Archives de pédiatrie 21 (2014) 233–236

Faut-il maintenir un dépistage de l’hyperplasie congénitale des surrénales pour les prématurés ? Do we need congenital adrenal hyperplasia screening for premature infants? F. Huet a,*,e, A. Godefroy a, D. Cheillan b,e, C. Somma c, M. Roussey d,e a

Service de pédiatrie 1, hôpital d’enfants, CHU de Dijon, 21079 Dijon, France Service maladies héréditaires du métabolisme et dépistage néonatal, hospices civils de Lyon, groupement hospitalier, Bron, France c Service de biochimie et biologie moléculaire, hôpital de la Timone, AP–HM, Marseille, France d Pôle de pédiatrie médico-chirurgicale et de génétique médicale, CHU de Rennes, Rennes, France e Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant, 38, rue Cauchy, 75015 Paris, France b

Disponible sur Internet le 18 décembre 2013

Résumé Le dépistage néonatal de l’hyperplasie congénitale des surrénales est généralisé en France depuis 1995. Une évaluation récente a remis en question son intérêt chez le prématuré du fait d’un très grand nombre de faux-positifs et d’une valeur prédictive positive très faible du dosage de la 17-hydroxyprogestérone. Un groupe de travail issu de l’Association française de dépistage et de prévention des handicaps de l’enfant a colligé l’ensemble des données épidémiologiques, cliniques et biologiques des enfants prématurés porteurs de la maladie issus de la cohorte nationale. Les résultats des dosages ont été comparés à ceux des prématurés sains. L’ensemble de ces données permet de conclure à l’absence de pertinence du dépistage chez les prématurés nés avant 32 semaines d’aménorrhée et à son efficience après ce terme. Une étude pilote est en cours afin d’évaluer en population la possibilité d’interrompre le dépistage chez ces grands prématurés. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Congenital adrenal hyperplasia neonatal screening has been introduced in France since 1995. A recent survey has questioned its relevance in premature infants because of a high number of false positives and a low positive predictive value of 17-hydroxyprogesterone dosage. A workgroup at the French screening association (Association française de dépistage et de prévention des handicaps de l’enfant) collected all the epidemiological, clinical and biological data of premature children presenting with adrenal hyperplasia from the national cohort. Their results were compared with those of healthy premature children. All the data showed that the screening in children born before 32 weeks of gestational age is irrelevant, but that it is efficient after this term. A pilot study has been implemented in population to evaluate the opportunity to discontinue this screening in extreme preterm neonates. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. ABRÉVIATIONS

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (F. Huet), [email protected] (A. Godefroy).

HCS VPP PS AZ

0929-693X/$ see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.11.002

hyperplasie conge´nitale des surre´nales valeur pre´dictive positive perte de sel arcade zygomatique

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VP 17 OHP AFDPHE SA

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virilisante pure 17-hydroxyprogeste´rone Association franc¸aise de de´pistage et de pre´vention des handicaps de l’enfant semaines d’ame´norrhe´e

2. INTRODUCTION L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une pathologie endocrinienne génétique à transmission autosomique récessive, due à un déficit d’une des enzymes impliquées dans la biosynthèse des hormones surrénaliennes. Son incidence en France est estimée à 1/16 400 naissances [1]. Le déficit en 21hydroxylase est l’étiologie la plus fréquente des HCS, représentant 95 % des cas. Quelle que soit l’enzyme déficiente, il existe un défaut de synthèse du cortisol ; selon le niveau du bloc enzymatique, il peut également exister un déficit en aldostérone et/ou un excès de synthèse des androgènes surrénaliens. Les manifestations cliniques de la maladie résultent de ces anomalies hormonales surrénaliennes. Elles sont variables selon le type d’HCS et l’importance du déficit enzymatique. Il peut s’agir d’un syndrome de perte de sel, d’une virilisation des organes génitaux externes chez la fille, d’hypoglycémie, de vomissements, d’hypertension artérielle. . ., ces symptômes pouvant être soit isolés, soit associés entre eux. Dans le déficit en 21-hydroxylase, l’étude en biologie moléculaire du gène CYP21 codant pour cette enzyme, situé sur le bras court du chromosome 6, permet de confirmer le diagnostic et de préciser la forme d’HCS : classique avec perte de sel (PS), virilisante pure (VP), ou non classique. Le traitement de l’HCS comprend une hormonothérapie substitutive par hydrocortisone, associée à la fludrocortisone en cas de syndrome de perte de sel, et une chirurgie réparatrice des organes génitaux externes en cas de virilisation chez les sujets féminins (génitoplastie). Le traitement médical doit être instauré le plus rapidement possible après la naissance afin de limiter les risques de décompensation métabolique (classiquement durant la 2e semaine de vie), responsable historiquement de défaillance multiviscérale voire de mort inopinée. 3. LE DÉPISTAGE NÉONATAL SYSTÉMATIQUE DE LA MALADIE Le dépistage néonatal systématique de la maladie est mis en place en France depuis 1995 par l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps de l’enfant (AFDPHE), par dosage de la 17-hydroxyprogestérone (17 OHP) sur papier buvard à 3 jours de vie. Son objectif unique est le diagnostic des formes classiques de la maladie (PS ou VP) mais il est parfois possible de dépister des formes non classiques ou des formes liées au déficit d’autres enzymes. Son intérêt est la détection précoce de la maladie, avant l’apparition de signes cliniques, et ainsi la réduction:  de la morbi-mortalité due à l’insuffisance surrénalienne aiguë chez le nouveau-né ;  des erreurs d’assignation de sexe chez les filles virilisées à la naissance.

