deux valeurs de base pour la phase de titration. Une analyse de variance h un facteur avec mesures r6p6t6es pour la comparaison de plus de deux temps de mesures est effectu6e et un test de NewmanKeuls permet de d6terminer pr6cis6ment entre quels temps de mesure se situent les diff6rences. Le seuil de signification alpha retenu pour l'analyse est 0,01 pour la phase de titration et 0,05 pour la phase de perfusion continue.
Phase de d6termination de la dose optimale
On augmente progressivement, par intervalles de 15 min, les doses de dopexamine d'l puts 2, 4, 6 ixg - kg -~ - min -I jusqu'~t 8 Ixg - kg 1. min 1, dose maximale. L'augmentation des doses s'effectue jusqu'~ obtention de l'effet optimal, jug6 par l'exp6rimentateur, ou jusqu'/a la dose maximale tol6r6e, celle pour laquelle n'intervient aucun des faits suivants : - - augmentation de la fr6quence cardiaque de plus de 15 % ou de 15 b . rain -1 si la fr6quence de ddpart est inf6rieure 80 b • rain 2, - - b a i s s e de plus de 10 % de la pression artdrielle systolique, - - baisse de plus de 10 % du ddbit cardiaque depuis sa plus haute valeur. Dans ce cas, la perfusion de dopexamine est ramende ~ la dose imm6diatement inf6rieure. Phase de perfusion continue Apr6s d6termination de la dose optimale, celle-ci est perfus6e pendant 48 h si possible. L'augmentation, la diminution des doses ou l'arr6t de la peffusion sont laiss6s h l'appr6ciation de l'exp6rimentateur. Les patients ne reqoivent aueune autre m6dication vasoactive ou sympathomim6tique pendant la dur6e de l'essai.
RESULTATS Douze patients participent ~ l'6tude (cinq h o m m e s et s e p t f e m m e s ) , d o n t l'~ge m o y e n est d e 62_+ 11 a n s , ta taille 164_+ 8 c m , le p o i d s 5 9 + 8 kg et la s u r f a c e c o r p o r e l l e 1,64 + 0,11 m 2. Les i n t e r v e n t i o n s c h i r u r g i c a l e s s u b i e s c o r r e s p o n dent ~ un remplacement valvulaire mitral (huit cas), ~ u n d o u b l e r e m p l a c e m e n t v a l v u l a i r e a o r t i q u e et m i t r a l ( d e u x cas, d o n t u n associ6 ~ u n p o n t a g e a o r t o c o r o n a i r e ) , ~ u n d o u b l e p o n t a g e aort o c o r o n a i r e ( u n cas) et ~ u n e c u r e d ' a n 6 v r y s m e d u v e n t r i c u l e g a u c h e ( u n cas). L a d o s e o p t i m a l e de d o p e x a m i n e r e t e n u e a u c o u r s d e la p h a s e d e t i t r a t i o n est d e u x fois d ' l Ixg kg - 1 - m i n -1, t r o i s fois d e 2 I~g • kg -1 • m i n -1-, c i n q fois d e 4 Ixg • kg - I - m i n -1, u n e fois d e 6 et u n e lois d e 8 ixg • kg - i • m i n -1. L a d u r 6 e d e p e r f u s i o n est c i n q lois de 4 2 h, trois fois d e 48 h, u n e fois d e 36 h, u n e fois d e 12 h, u n e l o i s d e 6 h et u n e fois d e 4 h. C h e z n e u f p a t i e n t s s u r d o u z e , l ' a r r 6 t d e la p e r f u s i o n de d o p e x a m i n e est li6 h l ' a m 6 1 i o r a t i o n d e l ' 6 t a t h 6 m o d y n a m i q u e et c o r r e s p o n d h la s o r t i e n o r m a l e de l'essai. P o u r le p a t i e n t n ° 2, u n e h 6 m o r r a g i e h la sixi~me heure postop6ratoire n6cessite une r6interv e n t i o n c h i r u r g i c a l e q u i i n t e r r o m p t l'essai. D e u x autres patients sont exclus de l'analyse statistique d a n s la p h a s e d e p