OFTAL-850; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS ARCH SOC ESP OFTALMOL. 2015;xxx(xx):xxx–xxx
ARCHIVOS DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE OFTALMOLOGÍA www.elsevier.es/oftalmologia
Artículo original
Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos L. Gutiérrez-Benítez ∗ , E. Millan, L. Arias, P. Garcia, E. Cobos y M. Caminal ˜ Departamento de Oftalmología, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, Espana
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
R E S U M E N
Historia del artículo:
Objetivo: Estudiar la eficacia y seguridad a nivel local del implante de dexametasona intra-
Recibido el 17 de enero de 2014
vítreo como tratamiento del edema macular diabético (EMD) refractario a ranibizumab
Aceptado el 8 de abril de 2015
intravítreo en monoterapia o en combinación de tratamientos.
On-line el xxx
Métodos: Estudio retrospectivo de pacientes con EMD refractario a inyecciones intravítreas
Palabras clave:
administrado un implante de dexametasona intravítreo. Los parámetros analizados fueron
de ranibizumab, en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, a quienes se ha Implante de dexametasona
la agudeza visual (AV) medida en optotipos según el Early Treatment Diabetic Retinopathy
intravítreo
Study (ETDRS) y el grosor foveal determinado mediante tomografía de coherencia óptica de
Edema macular
dominio espectral (SD-OCT) previos al tratamiento, 2 meses después y al final del período
Diabetes mellitus
de seguimiento.
Tomografía de coherencia óptica
˜ Resultados: Se incluyeron 14 ojos de 14 pacientes con una edad media de 64 anos (DE: 9,5;
Agudeza visual
rango 41-78) y un seguimiento medio de 7,6 meses. La AV media aumentó de 53 a 59 letras a los 2 meses (p = 0,03), con 57 letras al final del período de seguimiento (p = 0,3). El grosor foveal medio disminuyó de 502 a 304 a los 2 meses (p = 0,001), con 376 al final del período de seguimiento (p = 0,009). El 43% de los pacientes fueron tratados con un nuevo implante intravítreo de dexametasona. El 21,4% de los pacientes presentaron hipertensión ocular que se pudo controlar con medicación tópica. Conclusiones: El implante de dexametasona intravítreo es eficaz y seguro localmente para el tratamiento del EMD en pacientes refractarios al ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos. ˜ © 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Gutiérrez-Benítez). http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003 ˜ 0365-6691/© 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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Dexamethasone intravitreal implants for diabetic macular edema refractory to ranibizumab monotherapy or combination therapy a b s t r a c t Keywords:
Objective: To determine the effectiveness and local safety of dexamethasone intravitreal
Intravitreal dexamethasone
implants as a treatment in diabetic macular edema (DME) refractory to intravitreal injections
implant
of ranibizumab monotherapy or combination therapy.
Ranibizumab
Methods: A retrospective study conducted on patients with DME refractory to ranibizumab
Macular edema
monotherapy or combined with other treatments treated with dexamethasone intravitreal
Diabetes mellitus
implants. The parameters analyzed were visual acuity (VA) by ETDRS (Early Treatment Dia-
Optical coherence tomography
betic Retinopathy Study) charts and foveal thickness by spectral-domain optical coherence
Visual acuity
tomography (SD-OCT) before the treatment, 2 months after treatment, and at the end of the follow-up. Results: A total of 14 eyes of 14 patients were included, with a mean age of 64 years (SD: 9.5; range 41-78) and a mean follow-up of 7.6 months. The mean VA improved from 53 letters to 59 letters at 2 months (P=.03), and 57 at the end of the follow-up period (P=.3). The mean foveal thickness decreased from 502 to 304 at 2 months (P=.001), and 376 at the end of the follow-up period (P=.009). Further treatment with intravitreal dexamethasone was required in 43% of the patients, and 21% had increased intraocular pressure, which was controlled with topical medication. Conclusions: Intravitreal dexamethasone implant is an effective and locally safe treatment for the management of DME refractory to ranibizumab monotherapy or combined with other treatments. ˜ © 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La retinopatía diabética y el edema macular diabético (EMD) son las principales causas de ceguera en la población en edad laboral de los países desarrollados1 . El diagnóstico del EMD se realiza con la