1082
日 内 分 泌 会 誌,(Folia
総
Endocrinol.)68.1082∼1088.1992
説 成 長 ホル モ ン治療 に よ って下 垂 体 性 小 人 症 の 最 終 身 長 は正 常 化 した か? 国立 小児 病院 小児 医療研 究 セ ン ター 内分泌 代謝 研究 部長 田
中
敏
章
Did Growth Hormone-Deficient Normal Adult Height by Growth Toshiaki
Children Hormone
Grow up to Treatment?
TANAKA
Department of Endocrinology & Metabolism, National Children' s Medical Research Center, Tokyo, Japan Oneof
children
the
important
aims
hormone
(GH)
treatment
is to allow them to grow to their full genetic potential.
height of GH deficient
children
height.
isolated
Furthermore,
does not reach normal GHD with spontaneous
adult height than that obtained The height
at the start
GHD. Therefore,
trial to increase gonadal
than
suppression
therapy
puberty
combined
however,
the final
and is below their target
is known
to lead to a shorter
deficiency . to be well correlated with final height
treated
with GH reached
significantly
in
while
they
as adults.
The
the final height.
The
than normal
did not seem to increase
with GH treatment
puberty
increased
the final
GHD. that insufficient
before puberty.
Key words : Pituitary
dwarfism,
height
at the onset
of GHD is thus important
It may also be beneficial
the waning phenomenon
Puberty
puberty
they ended up by being shorter
and that early diagnosis
height
Usually,
adult height
in GH deficient
with gonadotropin
is reported
GHD subjects
normal,
It is now the consensus
overcome
of puberty
the GH dose during
height in isolated
final height
in GHD associated
when isolated
were still shorter
optimal
of growth
of puberty
leads to short
to allow catch-—up growth
to treat GHD with higher
to
doses to
with GH treatment.
Isolated growth
, Gonadal suppression
hormone
deficiency,
Gonadotropin
deficiency,
treatment
は じめ に わ が 国 で 成 長 ホ ル モ ン(GH)製 症 のGH治
剤 が 承 認 さ れ た の は1975年
で,す
療 経 験 を も つ こ と に な る。 下 垂 体 性 小 人 症 に お け るGH治 第68巻
第10号
で に15年 以 上 の 下 垂 体 性 小 人 療 の 目的 は,低
身長 の改善
日
本
内
分
泌
学
会
雑
誌
1083
と 低 身 長 に と もな う心 理 社 会 的 問 題 の 改 善 お よ び 最 終 身 長 の 正 常 化 に あ る。 本 論 文 は,そ
の うちの
最 終 身 長 に つ い て 検 討 して み た 。 単 独GH分
泌 不全 症 の最終 身長
成 長 ホ ル モ ン治 療 を 受 け た 下 垂 体 小 人 症 の 最 終 身 長 に 関 して は,そ は い な い 。 表1に 海 外 の 報 告 も あ わ せ て,下 す)と
多 発 ホ ル モ ン 分 泌 不 全 症(以
下mGHDと
た1)2)3)4)。 こ こ で 明 ら か な の は,iGHDは,ど い こ と で あ る。mGHDは,GHの
略 す)に
分 け て,身
泌 不 全 症(以 長SDス
下iGHDと
略
コアで ま とめて み
の 報 告 を 見 て も 最 終 身 長 の 平 均 が-2sDを
越 えて い な
他 に 主 に ゴ ナ ド トロ ピ ン分 泌 不 全 症 を 伴 っ て い る も の で,こ
ら の 症 例 で は 最 終 身 長 は,-2SDを
越 え て い る 。 こ の こ と は,思
骨 端 の 自然 閉 鎖 が起 こ るの に 対 して,ゴ ば 骨 端 は 閉 鎖 せ ず,い
れ ほ ど多 くの 報 告 が 見 られ て
垂 体 性 小 人 症 を 単 独GH分
れ
春 期 が 自然 発 来 した 症 例 で は,
ナ ド トロ ピ ン分 泌 不 全 症 で は 性 腺 補 充 療 法 を 開 始 し な け れ
つ ま で も少 しず つ 伸 び て行 くた め,性 腺 補 充 療 法 の 開 始 を遅 らす こ と に よ っ
て 最 終 身 長 の 改 善 が は か れ る わ け で あ る。 Table
1
Mean
adult
treated
for several
以 下 に そ の 例 を 示 す5)。 図1にiGHDの を 示 した 。 こ の 症 例 はGH治 て13-14歳
height
SD
score
of GH—deficient
patients
years with GH.
