Lechler u. a.: Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie
2.2.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Redaktion: Prof. Dr. H. Hornbostel, Hamburg Prof. Dr. W. Kaufmann, Köln Prof. Dr. W. Siegenthaler, Zürich
Aktuelle Diagnostik
Dtsch. med. Wschr. loo )1975), 22-24 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie
E. Lechier, F. Asbeck und J. van de Loo
Die Verbrauchskoagulopathie (8) ist eine mit unterschiedlicher Häufigkeit auftretende Begleiterscheinung zahlreicher Krankheitszustände (Tabelle 1). Sie entsteht durch einen intravaskulär generalisiert ablaufenden Gerinnungsvorgang, der zu einem »Verbraùch« an Germ-
nungsfaktoren und Thrombozyten führt. Die Pathogenese der generalisierten intravaskulären Gerinnung ist sicher nicht einheitlicher Natur, und zwischen gerinnungsauslösenden und gerinnungsfördernden Pathomechanismen kann nicht eindeutig getrennt werden. Von Bedeutung sind Freisetzung oder F.inschwemmung thromboplastischen Materials, Endotoxineinschwemmung, Stase, Schock, Acidose, Endothelschädigung, Antigen-AntikörperKomplexe und parti kuläre Substanzen einschließlich Viren, Bakterien, Rickettsien und Protozoen.
Tab. 1. Erkrankungen, bei denen eine Verbrauchskoagulopathie auftreten kann. Die Häufigkeit einer Verbrauchskoagulopathie, der Schweregrad und die Bedeutung für die jeweilige Erkrankung sind sehr unterschiedlich Fruchtwasserembolie vorzeitige Placentalösung
intrauteriner Fruchttod NaC1-induzierter Abort infizierter Abort
Chorionamnionitis Eklampsie
Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen) Sepsis mit anderen Erregern (S. typhi, E. cou usw.)
miliare Tuberku][ose
Viruserkrankungen
Malaria Purpura fulminans Karzinome (Prostata) Leukämie (Promyelozyten-Leukämie) Schockformen (Endotoxin, hämorrhagisch, traumatisch, kardiogen)
Hämolyse (ABO-Rh-Inkompatibilität, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotischthrombozytopenische Purpura, Malaria, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) Angiome (Kasabach-Merrirt, Klippel-Trénaunay)
Hitzschlag
Hypothermie
Intoxikationen (Essigsäure, Barbiturate) Stoffwechselentgleisungen (diabetisches Koma, Pankreatitis, Dehydratation)
Transplantation extrakorporale Zirkulation Fettembolie
Lebererkrankungen (Zirrhose, chronische Hepatitis, akuter Leberzerfall)
Atemnotsyndrom Schlangenbiß
Thrombin erfolgt ein Verbrauch der durch Thrombin umgewandelten (Fibrinogen) oder nach kurzfristiger Aktivierung inaktivier-
Bei der Freisetzung von
ten Faktoren (Faktor V, VIII, XIII) sowie der Thrombozyten. In sehr akut verlaufenden Fällen kommt es zu einem weitgehenden Verlust dieser Faktoren und der Blutplättchen (Deflbrinierungssyndrom); in geringerem Maße tritt auch ein Abfall der Faktoren II, VII, IX und X ein. Die Folge ist eine Verminderung oder ein Verlust des hämostatischen Potentials, ohne daß sich eine hämorrhagische Diathese in allen Fällen manif estieren muß. Das sich bildende Fibrin schlägt sich in der Mikrozirkulation nieder, wobei alle Organe betroffen sein können, aber eine gewisse Prädilektion für die Niere und die Lunge besteht. Die Mikrothrombosierung führt zur Organschädigung, die bis zur Nekrose (Nierenrindennekrose, Hypophysennekrose und Nebennierennekrose) führen kann. Es entzieht sich noch einer eindeutigen Beurteilung, in welchem Ausmaß und mit welcher Häufigkeit eine Fibrinpräzipitation in der Mikrozirkulation einen Schock perpetuiert. Ein gegenseitiges Bedingen von Schock und Fibrinpräzipitation kann unterstellt werden. Die Folgen einer Verbrauchskoagulopathie werden bestimmt durch die Dynamik des intravaskulären Gerinnungsvorgangs wie auch durch die reaktive Fibrinolyse (11) und die Klärfunktion des retikuloendothelialen Systems (10). Primäre Hyperfibrinolysen ohne begleitende