e r f u s i o n c o n t i n u e e n r a i s o n d e v i o l a t i o n s d u p r o t o c o l e . P o u r le p a t i e n t n ° 3, u n e p e r f u s i o n d e d o b u t a m i n e h 4 i~g • kg - j - m i n -1 est n 6 c e s s a i r e h la q u a t r i ~ m e h e u r e , et p o u r le p a t i e n t n ° 12, l ' a p p a r i t i o n d ' u n e b r a d y c a r d i e li6e / t u n e fibrillation auriculaire h r6ponse ventriculaire lente n6cessite un entrainement 61ectrosystolique par pace-maker q u i r e n d i m p o s s i b l e l ' a n a l y s e de l ' a c t i o n d e la d o p e x a m i n e s u r la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e . Ces d e u x p a t i e n t s s o n t t o u t e f o i s pris e n c o m p t e p o u r l ' a n a l y s e s t a t i s t i q u e d e la p h a s e d e titration. •
2. M~thode
Les patients sont porteurs des moyens de mesure des param~tres h6modynamiques, habitueltement utilis6s en cardioanesth6sie et mis en place au bloc op6ratoire avant l'intervention, savoir : cath6ter de SwanzGanz, ligne art6rielle radiale et sonde v6sicale. Tous les patients sont intub6s et ventil6s, et b6n6ficient pour la plupart d'une s6dation adapt6e. L'6tude h6modynamique porte sur les param6tres suivants : - - fr6quence cardiaque, pression art6rielle systolique, diastolique et moyenne, art6rielle pulmonaire systolique, diastolique et moyenne, pression capillaire pulmonaire, - - pression veineuse centrale, d6bit cardiaque par thermodilution. Sont obtenus par calcul selon les formules usuelles l'index cardiaque, l'index systolique, les r6sistances vasculaires syst6miques et pulmonaires, et les index de travail systolique ventriculaire gauche et droit. Le volume urinaire est 6galement not6, de m6me que les temp6ratures centrales et cutan6es. - -
- - p r e s s i o n
- -
- -
Sdquence des mesures
Les mesures sont effectu6es scion l'horaire suivant : - - m e s u r e s de base: 15 et 1 min avant le d6but de la perfusion ; - - a u bout de 15 rain de perfusion pour chaque dose de dopexamine, pendant la phase de d6termination de la dose optimale ; - - apr6s d6termination de la dose optimale, au bout de 30 et 60 min, toutes les heures pendant les six premi6res heures de la phase de perfusion continue, toutes les six heures pendant la dur6e de l'essai.
1. Phase de titration
Ces r 6 s u l t a t s h 6 m o d y n a m i q u e s d e la p h a s e d e t i t r a t i o n s o n t r e p o r t 6 s s u r les t a b l e a u x I e t II.
DOPEXAMINE APRILS CHIRURGIE CARDIAQUE
23
Tableau I. - - Phase de titration. Param6tres mesures.
Dose (~g - kg -1 - min 1)
fc (b • min -1) Pa~ys (mmHg) Padi a
(mmHg) Pa (mmHg) Ppa~ys (mmHg) Ppadi, (mmHg) 1Spa (mmHg) Pcv (mmHg) Ppw (mmHg) 0c ( l • rain -1)
C n = 12
1 n = 12
2 n = 12
79 _+ 17
86 + 20
99 + 28
103 _+ 13
115 + 14"
60 +- 7
4 n=9
6 n=6
8 n=2
109 +_ 21"
105 + 21
90
122 _+ 20*
115+ 22*
106 + 26
96
65 -+ 8*
65 -+ 10
63 -+ 8
59 + 8
61
74 -+ 8
82 + 9*
84 + 11"
80 + 11
75 + 12
72
32 +_ 7
33 + 7
36 _+ 8
31 _+ 6
28 _+ 5
27
18 + 4
18 + 4
20 + 6
18 + 4
19 +-- 4
20
24+4
24+4
26_+6
23+4
23+3
23
t 9_+5
9_+3
9_+4
7_+3
8_+3
11
18 _+ 4
15 _+ 3
16 _+ 5
13 _+ 3
14 _+ 3
12
2,6 _+ 0,6
3,02 _+ 0,8*
3,8 _+ 1,2"
4,07 _+ 1,2"
3,9 _+ 1,1"
3,1
* = p < 0,01. R6sultats exprim6s en valeur moyenne _+ SD par rapport ~t la valeur contr61e (C).