典 型 例 の 成 長 曲 線 と 骨 年 齢(TWII法RUS)の
成 熟 曲線
療 開 始 後 す ぐに 思 春 期 を 発 来 し,骨 年 齢 も1年 に2歳 の 割 合 で 進 行 し
頃 に 骨 年 齢 が 暦 年 齢 を 追 い 越 して16歳 頃 に 骨 年 齢 は 成 人 に 達 し最 終 身 長 も149.1cmに
終 わ っ て し ま っ た 。 図2は,ゴ
ナ ド トロ ピ ン分 泌 不 全 症 を 合 併 した 症 例 で,GH治
は や は り1年 に2歳 の 割 合 で 進 行 した が,骨 年 齢 が 約14歳 に 達 して か ら,急
か ら5年 後 の 暦 年 齢19歳 を 過 ぎて も骨 年 齢 が15歳 前 後 で あ る。 こ の こ と は,骨 り成 人 に ま で 成 熟 す る に は,性 り,身 長 は 年 間4cmは こ の よ うに,思
療 開始 後骨 年齢
に骨 成 熟 が 停 滞 し,そ れ 年 齢 が14-15歳
ス テ ロ イ ドが 必 須 で あ る こ と を 示 し て い る。 そ の 間GH治
伸 び て い る た め170cmに
ま で 達 し,そ れ か ら性 腺 補 充 療 法 を 開 始 して い る 。
春 期 の 有 無 が 最 終 身 長 に 大 き く影 響 す る こ と が 判 る 。 そ れ で は,iGHDで
終 身 長 の 正 常 化 が 得 ら れ な い の で あ ろ うか?最
頃 よ 療に よ
終 身 長 を,前
は,最
思 春 期 の 身 長 の 伸 び と思 春 期 の 身 長
の伸 び と に 分 け て 考 え て み た い 。 前思 春期 の成 長 と思春 期 の成長 思 春 期 が 発 来 し た と き の 身 長 は,iGHDは,正
常 小 児 よ り低 い 。 思 春 期 発 来 した 時 の 身 長 は,最
終 身 長 に 非 常 に 良 く相 関 す る こ と が 知 られ て お り(図3 6)),思 長 が正 常化 しない原 因の一 つ であ る。 第68巻
第10号
春 期 発 来 の 身 長 が 低 い こ とが 最 終 身
1084
成長 ホ ルモ ン治 療 に よって 最 終身 長 は 正常 化 した か?(田
Fig.
1
A
growth
typical
Fig.
2
A growth typical
思 春 期 の 伸 び に関 して は,ほ 本 に お け る検 討 で は,残
case
curve
and
with
isolated
curve
and
a bone
age
maturation
curve
中)
of
a
GHD.
a bone
case with multiple
age
maturation
curve
of a
GHD.
ぼ 正 常 で あ る と い う報 告7)と正 常 よ り少 な い と い う報 告8)が あ る。 日
念 な が ら思 春 期 発 来 時 期 に 関 す る 正 常 小 児 の デ ー タ が な い た め,成 長 曲線
を ス プ ラ イ ン関 数 で 補 間 して 成 長 率 曲 線 を 算 出 し,思 春 期 の ス パ ー ト(pubertal PGS)の
開 始 時 期 で 比 較 して 検 討 して み た9)。 こ の 時 期 は,実
す る と考 え ら れ る。 表2に 男 児 の デ ー タ を示 した が,思 は 正 常 小 児 よ り も約1年 遅 い に も 関 わ らず,そ
growth
spurt:
際 の 思 春 期 発 来 時 期 の 約1年 前 に 相 当
春 期 の ス パ ー トの 開 始 時 期(onset
of PGS)
の と き の 身 長 は平 均 して10cm以
上 も低 い 。 しか し,
思 春 期 の ス パ ー トの 開 始 時 期 よ り最 終 身 長 に 達 す る ま で の 身 長 の 伸 び に は,正
常 小 児 との 間 に は 有
意 差 は 認 め られ な か っ た 。 第68巻
第10号
日
Fig.