oder vorausgehende intravaskuläre Gerinnung - gelten als ausgesprochene Rarität und werden hier nicht besprochen. Neben der akuten Verbrauchskoagulopathie können wir eine chronische Form unterscheiden, die kompensiert oder dekompensiert verläuft (15). Damit soll gesagt sein, daß durch eine Synthesesteigerung der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten teilweise oder vollständig ausgeglichen sein kann. Die Konzentration des Faktors VIII und des Fibrinogens kann sogar über dem Normbereich liegen. Das in der Zirhilation präzipitierte Fibrin wird durch das retikuloendotheliale System aufgenommen oder durch die reaktive Fibrinolyse aufgelöst. Insbesondere bei einer chronisch verlaufenden Verbrauchskoagulopathie sind diese »reparativen Prozesse« ausreichend zur Verhinderung einer Mikrothrombosierung (15). Die dabei freigesetzten Fibrin-Fibrinogen-Abbauprodukte Spaltprodukte - wirken zusätzlich über eine Hemmung der Fibrinpolymerisation verstärkend auf die hämorrhagische Diathese. Die Spaltprodukte können im Serum nachgewiesen werden (11, 12). In der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie und bei der Interpretation der Gerinnungsbefunde sind die
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Medizinische Universitätsklinik Köln )Direktor: Prof. Dr. R. Gross)
Dynamik der Verbrauchs- und der Kompensationsvorgänge sowie die Grundkrankheit, die als solche bereits zu Gerinnungsstörungen führen kann (zum Beispiel Leberzirrhose), zu beachten. Eine akute Verbrauchskoagulopathie ist im Regelfall während des aktiven Ablaufes leicht zu erkennen: Die Thrombozyten, das Fibrinogen, die Faktoren V, VIII, XIII und in geringerem Maße die Faktoren II, VII, IX und X wie auch das Antithrombin sind vermindert, die Prothrombinzeit, die partielle Thromboplastinzeit und eventuell die Thrombinzeit verlängert. Die Summe dieser Veränderungen stellt sich anschaulich im Thrombelastogramm dar. Bei einer schweren Verbrauchskoagulopathie (zum Beispiel bei Fruchtwasserembolie oder Meningokokkensepsis mit Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) genügt meist die Bestimmung des Fibrinogens, der Thrombozyten, der Prothrombinzeit und (oder) der partiellen Thromboplastinzeit, um die Diagnose zu stellen. Eine differenziertere Diagnostik muß den Nachweis löslichen Fibrins (Fibrinmonomerkomplexe, Parakoagulation) und der Spaltprodukte einbeziehen. Diese Methoden sind auch eine wesentliche Hilfe in der Diagnostik einer nur leicht dekompensierten und einer kompensierten Verbrauchskoagulopathie, da hier mit anderen Methoden normale oder nur wenig vom Normbereich abweichende Werte gefunden werden.
Kurze methodische Hinweise Thrombozytenzahl. Da die Thrombozytenzahl von großer Bedeutung in der Diagnostik einer Verbrauchskoagulopathie ist, sollte die Bestimmung mit einer zuverlässigen Methode ausgeführt werden (Zählkammer). Die Thrombozytenzahl ist bei einer Verbrauchskoagulopathie nahezu immer erniedrigt. Fibrino gen. In schweren Fällen einer Verbrauchskoagulopathie ist das Fibrinogen immer erniedrigt. Es sollte aber beachtet werden, daß das Fibrinogen in der Schwangerschaft, bei Infektionen und bei Tumorerkrankungen normalerweise erhöhte Werte aufweist und ein »Normalwert« bereits einen Fibrinogenabfall darstellen kann. Die Fibrinogensynthese kann bis zu sechsfach gesteigert sein und einen chronischen Verbrauch kompensieren (15). Zur Fibrinogenbestimmung können durchaus »einfache« Methoden wie Hitzefällung (14) oder die Clausssche Methode (2) und Modifikationen angewandt werden; für die letztere stehen kommerzielle Untersuchungsbestecke zur Verfügung. Äthanolgelationstest. Fibrin kann in vitro (bei unvollständiger Gerinnung) wie auch in vivo bei intravaskulärer Gerinnung in geringer Konzentration in Form löslicher Fibrinmonomer-Fibrinogen-Komplexe vorhanden sein. Durch Änderung des Lösungsmilieus können diese Komplexe zerfallen, und die freiwerdenden Monomere polymerisieren zu einem Gel. In der Originalmethode (7) wird 0,5 ml Plasma mit 0,15 ml S0%igem Äthanol rasch vermengt und für 10 Minuten bei 20 °C im Wasserbad inkubiert. Der Test ist positiv, wenn das Plasma als gelartiger Tropfen beim Kippen des Röhrchens in die Horizontale wandert. In allen Fällen einer eindeutigen Verbrauchskoagulopathie haben wir mit diesem Test ein