Tableau II. - - Phase de titration. Parametres calcul6s.
Dose (l~g • kg -1 • min -1) C n = 12
1 n = 12
2 n = 12
1,6 _+ 0,3
1,8 _+ 0,5*
2,3 _+ 0,6*
34,7 + 11,5
35,9 + 11,6
40,3 + 14
37,4 _+ 9,6
37,8 + 12
35,3
SI (ml. b i . m2)
21,2 _+ 6,6
21,8 + 6,4
24,5 _+ 8,6
22,7 _+ 5,9
22,9 _+ 7,6
21,4
Rsa (dyn • s • cm -5)
2 134 _+ 790
2 136 _+ 881
1 809 + 883*
1 572 _+ 598*
1 466 +_ 458
1 588
Rpa (dyn • s • cm -5) LVWSI (g- m • m 2)
209 +_ 203
240 _+ 168
216 _+ 154
198 +_ 96
205 + 117
270
21,3 _+ 6,1
24,1 _+ 6,9
27,7 _ 9*
6,8 _+ 2,3
7,1 _+ 2,4
8,8 _+ 4,3
CI (1 • min • m 2) SV (ml - b
1)
RVWSI (g • m • m -E)
4 n=9 2,4 + 0,7*
24,9 _+ 6 7,1 + 1,7
6 n=6 2,3 + 0,7*
23,7 _+ 10 7,2 _+ 2
8 n=2 1,8
21 6,9
* = p < 0,01 par rapport ~t C (contr61e).
Parametres mesur6s -- fr6quence cardiaque : elle augmente de faqon dose d6pendante d e 76 e n m o y e n n e p o u r les v a l e u r s c o n t r 6 1 e h 109 p o u r 4 j x g - k g - ' - m i n -1, s o i t u n e a u g m e n t a t i o n d e 37 % . I1 e s t ~ n o t e r q u e la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e d i m i n u e e n s u i t e e t q u e
l ' a u g m e n t a t i o n d e f r 6 q u e n c e h 8 ~ g . kg - 1 - m i n 1 n ' e s t p l u s q u e d e 13 % . -- pression art6rielle : elle augmente 6galement, mais dans des proportions moins importantes, avec p o u r la s y s t o l i q u e u n m a x i m u m ~ 2 p~g • k g -1 • m i n -1, d e 18 % , p o u r r e v e n i r p r a t i q u e m e n t ~ la v a l e u r d e d d p a r t ~ 6 Ixg e t m ~ m e e n d e s s o u s ,
24
B. DU GRI~S, C. FLAMENS
8 Ixg. L a p r e s s i o n art6rielle d i a s t o l i q u e n e v a r i e p r a t i q u e m e n t p a s , et a u total la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e m o y e n n e n ' a u g m e n t e que d e 13 % h 2 p.g • kg - 1 - m i n -a de d o p e x a m i n e . --pression p u l m o n a i r e : d a n s ses trois c o m p o s a n t e s s y s t o l i q u e , d i a s t o l i q u e et m o y e n n e , elle n e v a r i e p a s d e fa~on significative, d e m 6 m e p o u r la pression veineuse centrale. La pression capillaire p u l m o n a i r e b l o q u 6 e d6croit c e p e n d a n t d e plus d e 25 % h 4 ixg • k g -1 • m i n -1, b i e n q u e c e t t e v a r i a tion ne soit pas, d a n s cette s6rie, s t a t i s t i q u e m e n t significative. - - d 6 b i t c a r d i a q u e : il a u g m e n t e significativem e n t , et d e m a n i ~ r e dose d 6 p e n d a n t e , d e 16 % d6s 1 ~g • kg -1 • min -1, de 4 6 % h 2 p~g • kg -1 • m i n -1 p o u r a t t e i n d r e 56 % d ' a u g m e n t a t i o n h 4 Ixg • k g -1 • m i n -1. L e d6bit d 6 c r