exploración del fondo de ojo y con la ayuda de la tomografía de coherencia óptica (OCT) o la angiografía fluoresceínica1,2 . Existen varios tratamientos para el EMD. La fotocoagulación láser ha sido el tratamiento de elec˜ ción en los últimos 30 anos que permite una estabilización de la agudeza visual (AV) pero en pocos casos una mejoría significativa. Actualmente se utiliza en pacientes con EMD sin afectación central o EMD con AV > 20/303,4 . Las inyecciones intravítreas de fármacos antifactor de crecimiento endotelial vascular, de los cuales del que disponemos de mayor nivel de evidencia científica es del ranibizumab, son de elección para el tratamiento de EMD con afectación central y AV de ≤ 20/303,4 . Diversos ensayos clínicos como el RESTORE y el RIDE/RISE han demostrado una ganancia signi˜ ficativa de la AV mantenida a lo largo del tiempo acompanada de una reducción también significativa del grosor macular. Sin embargo, se requieren múltiples visitas de seguimiento y retratamientos para mantener estos efectos beneficiosos, lo que supone una gran carga asistencial y económica para el sistema sanitario. Además, algunos pacientes son refractarios a las inyecciones repetidas de ranibizumab, probablemente porque en estos casos el EMD está vinculado a otras citocinas y factores de crecimiento distintos del factor de crecimiento endotelial vascular5,6 .
Las inyecciones intravítreas de corticoides han demostrado que pueden producir una reducción significativa del grosor macular determinado por OCT, aunque el incremento de AV está limitado a lo largo del tiempo por la progresión de la catarata en pacientes fáquicos. Sin embargo, el estudio DRCR.net ha demostrado que la ganancia de AV en pacientes pseudofáquicos con EMD es muy similar tanto si inyectamos triamcinolona como ranibizumab. Otro posible inconveniente asociado al uso de corticoides intravítreos es el aumento de la presión intraocular, más frecuente y severa con la triamcinolona que con otros corticoides7–9 . El implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex, Allergan) ha sido aprobado para el tratamiento del edema macular secundario a oclusiones venosas de la retina y uveítis. Diversos estudios han demostrado también su eficacia para el tratamiento del EMD5–9 . En este estudio se pretende valorar la eficacia y seguridad a nivel local del implante de dexametasona intravítreo como tratamiento del EMD refractario a ranibizumab intravítreo.
Sujetos, material y métodos Se trata de un estudio observacional retrospectivo en el que se ha incluido a pacientes con EMD tratados con implantes de dexametasona intravítreos entre mayo de 2012 y junio de 2013 en el Hospital Universitario de Bellvitge (Hospitalet de Llobregat, Barcelona). Los criterios de inclusión fueron: 1) pacientes con EMD, 2) ˜ edad >18 anos, 3) tratamiento previo con ranibizumab intravítreo en monoterapia o en combinación con otros tratamientos
Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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izquierdos y 36% ojos derechos, el 21% presentaban catarata y ˜ el 36% eran pseudofáquicos, con una edad media de 64 anos (DE: 9,5; rango 41-78) (fig. 1). Previamente al primer implante de dexametasona intravítreo, todos los pacientes habían sido tratados con una media de 4 inyeciones intravítreas de ranibizumab (DE: 3,2; rango 1-13). Además, el 21% de los casos recibieron previamente bevacizumab, 14% pegaptanib, 14% triamcinolona, 36% láser focal, 7% láser micropulsado y 7% vitrectomía vía pars plana por una membrana epirretiniana macular (fig. 2). A los 2 meses del primer implante de dexametasona intravítreo, la AV media mejoró de 53 letras ETDRS (DE: 21) a 59 letras (DE: 15) (p = 0,037) (fig. 3); el grosor foveal medio disminuyó de 502 (DE: 151,5) a 304 (DE: 97,2) (p = 0,001) (fig. 4). Al final del seguimiento de los pacientes, la AV media fue de 57 letras (DE: 15), +4 letras respecto a la basal (p = 0,33) (fig. 3); el grosor foveal medio fue de 376 (DE: 146), −126 respecto al basal (p = 0,009) (fig. 4). El cambio en la AV inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento, no resultó significativa según el test de Friedman (p = 0,127) (fig. 3). El cambio en el grosor foveal inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento, resultó significativo según el test de Friedman (p = 0,000) (fig. 4). El seguimiento medio fue de 7,6 meses (DE: 4; rango: 2-15). El 43% de los pacientes fueron tratados con un nuevo implante intravítreo de dexametasona. El número de implantes medio fue de 1,57 (DE: 0,9; rango: 1-4).