Lechier u. a.: Diagnostik der Verbrauchskoaguloparhie
3
positives Ergebnis erzielt. Falsch-positive Tests können sich aus unsachgemäßer Blutentnahme (mangelhafte Punktion, langsames Abtropfen des Blutes in ein Röhrchen) durch beginnende In-vitro-Gerinnung ergeben. Bei hohem Fibrinogen (6) oder bei schweren Dysproteinämien treten gelartige Präzipitationen auf. Die Beurteilung des Tests bereitet keine Schwierigkeiten, wenn das Gel von durchsichtig-opaleszenter Beschaffenheit ist, die Beurteilung kann aber bei intensiver Trübung oder bei Eiweißpräzipitation problematisch sein. Wenn das zirkulierende Fibrin in sehr niedriger Konzentration vorliegt, fällt der Alkoholgelationstest negativ aus. Da Fibrinmonomerkomplexe eine kurze Halbwertszeit haben, ist es auch durchaus möglich, daß mit anderen Methoden das Vollbild einer Verbrauchskoagulopathie nachzuweisen ist, der Alkoholgelationstest aber negativ ausfällt, wenn zum Zeitpunkt der Untersuchung keine intravaskuläre Gerinnung mehr abläuft. Zur Einübung in den Alkoholgelationstest versetzt man Normaiplasma mit 0,02 E Thrombin (Endkonzentration) pro Milliliter Plasma, inkubiert für 30 Minuten in 37 °c und setzt mit diesem Plasma den Test an. In unserer Erfahrung hat sich der Alkoholgelationstest als die wesentlichste und rasch ausführbare Untersuchungsmethode neben der Fibrinogenbestimmung und der Bestimmung der Thrombozytenzahl in der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie erwiesen. Parakoagulationsphänomene (Gelation, Flockung) können auch mit Protaminsulfat ausgelöst werden (4, 13). Der Protaminsulfat-Test ist aber methodisch und zeitlich aufwendiger und ist schwieriger zu beurteilen. Weitere Methoden zum Nachweis komplexer Fibrinogen-FibrinDerivate sind gleichfalls sehr aufwendig und daher Spe-
ziallaboratorien vorbehalten. Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukte. Die reaktive Fibrinolyse führt zur Bildung von Spaltprodukten, die nach vollständiger Gerinnung im Serum nachzuweisen sind. Es sind mehrere Methoden zum Nachweis der Spaltprodukte entwickelt worden: TRCHII (»tanned red-cell hemagglutination inhibition immunoassay«) (12), quantitative Immunelektrophorese, Immundiffusion, SCT (»staphylococcal clumping test«) (S) und ein Latex-Partikel-Agglutinationstest (3, 14). Für klinische Untersuchungen haben sich insbesondere der SCT (Behringwerke;. Boehringer) und der Latex-Agglutinationstest (Fi-Test, Hyland; Thrombo-Wellcotest, Wellcome) bewährt, da sie einfach und rasch durchzuführen sind. Geometrische Verdünnungen des Serums in physiologischer Kochsalzlösung (0,01 ml) werden mit 0,01 ml Reagenz auf einem Objektträger versetzt. Die Verdünnung, bei der gerade noch eine Agglutination stattfindet, wird als Titerstufe abgelesen und kann über eine Standardisierung mit Fibrinogen in Milligramm FibrinogenÄquivalent ausgedrückt werden. Bei der Blutentnahme zur Gewinnung des Serums ist der Zusatz eines Fibrinolyse-Inhibitors angezeigt (zum Beispiel Trasylol, 200 E pro ml Blut). Das Serum wird mit einer kleinen Menge hochkonzentrierten Thrombins auf Fibrinogenfreiheit überprüft. Probenfläschchen, die einen Fibrinolyse-Inhibitor und Thrombin enthalten, stehen zur Serumgewinnung kommerziell zur Verfügung.