o i t e n s u i t e , m a i s l ' a u g m e n t a t i o n r e s t e sensible p a r r a p p o r t h la v a l e u r contr61e, p u i s q u ' e l l e est e n c o r e d e 19 % 8 Ixg • kg -~ • m i n -1. - - d i u r e s e h o r a i r e : m e s u r 6 e ~ 17 + 23 ml • h -~1 a v a n t le d 6 b u t d e la p e r f u s i o n d e d o p e x a m i n e , elle a t t e i n t 119 + 133 ml • h -a apr6s u n e h e u r e d e p e r fusion. C e p e n d a n t , six p a t i e n t s sur d o u z e p r 6 s e n t e n t e n c o r e u n e d i u r 6 s e inf6rieure ~ 50 ml • h -1 a u b o u t d e la p r e m i 6 r e h e u r e . A u c u n d ' e u x h c e t t e p 6 r i o d e n ' a re~u d e d i u r 6 t i q u e .
Param#tres calcul6s Le volume d'6jection systolique augmente de 16 % a 2 p~g • k g -~ • m i n -1, p o u r u n e acc616ration d e f r 6 q u e n c e d e 25 % h la m 6 m e dose. L o r s q u e les v a l e u r s d e d 6 b i t s o n t r a p p o r t 6 e s ~ la s u r f a c e c o r p o r e l l e , on t r o u v e les m 6 m e s v a r i a t i o n s ; l'index cardiaque augmente de 50 % ~ 4 Ixg" kg - l " min -~, a v e c une a u g m e n t a t i o n d e 7 % d e l ' i n d e x systolique. Les r6sistances v a s c u l a i r e s sont d i m i n u 6 e s . P o u r une v a l e u r contr61e d e
2 134 dyn • s • c m -5 en m o y e n n e , la d i m i n u t i o n qui ne se m a n i f e s t e qu'fi p a r t i r d e 2 ixg • kg - t • min -1 dans cette s6rie, a t t e i n t 15 % ~t c e t t e d o s e , puis 26 % ~ 4 ixg et 3 1 % ~ 6 )xg • kg -1 • min -1. L ' a n a l y s e s t a t i s t i q u e ne p e r m e t p a s d ' a p p r 6 c i e r la v a r i a t i o n h 8 txg en r a i s o n d e la faiblesse d e l ' 6 c h a n t i l l o n n a g e . Les r6sistances v a s c u l a i r e s pulm o n a i r e s s o n t p e u m o d i f i 6 e s et les v a r i a t i o n s n e sont pas significatives. E n f i n , l ' i n d i c e d e p e r f o r m a n c e v e n t r i c u l a i r e g a u c h e a u g m e n t e d e plus d e 30 % ~t 2 )xg • kg -1 • m i n -1 et c e t t e a u g m e n t a t i o n reste s e n s i b l e j u s q u ' ~ 6 ~g • kg -1 • m i n -1 ( 1 1 % ) . L'indice de travail du ventricule droit augmente 6 g a l e m e n t d e p r o s de 30 % ?~ 2 Ixg • kg -1 • m i n -1, m 6 m e si la t r o p g r a n d e d i s p e r s i o n r e n d c e t t e augm e n t a t i o n n o n significative s u r le p l a n statistique. 2. Phase de perfusion c o n t i n u e (posttitration)