para el control de su EMD, 4) sin respuesta adecuada a los tratamientos previos, 5) disponibilidad de mediciones de la AV y del grosor foveal en todas las visitas de seguimiento y 6) consentimiento informado del paciente. Los pacientes que no presentaron una disminución del grosor foveal ni mejoría o estabilidad de la AV tras el tratamiento previo fueron considerados refractarios a ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos. Las variables basales analizadas fueron edad, sexo, lateralidad (ojo derecho/izquierdo), tratamientos previos, presencia de catarata o cirugía de catarata previa, número de implantes intravítreos de dexametasona y tiempo de seguimiento. Los parámetros resultado analizados fueron la AV medida en optotipos del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) y el grosor foveal medido por tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) previos al tratamiento, 2 meses después y al final del período de seguimiento. Los parámetros de seguridad local analizados fueron la hipertensión ocular y el desarrollo de catarata. El programa estadístico empleado fue SPSS 13.0. Los test estadísticos utilizados fueron el test de Wilcoxon y el test de Friedman. La significación estadística se estableció en una p < 0,05.
Resultados En el estudio se incluyeron 14 ojos de 14 pacientes, de los cuales un 64% eran hombres y un 36% mujeres, un 64% eran ojos
TTO Paciente Edad Sexo OJO previos
μm μm final AV AV 2 2 meses meses
TTO concomit
Núm. implantes
μm
4
539
313
291 72
85
4R
1
347
233
341 65
60
AV final
Meses seguimiento
Catarata basal
80
15
NO
SI
SI
60
14
NO
SI
NO
Catarata HTO
1
67
H
D
5R
2
53
H
D
3R
3
78
H
D
4R
1
339
318
302 79
65
76
3
LIO
LIO
NO
4
69
M
I
7R
1
389
228
259 65
72
65
8
NO
NO
NO
VPP EPNP 13 R LF, T
3
542
341
411 31
42
30
11
LIO
LIO
NO
2
511
182
240 59
64
60
10
NO
SI
SI
2
706
541
749 70
70
62
9
NO
NO
NO
1
536
348
408 63
65
70
7
LIO
LIO
NO
1R
2
542
209
192 33
55
58
9
LIO
LIO
NO
LF
1
547
341
569 78
80
70
6
SI
NO
SI
1
502
233
466 50
50
40
6
NO
NO
NO
1
244
210
272 20
35
43
5
SI
NO
NO
1
842
367
367 22
35
35
2
SI
NO
NO
1
444
400
400 30
53
53
2
LIO
LIO
NO
5
71
M
I
6
41
M
I
7
55
H
I
8
70
H
I
6T LF 2B
9
75
H
I
2P LF 2R
10
63
H
D
11
65
H
I
12
66
M
I
13
62
H
I
14
64
M
D
3P 3R 2R 1B
LM 2R 4R LF 1R 4R LF 2B 3R
Figura 1 – Tabla con las características basales y evolución de los pacientes incluidos en el estudio. B: bevacizumab; EPNP: esclerectomía profunda no perforante; LF: láser focal; LM: láser micropulsado; P: pegaptanib; R: ranibizumab; T: trigón; VPP: vitrectomía vía pars plana. Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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14
12
10
8
6
4
2
0 Ranibizumab
Bevacizumab
Pegaptanib
Láser focal
Trigón
Láser micropulsado
VPP
Figura 2 – Diagrama de barras en el que se muestran los tratamientos previos recibidos por los pacientes del estudio para el control del edema macular diabético. El 100% de los pacientes fueron tratados con ranibizumab. El láser focal fue el tratamiento concomitante más utilizado.
