Presse Med. 2015; 44: 52–56

Mise au point

ANGIOED EME

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Dossier thématique

Diagnostic des angioedèmes héréditaires Laurence Bouillet

Disponible sur internet le : 12 décembre 2014

CHU de Grenoble, clinique universitaire de médecine interne, centre nationale de référence des angioedèmes (CREAK), boulevard de la Chantourne, 38043 Grenoble cedex 09, France

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Points essentiels Les angioedèmes héréditaires (AEH) sont une pathologie rare, potentiellement mortelle en l'absence de prise en charge spécifique. Le diagnostic repose sur l'association d'angioedèmes sans urticaire et de crises abdominales. Le dosage pondéral et fonctionnel du C1Inhibiteur doit être réalisé dès la suspicion du diagnostic. Il existe une forme héréditaire avec un C1Inhibiteur normal (AEH de type III) dont le diagnostic est très difficile. La bradykinine est le médiateur clé, généré par l'activation de la voie kallicréine–kinine. Les femmes sont plus symptomatiques et les crises peuvent être favorisées par les menstruations, la contraception œstroprogestative ou les grossesses.

Key points Diagnosis of hereditary angioedema Hereditary angioedema is a rare disease, potentially life-threatening. It requires a specific treatment. Angioedema without wheals associated with abdominal attacks are very specific of this disease. Antigenemy and functional C1Inhibitor assays are necessary for the diagnosis. The hereditary angioedema with normal C1Inh (type III) is a diagnostic challenge. Bradykinin, secondary to kallikrein–kinin system activation is the key mediator of hereditary angioedema. Female are more symptomatic. Attacks can be induced by menstruations, pregnancies or contraceptive pills.

U

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n angioedème (AE) est une infiltration liquidienne localisée des tissus sous-cutanés et/ou sous-muqueux. Il apparaît de manière brutale et disparaît totalement entre les crises qui durent au maximum 7 jours. Il peut être récurrent [1]. Lorsqu'il

survient dans les zones où les tissus sont lâches (visage, mains, organes génitaux. . .), il est très déformant (figure 1). Le terme d'AE ne préjuge en rien de l'étiologie, tout comme le terme d'œdème de Quincke qui n'est que le synonyme d'AE

tome 44 > n81 > janvier 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.06.027 © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Diagnostic des angioedèmes héréditaires

TABLEAU I Démarche diagnostique étiologique d'un angioedème (AE) récurrent AE bradykinique

AE histaminique

NON

OUI mais non constant

Durée de la crise

Quelques jours

Quelques heures

Crise abdominale

Fréquente

Absente

Familial, IEC, œstrogènes

Atopie, AINS

Inefficace

Efficace

Urticaire superficielle

Contexte Antihistaminique au long cours

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ANGIOED EME

IEC : inhibiteur de l'enzyme de conversion ; AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien.

Figure 1 Aspect typique d'angioedème Œdème déformant de la face, de couleur identique à celle de la peau, sans prurit. Cet aspect ne préjuge ne rien de la cause de l'angioedème.

cervico-facial. La prévalence de l'AE (toutes causes confondues) est évaluée à 0,05 % dans la population générale [2]. L'AE est causé par l'augmentation brutale et localisée de la perméabilité vasculaire. Cette augmentation est secondaire au relargage de substances diverses dont les plus fréquentes sont issues des mastocytes : histamine, tryptase, leucotriènes. . . Dans de rares cas, il peut s'agir de bradykinine. Ces protéines, en se fixant sur des récepteurs spécifiques vasculaires, dissocient les jonctions serrées situées entre les cellules vasculaires endothéliales (dont la VE-cadhérine) et favorisent le passage de liquide du sang vers les tissus adjacents [3]. Les AE sont d'origine mastocytaire dans 95 % des cas : allergiques (15 % des cas) ou non allergiques (AE histaminiques idiopathiques). Une urticaire est alors souvent associée (concomitante ou à distance). Dans 5 % des cas, les AE sont bradykiniques. Ils sont donc très rares [4].

spécifique. Les crises sont parfois précédées d'un rash réticulaire très spécifique (figure 2) [5]. En cas de crise, ni les antihistaminiques (2 à 4 fois la dose AMM), ni l'adrénaline, ni les corticoïdes n'améliorent le patient (dans un délai inférieur à 4 heures). Les AE bradykiniques peuvent se localiser au niveau des muqueuses digestives et donner des tableaux sub-occlusifs récurrents, de guérison spontanée en 48 à 72 heures. Ils s'accompagnent d'un état douloureux important (EVA > 7 dans 70 % des cas), parfois de malaises hypotensifs, de nausées, de vomissements et de débâcle diarrhéique à la fin de la crise. L'imagerie abdominale (scanner, échographie) montre une ascite et/ou un œdème des parois digestives [6]. L'association d'œdèmes périphériques et de crises abdominales est très évocatrice d'AE bradykinique. Les AE bradykiniques sont regroupés en deux groupes : les AE associés à un déficit en C1Inhibiteur (formes héréditaires et acquises) et les AE associés à un C1Inhibiteur (C1Inh) normal

Diagnostic d'un angioedème héréditaire

tome 44 > n81 > janvier 2015

Figure 2 Rash réticulé précédent la crise d'AE bradykinique

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Il faut savoir évoquer un angioedème héréditaire (AEH) face à des AE isolés (sans urticaire), qui récidivent malgré la prise d'antihistaminiques au long cours (jusqu'à 4 fois la dose AMM) (tableau I). Une crise d'AE bradykinique ne dure jamais quelques heures ; sa durée est d'au moins 24 heures sans traitement

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L. Bouillet

Figure 3 Voie kallicréine–kinine ECA : enzyme de conversion de l'angiotensine ; HPM : haut poids moléculaire.

