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Die diagnostische Wertigkeit der Liquoruntersuchung bei multipler Sklerose H. -J. Schädlich

Diagnostic Ranking of CSF Examination in Multiple Sclerosis

Multiple sclerosis ist a very frequent chronic inflammatory disease of the central nervous system. Since c1inical and neuro-imaging findings often may be ambiguous, cerebrospinal fluid examination has received great importance for diagnosis. By that method it becomes possible to difTerentiate inflammatory from noninflammatory diseases. Furthermore, cerebrospinal fluid findings are discussed which seem to be characteristic for multiple sclerosis.

Die multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Ihre Häufigkeit ist abhängig von geographischen Faktoren (12, 33), darüber hinaus gibt es Berichte über ein endemisches Auftreten der MS (9, 34, 47). Dies läßt vermuten, daß exogene Faktoren verursachend oder zumindest mitverursachend für die Erkrankung sind. Weiterhin erscheint gesichert, daß eine genetische Disposition besteht, wie aus dem Vorherrschen einiger HLA-Typen bei Erkrankten sowie dem überwiegenden BetrofTensein der weißen Rasse deutlich wird (30, 42, 67). In den letzten Jahren möglich gewordene differenzierte Untersuchungen des Immunsystems ließen erkennen, daß bei der MS Immunregulationsstörungen auftreten, wobei insbesondere eine Verminderung immunsupprimierender T-Lymphozyten beschrieben wurde (4, 7, 53). Aufgrund von Befunden bei der experimentell-allergischen Enzephalitis wurde daneben vermutet, daß es sich bei der MS um eine Autoimmunerkrankung handelt. Eine Stützung dieser These durch den Nachweis einer Immunreaktion gegen körpereigene Antigene gelang bisher jedoch nicht. Trotz dieser zahlreichen Hypothesen und einer seit Jahren intensiv betriebenen klinischen und experimentellen Forschung ist es bisher nicht gelungen, genauere Einblicke in die Ätiologie und Pathogenese der MS zu gewinnen. Das pathologisch anatomische Substrat der Erkrankung besteht in einem herdförmigen diskontinuierlichen Zerfall der Markscheiden im Zentralnervensystem, einer Fortschr. Neurol. Psychiat. 58 (1990) 247 - 251 (Cl Georg Thierne Verlag Stuttgart· N ew York

Zusammenfassung

Die multiple Sklerose ist eine häufige Erkrankung des Zentralnervensystems. Da eine eindeutige DiagnosesteIlung durch die klinische Untersuchung sowie bildgebende Verfahren allein schwierig ist, kommt der Liquoruntersuchung eine besondere Bedeutung zu. Es wird dargestellt, inwieweit durch diese Methode eine Abgrenzung von nichtentzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems möglich wird und ob charakteristische Liquorbefunde bekannt sind, die die Zuordnung einer Erkrankung als multiple Sklerose erlauben.

Verminderung der Oligodendrozyten im Entmarkungsherd sowie einer früh einsetzenden jedoch meist unvollständigen Remyelinisation (48, 49, 51). Die Entmarkungsherde sind unsystematisch in der weißen Substanz verteilt, mit Bevorzugung des periventrikulären Marklagers, des Sehnervs sowie der weißen Substanz des Kleinhirns. Vorwiegend in frischen Herden, daneben in den Randbezirken älterer Plaques sowie auch in der ansonsten unauffällig erscheinenden weißen Substanz und gelegentlich in den Meningen sind mononukläre Infiltrate aus Lymphozyten, Monozyten und einer wechselnden Anzahl von Plasmazellen nachweisbar (2, 27, 50). Durch immunhistochemische Methoden läßt sich zeigen, daß diese Plasmazellen Immunglobuline vorwiegend der IgG-Klasse synthetisieren (13, 14,40, 61,62,70). Ein Teil dieser Immunglobuline gelangt in den Liquor, wo ihr Nachweis möglich wird. Die unsystematische Verteilung der Entmarkungsherde im Zentralnervensystem macht verständlich, daß die klinischen Erscheinungen vielgestaltig sind. Neben einer einigermaßen typischen tetraspastisch-zerebellaren Symptomatik sind auch zahlreiche andere neurologische Ausfälle möglich. Zuweilen kommt es sogar zu einer vollständigen Dissoziation zwischen klinischem und pathologisch anatomischem Befund, wie Berichte über Patienten belegen, die typische Entmarkungsherde aufwiesen, bei denen jedoch zu Lebzeiten nie Symptome von seiten des Nervensystems aufgetreten waren (25, 26, 71). Durch die klinische Untersuchung allein kann somit zwar die Verdachtsdiagnose einer MS geäußert werden, eine zweifelsfreie Zuordnung der Erkrankung ist jedoch nicht möglich.