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Nr. 1, 3, Januar 1975, 100. Jg.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Lechler u. a.: Therapie bei Verbrauchskoagulopathie
unempfindlich und kann daher zur Kontrolle der Spaltprodukte während einer Heparintherapie herangezogen werden. Faktorenanalyse. Eine Bestimmung der Gerinnungsfaktoren kann das Untersuchungsprogramm ergänzen. Führen die oben angeführten Tests aber nicht zur Klärung der Frage, ob eine Verbrauchskoagulopathie vorliegt, so bringt auch die Faktorenanalyse meist keine zusätzliche Hilfe. Es kann sich dann aber auch höchstens um eine leichte Verbrauchskoagulopathie handeln, die nach unserer bisherigen Kenntnis keine wesentlichen Auswirkungen hat. Möglicherweise wird die Bestimmung des Antithrombins in nächster Zukunft eine größere Bedeutung gewinnen als die Analyse einzelner Gerinnungsfaktoren. Fragmentozyten. Strömungsveränderungen und Fibrinfäden in der Mikrozirkulation bei Fibrinpräzipitation führen zur Erythrozytenfragmentierung (1). Die Fragmentozyten sind aber nicht beweisend für eine Verbrauchskoagulopathie. Wir haben in unserer Aufstellung auf den »Clot Observation«-Test verzichtet, da er in der Hand des Ungeübten oft zur Fehlinterpretation führt und der Geübte ihn nicht braucht. Bei starker Fibrinogenverminderung entsteht ein sehr fragiles Gerinnsel, das bei unsachgemäßer Behandlung schrumpft und eine Voliblutlyse vortäuscht. Im übrigen ist eine spontane In-vitroVollblutlyse bei Verbrauchskoagulopathie äußerst selten, wir selbst haben sie nie beobachtet.
Die Reihenfolge der angeführten Tests gibt eine gewisse Wertung ihrer Bedeutung in der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie und gibt einen Hinweis, welche Tests zuerst ausgeführt werden sollten. Führt eine einmalige Untersuchung nicht zur Klärung, dann sollten im Verdachtsfall in kurzen Abständen Kontrolluntersuchungen stattfinden. Literatur (1) Brain, M. C., L. R. L Baker, J. A. McBridge, M. L. Rubenberg, J. V. Dacie: Treatment of patients with microangiopathic haemolytic anaemia with heparin. Brit. J. Haemat, 15
(1968), 603.
Clauss, A.: Gerinnungsphysiologische Schneilmethode zur Bestimmung des Fibrinogens. Acta haemat. (Basel) 17 (2)
(1957), 237.
Garvey, M. B., J. M. Black: The detection of fibrinogen/fibrin de. gradation products by means of a new antibody coated latex particle. J. clin. Path. 25 (1972), 680. (4) Gurewich, V., E. Hutchinson: Detection of intravascular coagulation by a serial- dilution protamine sulfate test. Ann. intern. Med. 75 (1971), 895. (5) Hawiger, J., S. Niewiarowski, V. Gurewich, D. P. Thomas: Measurement of fibrinogen and fibrin degradation products in serum by staphylococcal clumping test. J. Lab, clin. Med. 75 (3)
sumption-coagulopathy (Verbrauchskoagulopathie'). Amer. J. Cardiol. 20 (1967), 381.
Latallo, Z. S., E. Teisseyre: Evaluation of reptilase and thrombin clotting time in the presence of fibrinogen degradation products and heparin. Scand. J. Haemat., Suppl. 13 (1971), 261.
Lee, L., P. H. Pruse, M. H. Cohen: The role of the reticulo-endothelial system in diffuse, low grade intravascular coagulation. In: Diffuse Intravascular Clotting (Schattauer: Stuttgart 1966), 87. Merskey, C., A. J. Johnson, J. H. Pert, H. Wohl: Pathogenesis of fibrinolysis in defibrination syndrome. Effect of heparin administration. Blood 24 (1964), 701.
Heene, D. L., H. G. Lasch: Leistungsfähigkeit und Grenzen der Labordiagnostik diffuser iutravaskulärer Gerinnungsprozesse. Internist (Berl.) 14
Merskey, C., G. J. Kleiner, A. J. Johnson: Quantitative estimation of split products of fibrinogen in human serum, relation to diagnosis and treatment. Blood 28 (1966), 1. Niewiarowski, S., V. Gurewich: Laboratory identification of intravascular coagulation. The serial dilution protamine sulfate test for the detection of fibrin monomer and fibrin degradation products. J. Lab. clin. Med. 77
(1973), 154.
(1971), 665.
Kierulf, P., H. C. Godai: Fibrinemia in medical patients screened by the ethanol test. Acta med. scand. 190 (1971), 185. (8) Lasch, H-G., D. L. Herne, K. Huth, W. Sandritter: Pathophysiology, clinical manifestations and therapy of con-
Schulz, F. H.: Eine einfache volumetrische Fibrinbestimmung. Arztl. Lab. I (195S), 107. Straub, P. W.: Diagnose und Therapie der intravasalen Gerinnung. Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 1361.