3.1. Le dépistage du déficit en 21-hydroxylase Le dépistage du déficit en 21-hydroxylase répond à l’ensemble des critères énoncés par Wilson [2]. Il est actuellement réalisé dans de nombreux pays d’Europe et aux États-Unis soit de façon généralisée, soit sous forme de programmes locaux [3]. L’utilisation de la 17 OHP comme marqueur biologique permet d’obtenir, selon l’étude nationale de Coulm et al. [4], une sensibilité très appréciable de l’ordre de 93,5 % et une spécificité de 99,7 %. 3.2. L’intérêt de ce dépistage L’intérêt de ce dépistage reste cependant discuté avec plusieurs arguments avancés par ses détracteurs. Le dosage de la 17 OHP présente une faible valeur prédictive positive (VPP), du fait de la fréquence élevée des faux-positifs notamment chez les nouveau-nés prématurés. Cette VPP est évaluée par Coulm et al. [4] à 2,3 % (95 % IC : 2,1–2,6 %) pour la population française globale mais surtout à 0,4 % (95 % : 0,2–0,5 %) pour la population prématurée. Cette valeur très médiocre s’explique par la grande variabilité des taux de 17 OHP chez les prématurés. En effet, dans cette population, le stress et l’immaturité des fonctions surrénaliennes et hépatiques engendrent un taux de 17 OHP plus élevé que chez le nouveau-né à terme ; cette élévation est également constatée en cas de pathologie néonatale sévère [5]. Par ailleurs, le taux de 17 OHP est susceptible de subir des variations liées à l’utilisation d’une corticothérapie anténatale. Enfin, la détection par méthode immuno-enzymatique de la 17 OHP comporte le risque de réactions croisées avec d’autres hormones surrénaliennes, qui augmentent le taux de faux-positifs. Ces très nombreux faux-positifs nécessitent des contrôles répétés, théoriquement jusqu’à normalisation des résultats mais ce protocole est trop rarement respecté du fait des contraintes qu’il engendre pour les prématurés et les équipes de néonatalogie. Le seuil de positivité du dépistage est également sujet à discussion : en effet le taux de 17 OHP varie en fonction de l’âge gestationnel et du poids, et rend difficile l’établissement d’un seuil valable pour tous les sujets. Torresani et al. [6] ont proposé différents seuils en fonction de l’âge gestationnel, Allen et al. [7] en fonction du poids de naissance, afin de réduire le nombre de faux-positifs. Cependant, il n’existe aucune étude ayant montré une corrélation entre le nombre de strates établies par rapport à l’âge gestationnel ou au poids de naissance et le taux de rappel ou la VPP du test. D’autres équipes proposent de conforter le dépistage biochimique initial par un second dosage réalisé à J14 en utilisant des techniques de dosage de la 17 OHP plus fines (chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem) ou en les couplant à d’autres dosages (21-deoxycortisol) ou enfin par une analyse moléculaire du gène [8]. En France, depuis avril 2009, un protocole utilisant un seuil spécifique pour les prématurés (40 nmol/L vs 25 nmol/L de sang pour les nouveaunés à terme) a été mis en place, mais depuis cette instauration, le taux de faux-positifs n’a pas diminué [1].