(formes héréditaires et secondaires à la prise d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine).

Physiopathologie des angioedèmes bradykiniques La bradykinine est un petit peptide de demi-vie très courte (quelques minutes). Elle est libérée après la coupure du kininogène de haut poids moléculaire par la kallicréine plasmatique (figure 3). La kallicréine est activée, entre autres, par le facteur XII de la phase contact de la coagulation [7]. La bradykinine se fixe sur des récepteurs B2 constitutifs des parois vasculaires. Elle est rapidement dégradée par trois kininases dont la principale est l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Cette voie kallicréine–kinine est contrôlée en permanence par le C1Inh. Les AE bradykiniques peuvent être associés à un déficit en C1Inh

(figure 4). Aussi, face à une suspicion d'angioedème bradykinique, il est important de faire le dosage pondéral et fonctionnel du C1Inh [8]. On considère qu'il existe un déficit en C1Inh pathologique lorsque les taux pondéraux et/ou fonctionnels sont inférieurs à 50 %. Le taux de C4 est aussi abaissé (sauf dans de très rares cas) [9]. La grossesse et la prise d'œstrogènes exogènes peuvent induire une baisse modérée du taux fonctionnel du C1Inh [10,11]. Dans ces cas, le taux reste supérieur à 50 % des valeurs normales et le taux de C4 est normal. Cette baisse n'est pas pathologique (comme beaucoup d'autres anomalies biologiques constatées pendant les grossesses ou sous pilule). Il faut donc interpréter avec grande précaution les dosages faits dans ces contextes. En cas d'anomalie du C1Inh, un deuxième dosage doit être réalisé pour confirmer le diagnostic. On différencie deux types d'AE associés à un déficit en C1Inh :

AE bradykinique

AE avec déficit en C1inh

AEH

AEH type I 85%

AE avec un C1inh normal

AE acquis

AEH type II 15%

AEH à C1Inh normal (ancien type III)

Mutation sur le gène F12

AE non-histaminique idiopathique

AE aux IEC

Absence de mutation identifiée

Figure 4 Classification des angioedèmes bradykiniques (AE)

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IEC : inhibiteur de l'enzyme de conversion ; AEH : angioedème héréditaire.

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Diagnostic des angioedèmes héréditaires

TABLEAU II Diagnostic biologique des angioedèmes (AE) bradykiniques Angioedème

Déficit en C1Inh

C1Inh normal

AEH type I

AEH type II

AE acquis

AEH (type III)

AE aux IEC

Dosage pondéral du C1Inh

< 50 %

Normal

< 50 %

Normal

Normal

Dosage fonctionnel du C1Inh

< 50 %

< 50 %

< 50 %

Normal

Normal

C4

Bas

Bas

Bas

Normal

Normal

C1q

Normal

Normal

Bas (70 %)

Normal

Normal

Anticorps anti-C1inh

Négatif

Négatif

Positif (50 %)

Négatif

Négatif

SERPING1 (90 %)

SERPING1 (90 %)

Aucune

F12 (15 %)

Aucune

Mutation

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ANGIOED EME

AEH : angioedème héréditaire ; IEC : inhibiteur de l'enzyme de conversion. SERPING1 : gène qui code pour le C1Inhibiteur.

AEH avec déficit en C1Inhibiteur Ils étaient appelés, il y a encore quelques années, œdèmes angioneurotiques. Il s'agit d'une maladie rare (1/50 000 habitants) [13]. Elle se transmet sur un mode autosomique dominant ; dans près de 25 % des cas, il y a une mutation de novo. La plupart des patients sont hétérozygotes pour la mutation, les cas d'homozygotie étant exceptionnels [14]. Dans 85 % des cas, la mutation sur le gène SERPING1 est responsable de l'absence de synthèse de C1Inh (AEH de type I) (figure 4). Dans 15 % des cas, la mutation induit la synthèse d'une protéine non fonctionnelle (AEH de type II) [15]. Du fait de l'hétérozygotie, on s'attend à un taux de C1Inh à 50 % du taux normal, or il n'en est rien. Les patients ont un taux effondré. Pour l'instant, le mécanisme de cette anomalie n'est pas connu. L'âge moyen de la première crise est de 12 ans, mais l'enfant peut avoir des crises dès l'âge d'un an [16]. Bien que la transmission soit autosomique, les séries rapportent une prédominance féminine. En fait, il semble que la maladie soit plus sévère chez les femmes, en partie du fait des états d'hyperœstrogénie endogènes (grossesses) ou exogènes (pilules œstroprogestatives, traitement substitutif de la ménopause) qu'elles rencontrent [17]. Les crises d'AE durent en moyenne 60 heures, et 50 % des patients ont plus d'une crise par mois [5]. L'atteinte abdominale existe chez 75 % des patients avec un alitement moyen de 50 heures [6]. Les AE peuvent aussi toucher le tractus urinaire et les organes génitaux [18]. Une crise sur trois est sévère [19]. Les crises épargnent le parenchyme pulmonaire et le cerveau, sans que l'on sache pourquoi. Des facteurs déclenchants sont parfois identifiés par les patients : menstruations, grossesses, infections ORL, soins dentaires, intubations, stress. . .