(1970), 93. (6)
(7)
Dr. E. Lechier, Dr. F. Asbeck, Prof. Dr. J. van de Loo Medizinische Universitätsklinik S Köln 41, Joseph-Stelzrnann-Str. 9
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Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit. Die Gerinnungszeiten dieser Methoden sind verlängert, wenn eine wesentliche Verminderung der Konzentration an Gerinnungsfaktoren eingetreten ist. Thrombinzeit. Eine Verlängerung der Thrombinzeit wird bei sehr starker Verminderung des Fibrinogens und bei einer starken Erhöhung der Spaltprodukte beobachtet. Die Reptilasezeit stellt eine Alternative zur Thrombinzeit dar (9). Sie ist weitgehend gegen Heparin
2.2.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Redaktion: Prof. Dr. H. Hornbostel, Hamburg Prof. Dr. W. Kaufmann, Köln Prof. Dr. W. Siegenthaler, Zürich
Aktuelle Diagnostik
Dtsch. med. Wschr. loo )1975), 22-24 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie
E. Lechier, F. Asbeck und J. van de Loo
Die Verbrauchskoagulopathie (8) ist eine mit unterschiedlicher Häufigkeit auftretende Begleiterscheinung zahlreicher Krankheitszustände (Tabelle 1). Sie entsteht durch einen intravaskulär generalisiert ablaufenden Gerinnungsvorgang, der zu einem »Verbraùch« an Germ-
nungsfaktoren und Thrombozyten führt. Die Pathogenese der generalisierten intravaskulären Gerinnung ist sicher nicht einheitlicher Natur, und zwischen gerinnungsauslösenden und gerinnungsfördernden Pathomechanismen kann nicht eindeutig getrennt werden. Von Bedeutung sind Freisetzung oder F.inschwemmung thromboplastischen Materials, Endotoxineinschwemmung, Stase, Schock, Acidose, Endothelschädigung, Antigen-AntikörperKomplexe und parti kuläre Substanzen einschließlich Viren, Bakterien, Rickettsien und Protozoen.
Tab. 1. Erkrankungen, bei denen eine Verbrauchskoagulopathie auftreten kann. Die Häufigkeit einer Verbrauchskoagulopathie, der Schweregrad und die Bedeutung für die jeweilige Erkrankung sind sehr unterschiedlich Fruchtwasserembolie vorzeitige Placentalösung
intrauteriner Fruchttod NaC1-induzierter Abort infizierter Abort
Chorionamnionitis Eklampsie
Meningokokkensepsis (Waterhouse-Friderichsen) Sepsis mit anderen Erregern (S. typhi, E. cou usw.)
miliare Tuberku][ose
Viruserkrankungen
Malaria Purpura fulminans Karzinome (Prostata) Leukämie (Promyelozyten-Leukämie) Schockformen (Endotoxin, hämorrhagisch, traumatisch, kardiogen)
Hämolyse (ABO-Rh-Inkompatibilität, hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotischthrombozytopenische Purpura, Malaria, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) Angiome (Kasabach-Merrirt, Klippel-Trénaunay)
Hitzschlag
Hypothermie
Intoxikationen (Essigsäure, Barbiturate) Stoffwechselentgleisungen (diabetisches Koma, Pankreatitis, Dehydratation)
Transplantation extrakorporale Zirkulation Fettembolie
Lebererkrankungen (Zirrhose, chronische Hepatitis, akuter Leberzerfall)
Atemnotsyndrom Schlangenbiß
Thrombin erfolgt ein Verbrauch der durch Thrombin umgewandelten (Fibrinogen) oder nach kurzfristiger Aktivierung inaktivier-
Bei der Freisetzung von