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La contribution réelle du dépistage néonatal au diagnostic est également discutée : la possibilité d’un dépistage anténatal chez les sujets à risque et l’existence fréquente de signes cliniques tels que la virilisation des sujets féminins, permettent de poser un diagnostic précoce chez ces malades, avant même d’obtenir le résultat du dépistage. Dans ces conditions, son utilité peut être remise en cause [4]. De façon très surprenante, de nombreux travaux se sont attachés à améliorer la VPP du dosage de la 17 OHP, mais aucun n’a analysé l’intérêt du dosage de la 17 OHP chez les prématurés porteurs d’une HSC ainsi que sa contribution au diagnostic dans cette population. 3.3. Études De nombreuses études cherchent à établir des normes de 17 OHP en fonction du poids de naissance ou de l’âge gestationnel mais curieusement, aucune d’entre elles ne les compare aux taux retrouvés chez les prématurés présentant une HSC. Suite à la publication de Coulm et al. en 2012 [4], un groupe de réflexion initié par l’AFDPHE a proposé 2 axes de travail :  l’analyse des circonstances de découverte de l’HCS chez les nouveau-nés prématurés atteints, afin d’évaluer dans quelle mesure le dépistage néonatal a permis de poser le diagnostic avant l’apparition des signes cliniques évocateurs de la maladie ;  l’analyse de la distribution du dosage de la 17 OHP dans une très large population d’enfants prématurés ne présentant pas d’HCS et chez les prématurés porteurs d’HCS. 4. LES DONNÉES Les données ont été recueillies à partir des fiches de recensement de l’AFDPHE entre 1995 et 2011. Cinquantequatre nouveau-nés prématurés présentant une HCS ont pu être colligés (23 filles pour 31 garçons) avec la répartition par âge gestationnel suivante : moins de 28 sem. : 3 enfants, de 28 à 31 sem. : 9 enfants, de 32 à 33 sem. : 8 enfants et de 34 à 35 sem. : 35 enfants. Soixante-quatorze pour cent d’entre eux présentaient au moment du retour des résultats une symptomatologie liée à l’HCS (37/54), dont 20 % une forme sévère. Le dépistage a permis de poser le diagnostic pour 40 % des prématurés de plus de 34 semaines d’aménorrhée, mais pour seulement 18,7 % de ceux nés entre 28 et 34 semaines d’aménorrhée, soit 3 enfants sur 16 enfants avec forme classique. Deux d’entre eux présentaient une hyponatrémie sévère (inférieure à 125 mmol/L) et les 16 enfants étaient hospitalisés au moment du diagnostic. Le dépistage n’a été utile pour aucun des prématurés nés avant 28 semaines d’aménorrhée (Tableau 1). Il n’a été utile que chez 4 filles sur 23 (3 formes virilisantes pures chez qui l’anomalie génitale était passée inaperçue et 1 forme avec perte de sel à plus de 34 SA). 5. CONCLUSION Au total, de ce travail, on peut conclure que l’intérêt du dépistage de l’HCS semble quasi nul chez les extrêmes

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Tableau 1 Données cliniques et contribution du dépistage néonatal au diagnostic précoce chez 54 nouveau-nés prématurés présentant une hyperplasie congénitale des surrénales avérée entre 1995 et 2011. Phénotype d’HSC Forme classique avec perte de sel Forme classique virilisante pure Forme non classique Signes cliniques Anomalies génitales Perte de sel Symptômes sévères Contribution au dépistage Utile Garçon/Fille Forme classique avec perte de sel, [garçon ; fille] Forme classique virilisante pure, [garçon ; fille] Terme < 28 SA 28 < terme  32 SA 32 < terme  34 SA Terme > 34 SA Non utile Antécédent familial ou dépistage prénatal Diagnostic Clinique avant résultats du dépistage Forme non classique Faux négatif Contexte au diagnostic Patient à domicile Patient hospitalisé

n (%) 36 (66,7 %) 11 (20,4 %) 7 (13 %) 37 (74 %) 24 (44,4 %) 17 (31,5 %) 11 (20,4 %) 17 (31,5 %) 13 (24 %)/4 (7,4 %) 11 (20,3 %), [10 ;1] 6 (11,1 %), [3 ;3] 0 2 1 15 37 5 24

(22,2 %) (14,4 %) (42,9 %) (68,5 %) (9,3 %) (44,4 %)

7 (13 %) 3 (5,5 %) 12 (22,2 %) 40 (74,1 %)