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Klinik und Poliklinik für Neurologie und Psychiatrie der Universität zu Köln, Neurologie (Direktor: Prof. Dr. W. D. Heiß)

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Auch durch den Einsatz bildgebender Verfahren gelingt es nicht, eindeutig eine MS zu diagnostizieren. In der Computertomographie des Kopfes werden Entmarkungsherde erst ab einer bestimmten Größe darstellbar, so daß sich die Veränderungen häufig dem Nachweis entziehen. Die Kernspintomographie dagegen läßt auch kleine Entmarkungsherde sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark sichtbar werden. Ein entscheidender Nachteil dieser Methode liegt jedoch darin begründet, daß entzündliche und vaskulär bedingte Läsionen nicht sicher differenziert werden können, so daß nicht selten gefäßbedingte Veränderungen der weißen Substanz einer MS zugeschrieben werden. Auch wenn es sich um entzündliche Herde handelt, bleibt die diagnostische Zuordnung unsicher, da auch andere entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems als die MS zu Entmarkungen führen können. Der Liquoruntersuchung kommt bei der Diagnostik der MS ein hoher Stellenwert zu, weil dadurch direkt die intrathekale humorale Immunantwort nachweisbar wird, die einen wesentlichen Bestandteil des Krankheitsprozesses ausmacht. Um diesem Verfahren einen Platz bei der Routinediagnostik der MS zu sichern, sollte es möglich sein, mit vertretbarem technischem Aufwand folgende Fragen zu beantworten: I. Handelt es sich bei der vorliegenden Erkrankung um einen entzündlichen Prozeß des Zentralnervensystems und 2. falls dies feststeht, ist diese Erkrankung eine MS oder eine andere entzündliche Affektion des ZNS. Vor der Diskussion, inwieweit die heutige Liquordiagnostik diese Anforderungen erfüllen kann, sollen einige methodische Prinzipien dargestellt werden. Das Zentralnervensystem stellt durch seine anatomischen Strukturen und das Fehlen ortsständigen lymphatischen Gewebes ein vom Immunsystem des Körpers weitgehend abgetrenntes Kompartment dar (5, 6, 18,43,60,69). Die im Liquor in geringer Konzentration nachweisbaren Immunglobuline stammen im normalen Liquor oder bei nichtentzündlichen Erkrankungen ausschließlich aus dem Serum. Bei entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems kommt es zu einer Einwanderung immunkompetenter Zellen in den Subarachnoidealraum und das Hirnparenchym, zu einer Proliferation dieser Zellen und einer ortsständigen Synthese von Immunglobulinen (16, 23, 24, 31, 52). Der Nachweis einer entzündlichen Erkrankung ist somit durch die Darstellung Immunglobulin synthetisierender Zellen im Liquor oder einer intrathekal synthetisierten Immunglobulinfraktion möglich. Liquorzellveränderungen sind bei etwa 30 % der Patienten mit multipler Sklerose zu beobachten, wobei vorwiegend bei Kranken mit akuten Schüben mäßige Pleozytosen auftreten (22, 41,46). Seit Einführung der Saugkammermethode in die Liquorzytologie (56) ist bekannt, daß neben Lymphozyten und Monozyten auch sog. lymphoide Zellen bei einem Teil der Patienten mit multipler Sklerose auftreten. Bei diesen lymphoiden Zellen handelt es sich um Immunglobulin synthetisierende "aktivierte" B-Zellen, wie auch immunzytochemisch bestätigt werden konnte (58). Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven zeigten, daß aktivierte B-Lymphozyten ausschließlich bei entzündlichen Erkrankungen in den Liquorraum gelangen. Durch den Nachweis dieser Zellen