Les r6sultats s o n t r e p o r t d s sur les t a b l e a u x I I I et IV. A u cours d e c e t t e p h a s e , les p a r a m 6 t r e s h d m o d y n a m i q u e s 6 v o l u e n t d e la fa~on s u i v a n t e : - la f r 6 q u e n c e c a r d i a q u e d i m i n u e significativem e n t p e n d a n t les six p r e m i 6 r e s h e u r e s d e p e r f u sion p a r r a p p o r t ~ la v a l e u r d e T + 30 min, prise c o m m e r d f 6 r e n c e (p = 0,02). P a r la suite et jusq u ' h 42 h d e p e r f u s i o n , la fc r e s t e s t a b l e a u t o u r d e 100 b • min -1. - - la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e s y s t o l i q u e ne v a r i e p a s s i g n i f i c a t i v e m e n t a u cours d e la p e r f u s i o n continue. C e p e n d a n t , la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e d i a s t o l i q u e , et p a r v o i e d e c o n s 6 q u e n c e la p r e s s i o n art6rielle m o y e n n e , c o n t i n u e n t d e s ' a b a i s s e r d e fa~on significative p e n d a n t les 12 p r e m i e r e s h e u r e s d e la p e r f u sion. Ceci t r a d u i t b i e n la c o n t i n u i t 6 de l'effet v a s o d i l a t a t e u r d e la d o p e x a m i n e . - - la p r e s s i o n a r t 6 r i e l l e p u l m o n a i r e ne varie p a s de fa~on significative d u r a n t la p h a s e d e p e r f u s i o n
Tableau III. - - Phase de perfusion continue. Parametres mesures.
fc (b • min-') Pasys (mmHg)
Padia (mmHg) Pa (mmHg) Ppa (mmHg) Ppw (mmHg)
30 min n = 12
lh n = 12
6h n = 11
12h n = 10
24h n=9
36h n=9
42h n=8
115 + 25
112 4- 27
104 + 24*
98 + 20
99 + 16
106 + 14
112 + 30
117 + 21
115 + 18
108 + 19
107 + 16
126 _ 25
114 + 14
114 + 13
61 + 9
60 + 8
55 + 6*
53 + 6*
57 + 5
56 4- 7
55 + 7
80 + 11
78 + 10
72 + 9*
71 + 8*
80 _+ 9
76 + 8
75 + 7
25 + 6
25 4-5
23+4
23+4
23 + 3
26+6
27+5
15 + 5
16+6
12 + 6
13 + 5
13 + 4
11+4"
13+4
* = p < 0,05. R6sultats exprim6s en valeur moyenne + SD par rapport ~t 30 min (valeur contr61e).
DOPEXAMINE APR[::S CHIRURGIE CARDIAQUE
25
Tableau IV. - - Phase de perfusion continue. Param@tres calcul@s.
CI (1- min -1 • m -z) SI (ml • b -1 • m -z) Rsa (dyn - s • cm-5) Rpa ( d y n - s . c m 5) LVWSI (g • ra • m 2) RVWSI (g • m • m-z)
30 min n = 12
1h n = 12
6h n = 11
12 h n = 10
2,44 _+ 0,53
2,56 _+ 0,81
2,54 + 0,76
2,77 + 0,75
24 h n=9 3,17 + 0,95*
36 h n=9
42 h n=8
3,08 + 0,73
2,93 + 0,56
22+7
24_+9
25+8
28+6
31+7"
29+8
27+8
1 554 + 601
1 440 + 521
1 308 + 429
1 168 + 380
1 218 + 329
1 122 + 254*
1 163 + 240
184 _+ 87
215 + 84
189 + 81
158 + 93
232 + 27
228 + 54
24,1 + 8,5
25,6 + 10,9
24,9 + 8,8
35,3 + 9,9*
33,1 + 10,7
28,7 + 10,2
7,9 + 3,9
8,4 +_ 4,3
8,1 + 3,2
10,4 + 3,6
11,1 + 4,8*
10,4 + 3,6
191 + 111
27,8 + 8 9,2 + 3,1
* = p < 0,05. R6sultats expnm6s en valeur moyenne + SD par rapport ~t 30 rain (valeur contr61e).