3
Correlation development
Table 2
Table
a;P
by
3
本
between
内
final
分
泌
height
学
会
and the
雑
誌
height
1085
at the
start
of pubertal
in GHD.
Comparison of pubertal growth spurt (PGS) between isolated GHD boys and normal boys.
Summary
ANOVA
among
of GH treatment
three
groups
and
and combined
by
第68巻
Student
第10号
gonadal
t test
between
suppression
two
groups
treatment
.
1086
成 長 ホル モ ン治療 に よ って最 終 身長 は正 常 化 したか?(田
中)
思 春 期 の伸 び を も っ と増 す こ と に よ っ て 最 終 身 長 の 正 常 化 を は か れ る の で は な い か と い う考 え方 が あ る。 そ の 理 由 は,思 のGH治
春 期 に は 正 常 小 児 で は 内 因 性 のGHの
分 泌 が 多 くな っ て い る の に,現
療 は 思 春 期 に な っ て も体 重 当 りの 量 を増 や して い な い か ら 不 十 分 な 治 療 で あ る,と
わ け で あ る。 しか し,Job
7)は67名 のiGHDに
お い て,思
は30IU/m2/weekの
い う
春 期 の投 与 量(14-30IU/m2/week)と
春 期 の 伸 び と の 間 に 相 関 関 係 が な か っ た と報 告 して い る 。 ま たStanhopeら10)は,32名 思 春 期 発 来 時 に ラ ン ダ ム に2群 に 分 け,1群
在
思
のiGHDで
は 投 与 量 を そ れ ま で と 同 じ15IU/m2/weekで,も
う1群
倍 量 で 治 療 した が 思 春 期 の 伸 び に は 差 が な く,投 与 量 の 多 い群 の 方 が 思 春 期 の
進 行 が 早 か っ た と報 告 して い る。 こ れ ら の 報 告 よ り,思 春 期 に 投 与 量 を 増 して も最 終 身 長 を よ り高 くす る こ と は で きな い と考 え られ る 。 そ れ で は,思
春 期 に 入 っ た と きの 身 長 が 低 か っ た ら,最 終 身 長 を 正 常 化 す る こ と は で き な い の で
あ ろ うか? 性腺 抑制 療法 思 春 期 早 発 症 は 最 終 身 長 が 低 く終 わ り,類 宦 官 症 は背 が 高 い こ と が 知 られ て い る 。Hibiら11)は, 思 春 期 が 低 身 長 で 発 来 したiGHDに 果 が ま と め て あ る が,Group
対 し,思 春 期 早 発 症 に用 い る 性 腺 抑 制 療 法 を 用 い た 。 表3に 結
1がiGHDでGH治
療 だ け を 受 け た も の,Group
2がmGHDで
ド トロ ピ ン 分 泌 不 全 症 を 合 併 した もの で あ り,性 腺 療 法 の 開 始 時 期 を 平 均19.4歳 よ り,最 終 身 長 の 平 均 がiGHDよ Group3は,iGHDで cyproterone
acetateに
思 春 期 が 自 然 に 発 来 し て か らmedroxyprogesterone
acetateや 春 期 発 来 よ り最
の 間 の 伸 び(Total
pubertal
height
gain)が 有 意 に 大 き くな り,
1よ り も有 意 に 高 くな っ た 。 こ の こ と は,性 腺 抑 制 療 法 の 有 効 性 を示 す もの で あ
る。
Fig.
と 遅 くす る こ と に
り有 意 に 高 くな り,正 常 範 囲 内 と な っ て い る。
よ る性 腺 抑 制 療 法 を 行 な う こ と に よ り,思 春 期 の 期 間(思
終 身 長 に達 す る まで の 期 間)と,そ 最 終 身 長 もGroup
ゴナ
4
A growth typical treatment
curve
case with
and a bone isolated
and gonadal
age
maturation
GHD treated
suppression
第68巻
with
第10号
treatment.