Discusión En este estudio observacional se objetiva que en pacientes con EMD refractarios a ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, el implante de dexametasona intravítreo es eficaz, dado que posteriormente al tratamiento existe un mantenimiento o mejoría en la AV y una disminución en el grosor macular significativos. Estos resultados concuerdan con la literatura existente, en la que esta mejoría clínica se observa a partir del tercer día postimplante, alcanza su máxima eficacia entre el primer mes y el tercero y disminuye este efecto entre los meses cuarto y sexto10,11 . Los resultados al final del seguimiento muestran una mejoría de la AV no significativa y una disminución del grosor macular significativa respecto a los valores previos
60
550
58
500
Grosor foveal (μm)
Agudeza visual (ETDRS)
Si combinamos la variable seguimiento y el número de implantes, se observa que a más seguimiento se requiere una media de implantes mayor. Así, los pacientes seguidos entre 2 y 5 meses (29% de los pacientes) requirieron una media de un implante; los seguidos entre 6 y 10 meses (50% de los pacientes) requirieron 1,43 implantes y el 29% de estos fueron tratados concomitantemente con ranibizumab o láser focal; los seguidos entre 11 y 15 meses (21% de los pacientes) requirieron 2,67 implantes y el 33% fueron tratados concomitantemente con ranibizumab. El 21,4% de los pacientes presentaron hipertensión ocular que se pudo controlar con medicación tópica. El 7% presentaba una cirugía filtrante previa al tratamiento con el implante de dexametasona. Entre los pacientes fáquicos, el 33% desarrolló catarata; el 33% presentaba catarata previa y no evolucionó.
56 54 52 50
450 400 350 300 250
48 Inicial
2 meses
Final
Período del seguimiento
Figura 3 – Gráfico de líneas donde se muestra el cambio de la agudeza visual en el que se compara la inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento.
200 Inicial
2 meses
Final
Período de seguimiento
Figura 4 – Gráfico de líneas en el que se muestra el cambio del grosor macular que compara el inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento.
Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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9 Julio 2012
31 Agosto 2012
1 Octubre 2012
5 Noviembre 2012
26Noviembre 2012
3 Diciembre 2012
7 Enero 2013
PIO: 17mmHg
PIO: 30mmHg
PIO: 30mmHg
PIO: 19mmHg
PIO: 15mmHg
PIO: 17mmHg
PIO: 26mmHg
AV: 72 letras
AV: 85 letras
AV: 85 letras
AV: 90 letras
AV: 70 letras
AV: 80 letras
AV:86 letras
22 Febrero 2013
25 Marzo 2013
22 Abril 2013
24 Mayo 2013
12 Julio 2013
23 Septiembre 2013
21 Octubre 2013
PIO: 26mmHg
PIO: 17mmHg
PIO: 16mmHg
PIO: 18mmHg
PIO: 25mmHg
PIO: 16mmHg
PIO: 16mmHg
AV: 84 letras
AV: 80 letras
AV: 59 letras
AV: 80 letras
AV: 80 letras
AV: 70 letras
AV:80 letras
Figura 5 – Paciente seguido durante 15 meses. Fue tratado con 4 implantes intravítreos de dexametasona. Tras cada inyección intravítrea presentó una reducción del grosor macular y un aumento de la agudeza visual. La hipertensión ocular fue controlada con tratamiento tópico.