continue. C e p e n d a n t , la pression capillaire p u l m o naire bloqu6e, si elle ne subit pas de variation significative au cours des six premieres heures, a t e n d a n c e h diminuer au cours des 36 premi6res heures de la perfusion, de fa~on significative. T o u tefois, le test de N e w m a n - K e u l s ne p e r m e t pas de diff6rencier les m o y e n n e s les unes des autres, en raison de variations trop peu i m p o r t a n t e s o u d'effectifs trop faibles. --l'index cardiaque a u g m e n t e sensiblement partir de la sixi~me h e u r e p o s t o p 6 r a t o i r e p o u r atteindre un m a x i m u m ~ la 24 e heure. L'am61ioration de l'index cardiaque, observ6e d6s la phase de titration, se maintient d o n c p e n d a n t les six premieres heures. A u - d e l h , l ' a u g m e n t a t i o n r6guli6re de l'index cardiaque t6moigne de l'6volution favorable des patients. Cette am61ioration de la p e r f o r m a n c e cardiaque est attest6e par l ' a u g m e n t a tion progressive et significative de l'index systolique qui passe de 22 ml h T + 30 rain h 31 ml T + 24 min. Les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent tr6s significativement d u r a n t les 36 premieres heures de perfusion. L a variation est de 1 5 5 4 + 6 0 1 d y n . s - c m -5 ~ T + 3 0 m i n ?~ 1 122 + 254dyn.s-cm -5 h T + 3 6 h . En revanche, les r6sistances p u l m o n a i r e s ne pr6sentent pas de variations significatives au cours de la perfusion. Enfin, l'index de travail systolique g a u c h e a u g m e n t e significativement, le m a x i m u m se situant h T + 2 4 h (24,1 + 8,5 h 35,3 + 9 , 9 g m-m-2). I1 en est de m ~ m e p o u r l'index de travail systolique droit qui tend h a u g m e n t e r et atteint son m a x i m u m ~t T + 36 h (7,9 + 3,9 a 11,1 + 4,8g.m-m-2).
DISCUSSION
L a dopexamine est un agoniste b6ta-2 puissant, avec une faible activit6 b6ta-1 et une absence
totale d'effets alpha. Elle stimule les r6cepteurs d o p a m i n e r g i q u e s DA1 et DA2. Enfin, elle est un inhibiteur de la recaptation neuronale de la noradr6naline [3]. La r6sultante cardiovasculaire de ces effets p h a r m a c o l o g i q u e s est repr6sent6e par une vasodilatation puissante, qui s'exerce au niveau art6riolaire, sans effets sur le syst6me capacitif [15], et par une action inotrope positive, relativement modeste en raison de la faible activit6 b6ta-1, mais manifeste, c o m m e en t6moigne l ' a u g m e n t a tion du r a p p o r t dp/dt chez des patients en insuffisance cardiaque c h r o n i q u e recevant de la d o p e x a mine au cours d ' u n cath6terisme [16]. A u total, l'effet i n o t r o p e positif, la r6duction d e la postcharge, associ6s ~ l'effet vasodilatateur r6nal, influencent f a v o r a b l e m e n t le traitement des s y n d r o m e s de bas d6bit cardiaque. D a n s la pr6sente 6tude, consacr6e h des patients en bas d6bit cardiaque postop6ratoire apr6s chirurgie cardiaque, l ' a u g m e n t a t i o n du d6bit est tr6s significative, avec un gain de 1,6 1 • min -1 en m o y e n n e , avec 4 ~xg • kg -~ min -1 de d o p e x a mine. Parall61ement, les r6sistances vasculaires syst6miques diminuent de plus de 700 dyn • s • c m -5 en m o y e n n e , et la fr6quence cardiaque a u g m e n t e a en m o y e n n e de 29 b • m i n - dans le m 6 m e temps. I1 est logique de p e n s e r que l'acc616ration de fr6q u e n c e est due en partie h la mise en jeu du baror6flexe cons6cutif ~t la baisse des r6sistances p6riph6riques. I1 est p r o b a