ten Faktoren (Faktor V, VIII, XIII) sowie der Thrombozyten. In sehr akut verlaufenden Fällen kommt es zu einem weitgehenden Verlust dieser Faktoren und der Blutplättchen (Deflbrinierungssyndrom); in geringerem Maße tritt auch ein Abfall der Faktoren II, VII, IX und X ein. Die Folge ist eine Verminderung oder ein Verlust des hämostatischen Potentials, ohne daß sich eine hämorrhagische Diathese in allen Fällen manif estieren muß. Das sich bildende Fibrin schlägt sich in der Mikrozirkulation nieder, wobei alle Organe betroffen sein können, aber eine gewisse Prädilektion für die Niere und die Lunge besteht. Die Mikrothrombosierung führt zur Organschädigung, die bis zur Nekrose (Nierenrindennekrose, Hypophysennekrose und Nebennierennekrose) führen kann. Es entzieht sich noch einer eindeutigen Beurteilung, in welchem Ausmaß und mit welcher Häufigkeit eine Fibrinpräzipitation in der Mikrozirkulation einen Schock perpetuiert. Ein gegenseitiges Bedingen von Schock und Fibrinpräzipitation kann unterstellt werden. Die Folgen einer Verbrauchskoagulopathie werden bestimmt durch die Dynamik des intravaskulären Gerinnungsvorgangs wie auch durch die reaktive Fibrinolyse (11) und die Klärfunktion des retikuloendothelialen Systems (10). Primäre Hyperfibrinolysen ohne begleitende oder vorausgehende intravaskuläre Gerinnung - gelten als ausgesprochene Rarität und werden hier nicht besprochen. Neben der akuten Verbrauchskoagulopathie können wir eine chronische Form unterscheiden, die kompensiert oder dekompensiert verläuft (15). Damit soll gesagt sein, daß durch eine Synthesesteigerung der Verbrauch an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten teilweise oder vollständig ausgeglichen sein kann. Die Konzentration des Faktors VIII und des Fibrinogens kann sogar über dem Normbereich liegen. Das in der Zirhilation präzipitierte Fibrin wird durch das retikuloendotheliale System aufgenommen oder durch die reaktive Fibrinolyse aufgelöst. Insbesondere bei einer chronisch verlaufenden Verbrauchskoagulopathie sind diese »reparativen Prozesse« ausreichend zur Verhinderung einer Mikrothrombosierung (15). Die dabei freigesetzten Fibrin-Fibrinogen-Abbauprodukte Spaltprodukte - wirken zusätzlich über eine Hemmung der Fibrinpolymerisation verstärkend auf die hämorrhagische Diathese. Die Spaltprodukte können im Serum nachgewiesen werden (11, 12). In der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie und bei der Interpretation der Gerinnungsbefunde sind die
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Medizinische Universitätsklinik Köln )Direktor: Prof. Dr. R. Gross)
Dynamik der Verbrauchs- und der Kompensationsvorgänge sowie die Grundkrankheit, die als solche bereits zu Gerinnungsstörungen führen kann (zum Beispiel Leberzirrhose), zu beachten. Eine akute Verbrauchskoagulopathie ist im Regelfall während des aktiven Ablaufes leicht zu erkennen: Die Thrombozyten, das Fibrinogen, die Faktoren V, VIII, XIII und in geringerem Maße die Faktoren II, VII, IX und X wie auch das Antithrombin sind vermindert, die Prothrombinzeit, die partielle Thromboplastinzeit und eventuell die Thrombinzeit verlängert. Die Summe dieser Veränderungen stellt sich anschaulich im Thrombelastogramm dar. Bei einer schweren Verbrauchskoagulopathie (zum Beispiel bei Fruchtwasserembolie oder Meningokokkensepsis mit Waterhouse-Friderichsen-Syndrom) genügt meist die Bestimmung des Fibrinogens, der Thrombozyten, der Prothrombinzeit und (oder) der partiellen Thromboplastinzeit, um die Diagnose zu stellen. Eine differenziertere Diagnostik muß den Nachweis löslichen Fibrins (Fibrinmonomerkomplexe, Parakoagulation) und der Spaltprodukte einbeziehen. Diese Methoden sind auch eine wesentliche Hilfe in der Diagnostik einer nur leicht dekompensierten und einer kompensierten Verbrauchskoagulopathie, da hier mit anderen Methoden normale oder nur wenig vom Normbereich abweichende Werte gefunden werden.