al tratamiento. Al comparar las medias de estos parámetros con las observadas a los 2 meses postratamiento, se observa un aumento en el grosor macular y una disminución de la AV. Según la literatura existente, esta evolución clínica puede deberse a un mal control de los niveles de glucemia con HbA1c superior al 6% o a una disminución de la liberación de dexametasona a nivel intravítreo10 . Observamos que a mayor seguimiento son necesarios un mayor número de implantes de dexametasona intravítreos o tratamientos concomitantes como ranibizumab o láser focal. Los implantes de dexametasona intravítreos presentan una eficacia a corto plazo conocida10–12 . A largo plazo, dado que el efecto máximo en estos pacientes es entre uno y 3 meses, es posible que sea necesario el uso repetido de implantes de dexametasona o la asociación de otras estrategias terapéuticas3,10,11 (fig. 5). Referente a la seguridad del tratamiento, no se observaron complicaciones inesperadas secundarias a la inyección del implante o al principio activo. Del total de pacientes, 3 presentaron hipertensión ocular que se controló con tratamiento tópico y 3 de los de mayor seguimiento presentaron catarata a los 10, 14 y 15 meses, respectivamente. Estudios previos muestran un aumento de la presión intraocular en el 16,4% de los pacientes con EMD12 y una progresión de las cataratas entre 10,5 y 29,8% en pacientes con edema macular secundario a oclusión venosa retiniana tratados con este fármaco13 . Actualmente no se han desarrollado estudios en pacientes con EMD con un seguimiento mayor a 6 meses.
Nuestro estudio presenta varias limitaciones. Principalmente, se trata de un estudio retrospectivo en una muestra poco extensa de ojos y el tiempo de seguimiento final ha sido dispar, por lo que son necesarios estudios prospectivos, con un mayor número de pacientes y con un seguimiento final homogéneo y extenso para valorar la seguridad y eficacia de este tratamiento en pacientes con EMD a largo plazo. Los resultados del estudio indican que los implantes de dexametasona intravítreos son eficaces y seguros a nivel local para el tratamiento del EMD refractario al tratamiento con ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos y podrían ser el siguiente escalón terapéutico para este tipo de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses para este estudio. Luis Arias es consultor de Alcon, Allergan, Allimera, Bausch&Lomb, Bayer, Novartis.
bibliograf í a
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Aceptado el 8 de abril de 2015
intravítreo en monoterapia o en combinación de tratamientos.
On-line el xxx
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administrado un implante de dexametasona intravítreo. Los parámetros analizados fueron
de ranibizumab, en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, a quienes se ha Implante de dexametasona
la agudeza visual (AV) medida en optotipos según el Early Treatment Diabetic Retinopathy
intravítreo
Study (ETDRS) y el grosor foveal determinado mediante tomografía de coherencia óptica de
Edema macular
dominio espectral (SD-OCT) previos al tratamiento, 2 meses después y al final del período
Diabetes mellitus
de seguimiento.
Tomografía de coherencia óptica
˜ Resultados: Se incluyeron 14 ojos de 14 pacientes con una edad media de 64 anos (DE: 9,5;
Agudeza visual
rango 41-78) y un seguimiento medio de 7,6 meses. La AV media aumentó de 53 a 59 letras a los 2 meses (p = 0,03), con 57 letras al final del período de seguimiento (p = 0,3). El grosor foveal medio disminuyó de 502 a 304 a los 2 meses (p = 0,001), con 376 al final del período de seguimiento (p = 0,009). El 43% de los pacientes fueron tratados con un nuevo implante intravítreo de dexametasona. El 21,4% de los pacientes presentaron hipertensión ocular que se pudo controlar con medicación tópica. Conclusiones: El implante de dexametasona intravítreo es eficaz y seguro localmente para el tratamiento del EMD en pacientes refractarios al ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos. ˜ © 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (L. Gutiérrez-Benítez). http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003 ˜ 0365-6691/© 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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Dexamethasone intravitreal implants for diabetic macular edema refractory to ranibizumab monotherapy or combination therapy a b s t r a c t Keywords:
Objective: To determine the effectiveness and local safety of dexamethasone intravitreal
Intravitreal dexamethasone
implants as a treatment in diabetic macular edema (DME) refractory to intravitreal injections
implant
of ranibizumab monotherapy or combination therapy.