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L'atteinte des voies aériennes supérieures fait le pronostic de la maladie. En l'absence de traitement spécifique, l'AE des voies aériennes supérieures peut évoluer très vite et conduire au décès par asphyxie dans 25 % des cas [20]. Cette atteinte est totalement imprévisible et l'on doit considérer que tout patient est à risque, même ceux asymptomatiques. La qualité de vie des patients est très altérée et corrélée négativement avec le nombre de crises annuelles [19].

AEH à C1Inhibiteur normal Ils ont été décrits pour la première fois en 2000 (ancienne dénomination : AEH de type III) [8]. Des critères diagnostiques viennent d'être établis en 2012 [21] :  AE récurrent SANS urticaire ;  d'une durée supérieure à 24 heures ;  histoire familiale ;  crise touchant la face, le larynx, l'abdomen, la périphérie ;  début entre la 2e et 3e décade ;  facteurs déclenchants et/ou aggravants : œstrogènes (grossesse, pilule, traitement hormonal substitutif de la ménopause), inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ;  C4 et C1Inh normal (pondéral et fonctionnel) ;  avec ou sans la mutation sur le gène F12 (mutation présente dans 10 à 25 % des cas seulement). La physiopathologie de ces AE est sujette à débat. La mutation sur le gène F12 pourrait induire une augmentation d'activité du facteur XII, ou lui ferait échapper au contrôle par le C1Inh. À ce jour, trois mutations sont identifiées [22]. Le mystère reste entier pour les formes sans mutation. D'autres gènes candidats sont en cours d'étude, ceux de la kallicréine, des récepteurs B2, des kininases. . . Le diagnostic de ce type d'AE est très difficile car, à ce jour, il n'existe pas de test biologique suffisamment spécifique. Celui-ci reste donc clinique (tableau I). La fréquence élevée des AE

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les formes héréditaires et celles acquises. En cas d'AE acquis, il existe souvent (75 % des cas) une baisse du C1q (tableau II). On peut observer aussi la présence d'anticorps anti-C1Inh [12].

Mise au point

L. Bouillet

histaminiques par rapport aux AE bradykiniques doit inciter à éliminer les pathologies du mastocyte en premier lieu. Le diagnostic d'AE bradykinique à C1inh normal est un diagnostic d'élimination. Il faut éliminer aussi un AE secondaire à la prise d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II. La symptomatologie des AEH à C1Inh normal ressemble à celles des AEH associé à un déficit en C1Inh. On relève cependant quelques différences : la proportion de femmes est plus importante, l'âge des premiers symptômes est plus tardif (27 ans) ; la face et les voies aériennes supérieures sont plus souvent touchées [23]. À ce jour, il n'y a pas eu de différence clinique identifiée entre les patients porteurs ou non de la mutation sur le gène F12 [24]. On définit trois phénotypes différents [23] :  les formes dépendantes des œstrogènes : les crises surviennent uniquement sous pilule et/ou lors des grossesses ;  les formes sensibles aux œstrogènes : les crises sont révélées et/ou aggravées sous pilule et/ou lors des grossesses ;  les formes indépendantes des œstrogènes. En l'absence de contexte familial, le diagnostic ne peut être donné. On parle alors d'AE non histaminique idiopathique. Ces

patients ont souvent un profil clinique comparable aux AEH à C1Inh normal. Des critères cliniques ont été établis pour ce type d'AE, a priori bradykinique [21] :  AE récurrent sans urticaire ;  d'une durée supérieure à 24 heures ;  pas de contexte familial ;  C4, C1Inh pondéral et C1Inh fonctionnel normaux ;  absence d'IEC ;  résistance à un traitement au long cours par un antihistaminique (jusqu'à 4 fois la dose autorisée) ;  efficacité de l'acide tranexamique au long cours.

Conclusion Le diagnostic d'AEH est essentiellement clinique ; il faut s'attacher à recueillir avec précision ses caractéristiques et les autres symptômes qui peuvent l'accompagner. L'AE histaminique est plus fréquent, mais il faut savoir rechercher des maladies plus rares comme les AE bradykiniques devant des atypies. Déclaration d'intérêts : l'auteur déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.

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tome 44 > n81 > janvier 2015

[Diagnosis of hereditary angioedema].

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