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läßt sich somit eine Erkrankung als entzündlicher Prozeß zuordnen, ohne daß eine ätiologische Differenzierung möglich wäre. Aktivierte B-Lymphozyten sind bei etwa 50% der MSKranken darstellbar, wobei die Häufigkeit ihres Auftretens mit steigender Pleozytose zunimmt (57). Den zweiten wichtigen Hinweis für eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems stellt der Nachweis einer intrathekal synthetisierten IgG-Fraktion dar. Bekanntermaßen ist die Konzentration großmolekularer Substanzen im Liquor deutlich geringer als im Serum, bedingt durch eine Permeabilitätsbarriere zwischen beiden Kompartmenten, die Blut-Liquor-Schranke. Wie Felgenhauer (1980) zeigen konnte, ist die relative Konzentration der Proteine im Liquor - ausgedrückt durch den Serum/Liquor-Quotienten abhängig vom hydrodynamischen Radius des jeweiligen Proteins. Eine aktive Sekretion oder selektive Reabsorption finden nicht statt. Daraus folgt, daß bei Kenntnis des aktuellen Funktionszustandes der Blut-Liquor-Schranke sowie der Serumkonzentration berechnet werden kann, welche Konzentrationen die unterschiedlichen Proteine und vor allem die in diesem Zusammenhang interessierenden Immunglobuline im Liquor durch passive Diffusion aus dem Serum maximal erreichen können. Als Parameter zur Funktionsbestimmung der Blut-Liquor-Schranke hat sich das Albumin bewährt, da dieses Protein ausschließlich in der Leber synthetisiert wird und seine Liquorkonzentration allein von der Serumkonzentration und der Permeabilität der Blut-Liquor-Schranke abhängen. Bei Kenntnis des Albumingehaltes in Serum und Liquor ist eine Aussage möglich, ob die IgG-Konzentration im Liquor lediglich durch passiven Transfer in den Liquorraum erklärbar ist oder ob zusätzlich eine ortsständige Immunglobulinsynthese vorliegt - ein wichtiger Hinweis für eine entzündliche Erkrankung des Zentralnervensystems. Auf diesen Prinzipien basierend läßt sich nach Albumin- und Immunglobulinbestimmung in Serum und Liquor ein Index berechnen (Q = Konzentrationsquotient Liquor/Serum, Index - Q Immunglobulin/Q Albumin 38, 39) wobei der für IgG verwendete obere Referenzindex 0,7 beträgt. Während sich dieser Index zum Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese bewährt hat, kommt es beim IgM schon bei geringen Schrankenstörungen zu einem überproportionalen Anstieg dieses Immunglobulins im Liquor, so daß die Anwendung des Index problematisch ist. Diese Schwierigkeiten lassen sich auch durch Umformungen der Formel (11) oder ihre Erweiterung, um die tägliche intrathekale Ig-Synthese zu berechnen (64), nicht umgehen (11 , 24,29). Zur Vermeidung falsch-positiver Befunde hat sich uns deshalb das auf empirischen Daten beruhende Modell von Felgenhauer (1982) bewährt. Unter Anwendung der genannten Verfahren gelingt es, bei etwa 85 % der Kranken mit klinisch typischen Symptomen einer MS eine intrathekale IgG-Synthese darzustellen. Ein zweites Verfahren zum Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese, das sich besonders in der Routinediagnostik durchgesetzt hat, ist die sog. Isoelektrische Fokussierung (lEF). Diese Methode beruht auf den Ampholyteigenschaften der Proteine, d. h. die Moleküle tragen sowohl basische als auch saure Gruppen. Für jedes Protein existiert ein individueller pH-Wert, an dem die Nettoladung des Moleküls Null beträgt - der sog. isoelektrische Punkt. Bei eIektrophore-