Ranibizumab
Methods: A retrospective study conducted on patients with DME refractory to ranibizumab
Macular edema
monotherapy or combined with other treatments treated with dexamethasone intravitreal
Diabetes mellitus
implants. The parameters analyzed were visual acuity (VA) by ETDRS (Early Treatment Dia-
Optical coherence tomography
betic Retinopathy Study) charts and foveal thickness by spectral-domain optical coherence
Visual acuity
tomography (SD-OCT) before the treatment, 2 months after treatment, and at the end of the follow-up. Results: A total of 14 eyes of 14 patients were included, with a mean age of 64 years (SD: 9.5; range 41-78) and a mean follow-up of 7.6 months. The mean VA improved from 53 letters to 59 letters at 2 months (P=.03), and 57 at the end of the follow-up period (P=.3). The mean foveal thickness decreased from 502 to 304 at 2 months (P=.001), and 376 at the end of the follow-up period (P=.009). Further treatment with intravitreal dexamethasone was required in 43% of the patients, and 21% had increased intraocular pressure, which was controlled with topical medication. Conclusions: Intravitreal dexamethasone implant is an effective and locally safe treatment for the management of DME refractory to ranibizumab monotherapy or combined with other treatments. ˜ © 2014 Sociedad Espanola de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La retinopatía diabética y el edema macular diabético (EMD) son las principales causas de ceguera en la población en edad laboral de los países desarrollados1 . El diagnóstico del EMD se realiza con la exploración del fondo de ojo y con la ayuda de la tomografía de coherencia óptica (OCT) o la angiografía fluoresceínica1,2 . Existen varios tratamientos para el EMD. La fotocoagulación láser ha sido el tratamiento de elec˜ ción en los últimos 30 anos que permite una estabilización de la agudeza visual (AV) pero en pocos casos una mejoría significativa. Actualmente se utiliza en pacientes con EMD sin afectación central o EMD con AV > 20/303,4 . Las inyecciones intravítreas de fármacos antifactor de crecimiento endotelial vascular, de los cuales del que disponemos de mayor nivel de evidencia científica es del ranibizumab, son de elección para el tratamiento de EMD con afectación central y AV de ≤ 20/303,4 . Diversos ensayos clínicos como el RESTORE y el RIDE/RISE han demostrado una ganancia signi˜ ficativa de la AV mantenida a lo largo del tiempo acompanada de una reducción también significativa del grosor macular. Sin embargo, se requieren múltiples visitas de seguimiento y retratamientos para mantener estos efectos beneficiosos, lo que supone una gran carga asistencial y económica para el sistema sanitario. Además, algunos pacientes son refractarios a las inyecciones repetidas de ranibizumab, probablemente porque en estos casos el EMD está vinculado a otras citocinas y factores de crecimiento distintos del factor de crecimiento endotelial vascular5,6 .
Las inyecciones intravítreas de corticoides han demostrado que pueden producir una reducción significativa del grosor macular determinado por OCT, aunque el incremento de AV está limitado a lo largo del tiempo por la progresión de la catarata en pacientes fáquicos. Sin embargo, el estudio DRCR.net ha demostrado que la ganancia de AV en pacientes pseudofáquicos con EMD es muy similar tanto si inyectamos triamcinolona como ranibizumab. Otro posible inconveniente asociado al uso de corticoides intravítreos es el aumento de la presión intraocular, más frecuente y severa con la triamcinolona que con otros corticoides7–9 . El implante intravítreo de dexametasona (Ozurdex, Allergan) ha sido aprobado para el tratamiento del edema macular secundario a oclusiones venosas de la retina y uveítis. Diversos estudios han demostrado también su eficacia para el tratamiento del EMD5–9 . En este estudio se pretende valorar la eficacia y seguridad a nivel local del implante de dexametasona intravítreo como tratamiento del EMD refractario a ranibizumab intravítreo.