curve
of a
combined
GH
日
図4に,性
本
内
分
泌
学
会
雑
1087
誌
腺 抑 制 療 法 を 受 け た 典 型 例 の 成 長 曲 線 と骨 成 熟 曲 線 を示 す5)。 ゴナ ド トロ ピ ン分 泌 不 全
合 併 例 ほ どで は な い が,や 長 が-2SDを
は り骨 年 齢14歳 以 降 の 骨 成 熟 が 停 滞 して お り,そ の 間 の 成 長 に よ っ て 身
越 えた。
性 腺 抑 制 療 法 に対 して は,欧
米 の 研 究 者 か ら は 二 次 性 徴 の 発 現 を遅 らす こ と に よ る心 理 社 会 的 な
悪 影 響 を指 摘 す る批 判 が 多 い 。 我 々 の 経 験 で は,二
次 性 徴 の 発 達 は遅 くな る が 最 終 身 長 が 高 く な る
可 能 性 と,二 次 性 徴 を お さ え な い で 最 終 身 長 が 低 くな る可 能 性 を 患 者 に説 明 して す る と,ほ
ぼ100%
納 得 して 患 者 自 身 が前 者 を 選 択 して お り,心 理 的 問 題 も お きて い な い よ うで あ る。 これ は,欧 国 と は,性
米諸
に 対 す る 意 識 や 環 境 の 差 異 に よ る も の と考 え られ る 。
ま た,性
腺 抑 制 療 法 も近 年LH-RHア
果 的 に 行 な え る と考 え られ,低
ナ ロ グ12)13)の 出 現 に よ り,よ
り副 作 用 が 少 な く,よ
身 長 で 思 春 期 が 発 来 して し ま っ たiGHDに
と っ て は,有
り効
力 な治療
法 で あ る。 お わ りに:成
長 ホ ル モ ン治 療 の 将 来
これ ま で の 下 垂 体 性 小 人 症 の 最 終 身 長 に 関 す る 報 告 は,主 績 で,投
に下 垂 体 か ら抽 出 した 製 剤 を 用 い た 成
与 量 も十 分 で な く投 与 回 数 も少 な か っ た 。 近 年rGHの
十 分 な 供 給 と,毎
回注 射 法の 普及
に よ り,下 垂 体 性 小 人 症 の 最 終 身 長 予 後 の 改 善 も み ら れ る と考 え ら れ る。 最 近 の 成 長 科 学 協 会 の 成 人 下 垂 体 性 小 人 症 分 科 会 に よ る ア ンケ ー ト調 査14)では,下 iGHD
154.8cm(-2.79SD),mGHD
mGHD
150.3cm(-1.29SD)と,iGHDは
に は,思
子 のiGHD
後 はwaning現
の
141.7cm(-2.98SD),
や は り平 均 最 終 身 長 が 正 常 範 囲 に 達 して い な い 。 理 想 的
春 期 発 来 時 の 身 長 を正 常 化 して お く こ と に よ って,性
長 の 正 常 化 を は か る こ と が 望 ま し い 。 しか し,GH治 か ず,以
垂 体 性 小 人 症 の 最 終 身 長 の 平 均 は,男
160.3cm(-1.78SD),女
腺 抑 制 療 法 を 行 な わ な くて も最 終 身
療 に よ るcatch-up
growthは1∼2年
しか 続
象 に よ り,正 常 児 と 同 じだ け しか 伸 び な い の で 診 断 時 の 低 身 長 の 程 度 が ひ
ど い と,治 療 して も思 春 期 ま で に身 長 を 正 常 化 で き な い 。 そ れ の 対 策 と して は,早
期 診 断,早
期治
療 が 重 要 で 成 長 障 害 の ス ク リー ニ ン グ の 試 み も 研 究 的 に 始 め られ て い る 。 も う1つ はcatch-up growthを
長 く続 け る こ と が 必 要 で,こ
の た め に は高 用 量 に よ る治 療 が 有 用 で あ ろ う と考 え られ る 。
早 く治 療 開 始 し身 長 を 正 常 化 す る こ と が で きれ ば,低 身 長 に伴 う,ま た 思 春 期 を遅 ら す こ と に 伴 う, 社 会 心 理 的 な 問 題 も 自 然 と解 決 され て く る 。 し か し,GH治
療 が 思 春 期 を早 く誘 発 す る と い う報
告6)15)もあ り,早 期 治 療 だ け で は 十 分 に対 応 で き な い で あ ろ う。 文
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