Kurze methodische Hinweise Thrombozytenzahl. Da die Thrombozytenzahl von großer Bedeutung in der Diagnostik einer Verbrauchskoagulopathie ist, sollte die Bestimmung mit einer zuverlässigen Methode ausgeführt werden (Zählkammer). Die Thrombozytenzahl ist bei einer Verbrauchskoagulopathie nahezu immer erniedrigt. Fibrino gen. In schweren Fällen einer Verbrauchskoagulopathie ist das Fibrinogen immer erniedrigt. Es sollte aber beachtet werden, daß das Fibrinogen in der Schwangerschaft, bei Infektionen und bei Tumorerkrankungen normalerweise erhöhte Werte aufweist und ein »Normalwert« bereits einen Fibrinogenabfall darstellen kann. Die Fibrinogensynthese kann bis zu sechsfach gesteigert sein und einen chronischen Verbrauch kompensieren (15). Zur Fibrinogenbestimmung können durchaus »einfache« Methoden wie Hitzefällung (14) oder die Clausssche Methode (2) und Modifikationen angewandt werden; für die letztere stehen kommerzielle Untersuchungsbestecke zur Verfügung. Äthanolgelationstest. Fibrin kann in vitro (bei unvollständiger Gerinnung) wie auch in vivo bei intravaskulärer Gerinnung in geringer Konzentration in Form löslicher Fibrinmonomer-Fibrinogen-Komplexe vorhanden sein. Durch Änderung des Lösungsmilieus können diese Komplexe zerfallen, und die freiwerdenden Monomere polymerisieren zu einem Gel. In der Originalmethode (7) wird 0,5 ml Plasma mit 0,15 ml S0%igem Äthanol rasch vermengt und für 10 Minuten bei 20 °C im Wasserbad inkubiert. Der Test ist positiv, wenn das Plasma als gelartiger Tropfen beim Kippen des Röhrchens in die Horizontale wandert. In allen Fällen einer eindeutigen Verbrauchskoagulopathie haben wir mit diesem Test ein
Lechier u. a.: Diagnostik der Verbrauchskoaguloparhie
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positives Ergebnis erzielt. Falsch-positive Tests können sich aus unsachgemäßer Blutentnahme (mangelhafte Punktion, langsames Abtropfen des Blutes in ein Röhrchen) durch beginnende In-vitro-Gerinnung ergeben. Bei hohem Fibrinogen (6) oder bei schweren Dysproteinämien treten gelartige Präzipitationen auf. Die Beurteilung des Tests bereitet keine Schwierigkeiten, wenn das Gel von durchsichtig-opaleszenter Beschaffenheit ist, die Beurteilung kann aber bei intensiver Trübung oder bei Eiweißpräzipitation problematisch sein. Wenn das zirkulierende Fibrin in sehr niedriger Konzentration vorliegt, fällt der Alkoholgelationstest negativ aus. Da Fibrinmonomerkomplexe eine kurze Halbwertszeit haben, ist es auch durchaus möglich, daß mit anderen Methoden das Vollbild einer Verbrauchskoagulopathie nachzuweisen ist, der Alkoholgelationstest aber negativ ausfällt, wenn zum Zeitpunkt der Untersuchung keine intravaskuläre Gerinnung mehr abläuft. Zur Einübung in den Alkoholgelationstest versetzt man Normaiplasma mit 0,02 E Thrombin (Endkonzentration) pro Milliliter Plasma, inkubiert für 30 Minuten in 37 °c und setzt mit diesem Plasma den Test an. In unserer Erfahrung hat sich der Alkoholgelationstest als die wesentlichste und rasch ausführbare Untersuchungsmethode neben der Fibrinogenbestimmung und der Bestimmung der Thrombozytenzahl in der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie erwiesen. Parakoagulationsphänomene (Gelation, Flockung) können auch mit Protaminsulfat ausgelöst werden (4, 13). Der Protaminsulfat-Test ist aber methodisch und zeitlich aufwendiger und ist schwieriger zu beurteilen. Weitere Methoden zum Nachweis komplexer Fibrinogen-FibrinDerivate sind gleichfalls sehr aufwendig und daher Spe-
ziallaboratorien vorbehalten. Fibrin-Fibrinogen-Spaltprodukte. Die reaktive Fibrinolyse führt zur Bildung von Spaltprodukten, die nach vollständiger Gerinnung im Serum nachzuweisen sind. Es sind mehrere Methoden zum Nachweis der Spaltprodukte entwickelt worden: TRCHII (»tanned red-cell hemagglutination inhibition immunoassay«) (12), quantitative Immunelektrophorese, Immundiffusion, SCT (»staphylococcal clumping test«) (S) und ein Latex-Partikel-Agglutinationstest (3, 14). Für klinische Untersuchungen haben sich insbesondere der SCT (Behringwerke;. Boehringer) und der Latex-Agglutinationstest (Fi-Test, Hyland; Thrombo-Wellcotest, Wellcome) bewährt, da sie einfach und rasch durchzuführen sind. Geometrische Verdünnungen des Serums in physiologischer Kochsalzlösung (0,01 ml) werden mit 0,01 ml Reagenz auf einem Objektträger versetzt. Die Verdünnung, bei der gerade noch eine Agglutination stattfindet, wird als Titerstufe abgelesen und kann über eine Standardisierung mit Fibrinogen in Milligramm FibrinogenÄquivalent ausgedrückt werden. Bei der Blutentnahme zur Gewinnung des Serums ist der Zusatz eines Fibrinolyse-Inhibitors angezeigt (zum Beispiel Trasylol, 200 E pro ml Blut). Das Serum wird mit einer kleinen Menge hochkonzentrierten Thrombins auf Fibrinogenfreiheit überprüft. Probenfläschchen, die einen Fibrinolyse-Inhibitor und Thrombin enthalten, stehen zur Serumgewinnung kommerziell zur Verfügung.