prématurés, et faible pour ceux nés entre 28 et 34 semaines d’aménorrhée. Ces nouveau-nés sont étroitement surveillés durant leurs 1res semaines de vie si bien que le diagnostic est le plus souvent clinique. Le dépistage reste par contre contributif chez les prématurés de plus de 34 semaines d’aménorrhée. Parallèlement à cette étude, les participants à la Commission technique de l’AFDPHE ont colligé les résultats des dosages de 17 OHP par méthode immuno-enzymatique par fluorimétrie (DELFIA) de l’ensemble des prématurés de la cohorte nationale de janvier 2010 à juin 2011. Ils ont ainsi regroupé les données de 42 573 prématurés, cohorte permettant d’établir des tables de normes en percentiles en fonction de l’âge gestationnel. Dans cette population, 6 % des prématurés (2547 enfants) présentaient un résultat supérieur au seuil de 40 nmol/L qui est l’actuel seuil de dépistage des prématurés, représentant l’immense majorité des faux-positifs de ce dépistage. De façon encore plus fine, ils ont pu montrer que 25 % des prématurés de moins de 32 SA (1611 sur 6201 enfants) dépassaient le seuil de 40 nmol/L contre « seulement » 2,6 % des prématurés nés entre 32 et 36 SA (936 sur 35 436 enfants). Au total, les prématurés nés avant 32 SA représentent 15 % de cette population mais ils déterminent 63,2 % des tests dépassant le seuil fixé par le protocole de dépistage. Enfin, les taux de 17 OHP des enfants prématurés porteurs d’une HCS ont été comparés aux taux des prématurés non malades en fonction de leur terme. Une correction a été appliquée pour tenir compte des variations de technique

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Fig. 1. Taux de 17-hydroxyprogestérone issus du dosage sur le papier buvard du dépistage néonatal (corrigé du fait de différences de technique de dosage) en fonction de l’âge gestationnel de 42 573 prématurés. La courbe correspond au 99,5e percentile pour le terme. Les losanges correspondent aux taux retrouvés chez des enfants prématurés dépistés et présentant une hyperplasie congénitale des surrénales avérée.

utilisée (RadioImmunoAssay versus DELFIA). En appliquant un seuil théorique (mais réaliste) au 99,5e percentile pour le terme, on constate que 7 prématurés malades sur 8 nés avant 32 SA avaient un taux au moment du dépistage nettement inférieur à ce seuil alors que parmi les enfants malades nés audelà de 32 SA, seulement 2 enfants sur 35 n’auraient pas été repérés en utilisant cette méthode de seuil (Fig. 1). Cette observation laisse à penser qu’il est illusoire de tenter d’établir des seuils spécifiques pour le terme chez les grands prématurissimes (nés avant 32 SA) afin de diminuer le nombre de faux-positifs car le risque serait l’absence de repérage des nouveau-nés malades. 6. PROPOSITIONS Suite à ces différents travaux, rendus possibles grâce à une organisation nationale du dépistage sous l’égide de l’AFDPHE, et devant le constat d’une très modeste contribution du dépistage dans le diagnostic de l’HSC chez les grands prématurés et de l’absence de pertinence d’établir des seuils spécifiques de 17 OHP pour les prématurés de moins de 32 SA, l’association fait les propositions suivantes :  mise en place d’une étude de faisabilité (de juin à décembre 2013) évaluant notre capacité à identifier les nouveau-nés dont le carton de dépistage précise un terme de naissance inférieur à 32 SA dans 4 régions. Cette identification aboutira à l’absence de dosage de la 17 OHP chez ces enfants ;  établissement de seuils de 17 OHP spécifiques pour les prématurés nés entre 32 et 36 SA ;  renforcement de la formation et campagne d’information des néonatologistes afin de permettre le diagnostic clinique de l’HSC dans cette tranche de terme. Ces propositions devraient permettre d’améliorer très largement la VPP du dosage de la 17 OHP et donc la pertinence

du dépistage de l’HSC, d’optimiser l’adhésion des collègues néonatalogistes au protocole en diminuant le nombre de fauxpositifs et de mettre fin au débat ancien remettant en cause l’efficience de ce dépistage. DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. RÉFÉRENCES [1] Rapport d’activité 2010 [database on the Internet];[cité 1er septembre 2011] 2011, http://www.afdphe.org/ewb_pages/a/administration1347.php. [2] Wilson JM. The evaluation of the worth of early disease detection. J R Coll Gen Pract 1968;16(Suppl. 2):48–57. [3] White PC. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Nat Rev Endocrinol 2009;5:490–8. [4] Coulm B, Coste J, Tardy V, et al. Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166(2):113–20. [5] Ryckman KK, Cook DE, Berberich SL, et al. Replication of clinical associations with 17-hydroxyprogesterone in preterm newborns. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:301–5. [6] Torresani TGA, Scherz R, Burckhardt JJ. Improving the efficacy of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia by adjusting the cutoff level of 17a-hydroxyprogesterone to gestational age. Screening 1994;3:77–84. [7] Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrick P, et al. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr 1997;130(1):128–33 [Epub 1997/01/01]. [8] Nordenstrom A, Wedell A, Hagenfeldt L, et al. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: 17-hydroxyprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics 2001;108(4):E68 [Epub 2001/10/03].

[Do we need congenital adrenal hyperplasia screening for premature infants?].

Congenital adrenal hyperplasia neonatal screening has been introduced in France since 1995. A recent survey has questioned its relevance in premature ...
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