b l e que d ' a u t r e s m6canismes directs c o m m e la stimulation b6ta-2, o u indirects c o m m e l'inhibition du recaptage de noradr6naline, entrent en jeu, mais ceci ne saurait 6tre affirm6 h partir des seuls r6sultats de la pr6sente 6tude. Q u o i qu'il en soit, l ' a u g m e n t a t i o n du d6bit cardiaque n'est pas li6e en totalit6 h l'acc616ration de fr6quence, puisque le volume d'6jection systolique a u g m e n t e de faqon p r a t i q u e m e n t significative avec 2 p~g • kg -~ • min -1. La tachycardie repr6sente c e p e n d a n t un effet g6nant, d ' u n e part en
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limitant le gain en d6bit lorsqu'elle devient trop importante, d'autre part par le risque d'isch6mie myocardique qu'elle peut faire courir ?~ un coronarien. Dans cette 6tude, une augmentation mod6r6e de la pression art6rielle, portant essentiellement sur la systolique, est not6e. La discr6tion de variation de la pression art6rielle diastolique entraine une 616vation minime (7 mmHg) de la pression moyenne. Cela a 6t6 retrouv6 par la plupart des auteurs ayant 6tudi6 la dopexamine apr~s chirurgie cardiaque [10, 14, 15, 18]. Il est ti noter que malgr6 une baisse de la pression capillaire pulmonaire qui tfmoigne de l'am61ioration de la performance ventriculaire gauche, les r6sistances art6rielles pulmonaires ne varient pas dans cette s6rie. Ce fait est ~ rapprocher des constatations faites par HAKIM et coll. [10] qui ont montr6 une diff6fence d'6volution des r6sistances vasculaires pulmonaires chez les patients qui ont subi un remplacement valvulaire aortique (diminution) et ceux qui ont subi un remplacement valvulaire initial (augmentation). Dans notre s6rie, la majorit6 des patients (10 sur 12) subit un remplacement valvulaire mitral. La mauvaise compliance du lit vasculaire pulmonaire chez les mitraux anciens est probablement ~ l'origine de cette fixit6 des r6sistances. On note d'ailleurs que VAN DER STAgRE [18], chez des cor0nariens en p6riode postop6ratoire, a not6 une baisse des r6sistances pulmonaires. Au cours de la phase de perfusion continue, on assiste, dans cette 6tude, ~ une diminution progressive de la fr6quence cardiaque. I1 est possible que ce ph6nom6ne soit le reflet d'une baisse de l'activit6 de la dopexamine avec le temps. Cela semble cependant peu vraisemblable, car la baisse continue des r6sistances p6riph6riques observ6e pendant les 48 h de perfusion semble indiquer au contraire une persistance de l'efficacit6 de la dopexamine au long cours. Par aiUeurs, BRODDE [2] a montr6 que les r6cepteurs b~ta-2, pr6sents au niveau des myocytes non seulement auriculaires mais 6galement ventriculaires, intervenaient comme les r6cepteurs b~ta-1 dans l'action inotrope positive des cat6cholamines. Comme d'autre part les r6cepteurs b~ta-2 semblent moins affect6s par les ph6nom~nes d'internalisation (down regulation) que les rdcepteurs b~ta-1 [1, 2], cela explique probablement la persistance d'activit6 de la dopexamine. Le remplissage vasculaire effectu6 pendant la phase de perfusion continue explique probablement la moindre mise en jeu du baror6flexe et donc la r6duction de la tachycardie, d'autant que la pression diastolique reste stable. Le d6bit cardiaque, apr6s l'augmentation importante lots de la phase de titration, reste stable pendant les six premieres heures. I1 s'616ve ensuite progressivement et, apr6s 36heures, tous les patients sont sortis de l'6tat de bas d6bit. Comme
B. DU GR#S, C. FLAMENS