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Nr. 1, 3, Januar 1975, 100. Jg.
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Lechler u. a.: Therapie bei Verbrauchskoagulopathie
unempfindlich und kann daher zur Kontrolle der Spaltprodukte während einer Heparintherapie herangezogen werden. Faktorenanalyse. Eine Bestimmung der Gerinnungsfaktoren kann das Untersuchungsprogramm ergänzen. Führen die oben angeführten Tests aber nicht zur Klärung der Frage, ob eine Verbrauchskoagulopathie vorliegt, so bringt auch die Faktorenanalyse meist keine zusätzliche Hilfe. Es kann sich dann aber auch höchstens um eine leichte Verbrauchskoagulopathie handeln, die nach unserer bisherigen Kenntnis keine wesentlichen Auswirkungen hat. Möglicherweise wird die Bestimmung des Antithrombins in nächster Zukunft eine größere Bedeutung gewinnen als die Analyse einzelner Gerinnungsfaktoren. Fragmentozyten. Strömungsveränderungen und Fibrinfäden in der Mikrozirkulation bei Fibrinpräzipitation führen zur Erythrozytenfragmentierung (1). Die Fragmentozyten sind aber nicht beweisend für eine Verbrauchskoagulopathie. Wir haben in unserer Aufstellung auf den »Clot Observation«-Test verzichtet, da er in der Hand des Ungeübten oft zur Fehlinterpretation führt und der Geübte ihn nicht braucht. Bei starker Fibrinogenverminderung entsteht ein sehr fragiles Gerinnsel, das bei unsachgemäßer Behandlung schrumpft und eine Voliblutlyse vortäuscht. Im übrigen ist eine spontane In-vitroVollblutlyse bei Verbrauchskoagulopathie äußerst selten, wir selbst haben sie nie beobachtet.
Die Reihenfolge der angeführten Tests gibt eine gewisse Wertung ihrer Bedeutung in der Diagnostik der Verbrauchskoagulopathie und gibt einen Hinweis, welche Tests zuerst ausgeführt werden sollten. Führt eine einmalige Untersuchung nicht zur Klärung, dann sollten im Verdachtsfall in kurzen Abständen Kontrolluntersuchungen stattfinden. Literatur (1) Brain, M. C., L. R. L Baker, J. A. McBridge, M. L. Rubenberg, J. V. Dacie: Treatment of patients with microangiopathic haemolytic anaemia with heparin. Brit. J. Haemat, 15
(1968), 603.
Clauss, A.: Gerinnungsphysiologische Schneilmethode zur Bestimmung des Fibrinogens. Acta haemat. (Basel) 17 (2)
(1957), 237.
Garvey, M. B., J. M. Black: The detection of fibrinogen/fibrin de. gradation products by means of a new antibody coated latex particle. J. clin. Path. 25 (1972), 680. (4) Gurewich, V., E. Hutchinson: Detection of intravascular coagulation by a serial- dilution protamine sulfate test. Ann. intern. Med. 75 (1971), 895. (5) Hawiger, J., S. Niewiarowski, V. Gurewich, D. P. Thomas: Measurement of fibrinogen and fibrin degradation products in serum by staphylococcal clumping test. J. Lab, clin. Med. 75 (3)
sumption-coagulopathy (Verbrauchskoagulopathie'). Amer. J. Cardiol. 20 (1967), 381.
Latallo, Z. S., E. Teisseyre: Evaluation of reptilase and thrombin clotting time in the presence of fibrinogen degradation products and heparin. Scand. J. Haemat., Suppl. 13 (1971), 261.
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Dr. E. Lechier, Dr. F. Asbeck, Prof. Dr. J. van de Loo Medizinische Universitätsklinik S Köln 41, Joseph-Stelzrnann-Str. 9
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Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit. Die Gerinnungszeiten dieser Methoden sind verlängert, wenn eine wesentliche Verminderung der Konzentration an Gerinnungsfaktoren eingetreten ist. Thrombinzeit. Eine Verlängerung der Thrombinzeit wird bei sehr starker Verminderung des Fibrinogens und bei einer starken Erhöhung der Spaltprodukte beobachtet. Die Reptilasezeit stellt eine Alternative zur Thrombinzeit dar (9). Sie ist weitgehend gegen Heparin