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tischer Trennung in einem Gel mit pH-Gradienten wandern die Proteine bis zum Erreichen ihres isoelektrischen Punktes und werden an dieser Stelle fokussiert. Bei Untersuchung des Serums und Liquors von MS-Patienten kommen im Liquor scharf begrenzte Banden zur Darstellung, die im Serum nicht nachweisbar sind (10, 21, 35). Man nimmt an, daß diese Banden das Syntheseprodukt jeweils eines im Zentralnervensystem sessilen B-Zell-Klons sind und spricht deshalb von einem oligoklonalen Bandenmuster. Neuere Untersuchungen lassen an diesem Erklärungsversuch zweifeln (65), was den diagnostischen Wert der Methode jedoch nicht schmälert. Die IEF ist ein außerordentlich sensitives Verfahren, so daß bei etwa 97% der Kranken mit klinisch typischer Symptomatik eine intrathekale IgG-Synthese darstellbar ist (36). Mit Hilfe der erwähnten liquorzytologischen und proteinchemischen Verfahren ist es somit bei nahezu allen MS-Kranken möglich, eine intrathekale humorale Immunantwort nachzuweisen und dadurch eine eindeutige Abgrenzung von nichtentzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems vorzunehmen. Gleichartige Liquorveränderungen finden sich jedoch auch bei allen anderen akuten und chronisch entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems unabhängig von ihrer Ätiologie. Die intrathekale Immunantwort bei der MS weist jedoch Besonderheiten auf, die sie von anderen entzündlichen Erkrankungen unterscheiden läßt. Wie bereits ausgeführt, kommt es bei der MS zu einer ausgeprägten intrathekalen Synthese von Antikörpern vorwiegend der IgG-Klasse. Bisher ist nicht bekannt, gegen welches Antigen oder gegen welche Antigene diese Antikörper gerichtet sind. Bereits 1962 fanden Adams und lmagawa, daß ein Teil dieser lokal produzierten Antikörper mit Masernantigenen reagiert. Diese Ergebnisse konnten bestätigt und dahingehend erweitert werden, daß bei der MS auch gegen andere neurotrope Viren wie Röteln, Zoster, Herpes und Mumps eine intrathekale Produktion auftreten kann (3,8,19,28,32,37,44,45,56,63,66,68), wobei diese Antikörper nicht mehr als 5-I 0 % der gesamten im ZNS synthetisierten IgG-Menge ausmachen. Die Bedeutung dieser Befunde wurde dadurch relativiert, daß von anderen Untersuchern eine intrathekale Synthese von Virusantikörpern auch bei anderen Erkrankungen als der MS - teilweise sogar bei nichtentzündlichen Prozessen - beschrieben wurde (19,20,54,55). Diese Befunde wurden dahingehend interpretiert, daß es neben einer Synthese von Antikörpern gegen das krankheitsverursachende Agens regelhaft im Rahmen einer "bystander"-Reaktion zu einer unspezifischen Aktivierung verschiedener B-Zell-Klone und daraus resultierend zu einer zufälligen Synthese von Antikörpern gegen unterschiedliche Antigene kommt. Durch die Entwicklung neuer Techniken wurde es möglich, diese Befunde mit einem hochsensiblen sog. "Enzyme-linked immunsorbent assay" (ELISA) zu überprüfen (17). Hierbei ließ sich bestätigen, daß etwa 80% aller MSKranken intrathekal Antikörper gegen Viren synthetisieren, wobei nahezu ausschließlich eine Reaktion gegen die neurotropen Erreger Masern, Röteln, Herpes, Zoster und Mumps darstellbar ist. Bei einer Untersuchung unterschiedlicher Erkrankungen des ZNS sowie verschiedener entzündlicher Er-

krankungen konnten weder Felgenhauer u. Mitarb. (1985) noch an einem größeren Kollektiv Schädlich u. Mitarb. (1988) eine Reaktion wie bei der MS aufzeigen, d. h., es ergab sich kein Anhalt für eine polyklonale B-Zell-Aktivierung. Der Liquorbefund bei der MS unterscheidet sich somit nach den bisherigen Erkenntnissen von dem bei anderen entzündlichen Erkrankungen dadurch, daß bei mehr als 80 % der Kranken eine Synthese von Virusantikörpern auftritt, ohne daß die entsprechenden Antigene im ZNS nachweisbar werden. Diese Antikörpersynthese ist gegen ein begrenztes Erregerspektrum gerichtet, wobei alle eine hohe Affinität zum Zentralnervensystem aufweisen und entzündliche Erkrankungen des Zentralorgans hervorrufen können. Nicht selten ist gleichzeitig eine Antikörpersynthese gegen mehrere dieser Viren erkennbar. Diese Befunde sind deshalb von besonderem Interesse, weil es sich hierbei nach dem heutigen Kenntnisstand um MS-typische Veränderungen handelt, deren Nachweis eine Abgrenzung von anderen entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems zuläßt. Die heutige Liquordiagnostik ist somit in der Lage, bei nahezu allen MS-Kranken eine intrathekale Immunglobulinsynthese nachzuweisen, so daß eine Abgrenzung von nichtentzündlichen Erkrankungen möglich wird. Durch den Nachweis einer intrathekalen Synthese von Antikörpern gegen neurotrope Viren kann - wenn eine Infektion durch die untersuchten Erreger ausgeschlossen ist - bei der Mehrzahl der Kranken eine Zuordnung als MS wahrscheinlich gemacht werden. Da über die ätiologische und pathogenetische Bedeutung dieser Immunreaktion bisher lediglich spekuliert werden kann, sind weitere Untersuchungen auf diesem Feld wünschenswert, nicht nur zur Verbesserung der diagnostischen Treffsicherheit der Liquoruntersuchung, sondern besonders auch, um durch diesen Zugang vielleicht Einblicke in die Entstehungsweise der MS gewinnen zu können.

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Priv.-Doz. Dr. Schädlich

Klinik und Poliklinik für Neurologie und Psychiatrie der Universität zu Köln, Neurologie Joseph-Stelzmann-Str. 9 0-5000 Köln 41

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