la fr6quence cardiaque a dans le m6me temps tendance ~i diminuer et le volume d'6jection systolique tendance ta augmenter, on peut conclure un effet inotrope constant de la dopexamine durant la phase de perfusion. Ces r6sultats sont en tout point comparables ~ ceux observ6s par SANTMAN [15]. CONCLUSION
La dopexamine, vasodilatateur puissant et inotrope positif, fait partie de la famille des ~ inodilatateurs >~. Comme les autres cat6cholamines, elle poss~de une dur6e de vie courte, ce qui semble lui accorder un avantage sur les inhibiteurs de la phosphodiest6rase, dont le profil d'action est similaire, mais dont la longue dur6e d'action peut constituer un handicap en cas d'hypotension. Enfin, l'activit6 surtout b~ta-2 de la dopexamine semble lui conf6rer une action stable et durable, au contraire des cat6cholamines ~ action b~ta-1 pr6pond6rante. Pour toutes ces raisons, la dopexamine apporte un 616ment int6ressant dans la th6rapeutique des syndromes de bas d6bit apr6s chirurgie cardiaque. La dose optimale parait se situer entre 2 et 4 p.g. kg -1- min -1. Compte tenu de l'effet chronotrope, une phase de d6termination de la dose optimale semble n6cessaire dans chaque cas.
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ABSTRACT: The value of dopexamine hydrochloride, a 132 agonist with dopamine-like and weak 131 effects, for the treatment of low cardiac output was investigated in twelve patients. All had undergone cardiac surgery (valve r e p l a c e m e n t , a o r t o - c o r o n a r y bypass), and h a d a cardiac index (Cl) < 2 1 . min -1. m -E, low urine output (17 _+ 23 m l - h 1), and poor peripheral perfusion (peripheral cyanosis, cold hands and feet). Systolic arterial blood pressure was decreased, but over 80 mmHg. Diastolic pulmonary arterial or wedge blood pressure was more than 15 mmHg. Usual haemodynamic monitoring was carried out using arterial and Swan-Ganz catheters. Dopcxamine hydrochloride doses were increased every 15 min by increments of 1 ~ g - k g 1. min -1, up to a maximum dose of 8 txg " kg -I • min -1, so as to determine the optimal dose for each patient. This dose was then given for a period of up to 48 h. During the initial titration phase, heart rate increased by 37 % from control at a dose of 4 ~ g - k g 1. min -1, this increase becoming less important at higher doses ( 1 3 % at 8 ~ g . kg -1. min 1). Mean arterial blood pressure increased by 13 % at a dose of 2 Ixg-kg -1" min -1. Mean pulmonary arterial blood pressure did not change significantly, but wedge pressure fell by 25 % at 4 I~g' kg -I" min -1. Simultaneously, CI increased by 56 %, and systemic vascular resistances decreased by 3 1 % (p < 0.005). During the continuous steady rate infusion period, heart rate fell to a level of about 100 b - m i n -1. Although systolic arterial blood pressure did not change, diastolic blood pressure decreased progressively during the first twelve hours, owing to the vasodilator effect of dopexamine hydrochloride. The pulmonary wedge pressure decreased slightly. The CI increased until the 24th h, together with the systolic index. Systemic vascular resistances decreased from 1 554 + 601 dyn - s • cm 5 at t + 30 min to 1 122 + 254 dyn - s - cm 5 at t + 36 h. These results are quite similar to those already published by other authors. It would therefore seem that dopexamine hydrochloride, having both inotropic and vasodilator effects, could be useful for treatment of postoperative low cardiac output syndromes.