Sujetos, material y métodos Se trata de un estudio observacional retrospectivo en el que se ha incluido a pacientes con EMD tratados con implantes de dexametasona intravítreos entre mayo de 2012 y junio de 2013 en el Hospital Universitario de Bellvitge (Hospitalet de Llobregat, Barcelona). Los criterios de inclusión fueron: 1) pacientes con EMD, 2) ˜ edad >18 anos, 3) tratamiento previo con ranibizumab intravítreo en monoterapia o en combinación con otros tratamientos
Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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izquierdos y 36% ojos derechos, el 21% presentaban catarata y ˜ el 36% eran pseudofáquicos, con una edad media de 64 anos (DE: 9,5; rango 41-78) (fig. 1). Previamente al primer implante de dexametasona intravítreo, todos los pacientes habían sido tratados con una media de 4 inyeciones intravítreas de ranibizumab (DE: 3,2; rango 1-13). Además, el 21% de los casos recibieron previamente bevacizumab, 14% pegaptanib, 14% triamcinolona, 36% láser focal, 7% láser micropulsado y 7% vitrectomía vía pars plana por una membrana epirretiniana macular (fig. 2). A los 2 meses del primer implante de dexametasona intravítreo, la AV media mejoró de 53 letras ETDRS (DE: 21) a 59 letras (DE: 15) (p = 0,037) (fig. 3); el grosor foveal medio disminuyó de 502 (DE: 151,5) a 304 (DE: 97,2) (p = 0,001) (fig. 4). Al final del seguimiento de los pacientes, la AV media fue de 57 letras (DE: 15), +4 letras respecto a la basal (p = 0,33) (fig. 3); el grosor foveal medio fue de 376 (DE: 146), −126 respecto al basal (p = 0,009) (fig. 4). El cambio en la AV inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento, no resultó significativa según el test de Friedman (p = 0,127) (fig. 3). El cambio en el grosor foveal inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento, resultó significativo según el test de Friedman (p = 0,000) (fig. 4). El seguimiento medio fue de 7,6 meses (DE: 4; rango: 2-15). El 43% de los pacientes fueron tratados con un nuevo implante intravítreo de dexametasona. El número de implantes medio fue de 1,57 (DE: 0,9; rango: 1-4).
para el control de su EMD, 4) sin respuesta adecuada a los tratamientos previos, 5) disponibilidad de mediciones de la AV y del grosor foveal en todas las visitas de seguimiento y 6) consentimiento informado del paciente. Los pacientes que no presentaron una disminución del grosor foveal ni mejoría o estabilidad de la AV tras el tratamiento previo fueron considerados refractarios a ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos. Las variables basales analizadas fueron edad, sexo, lateralidad (ojo derecho/izquierdo), tratamientos previos, presencia de catarata o cirugía de catarata previa, número de implantes intravítreos de dexametasona y tiempo de seguimiento. Los parámetros resultado analizados fueron la AV medida en optotipos del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) y el grosor foveal medido por tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) previos al tratamiento, 2 meses después y al final del período de seguimiento. Los parámetros de seguridad local analizados fueron la hipertensión ocular y el desarrollo de catarata. El programa estadístico empleado fue SPSS 13.0. Los test estadísticos utilizados fueron el test de Wilcoxon y el test de Friedman. La significación estadística se estableció en una p < 0,05.
Resultados En el estudio se incluyeron 14 ojos de 14 pacientes, de los cuales un 64% eran hombres y un 36% mujeres, un 64% eran ojos
TTO Paciente Edad Sexo OJO previos
μm μm final AV AV 2 2 meses meses
TTO concomit
Núm. implantes
μm
4
539
313
291 72
85
4R
1
347
233
341 65
60
AV final
Meses seguimiento
Catarata basal
80
15
NO
SI
SI
60
14
NO
SI
NO
Catarata HTO
1
67
H
D
5R
2
53
H
D
3R
3
78
H
D
4R
1
339
318
302 79
65
76
3
LIO
LIO
NO
4
69
M
I
7R
1
389
228
259 65
72
65
8
NO
NO
NO
VPP EPNP 13 R LF, T
3
542
341
411 31
42
30
11
LIO
LIO
NO
2
511
182
240 59
64
60
10
NO
SI
SI
2
706
541
749 70
70
62
9
NO
NO
NO
1
536
348
408 63
65
70
7
LIO
LIO
NO
1R
2
542
209
192 33
55
58
9
LIO
LIO
NO
LF
1
547
341
569 78
80
70
6
SI
NO
SI
1
502
233
466 50
50
40
6
NO
NO
NO
1
244
210
272 20
35
43
5
SI
NO
NO
1
842
367
367 22
35
35
2
SI
NO
NO
1
444
400
400 30
53
53
2
LIO
LIO
NO
5
71
M
I
6
41
M
I
7
55
H
I
8
70
H
I
6T LF 2B
9
75
H
I
2P LF 2R
10
63
H
D
11
65
H
I
12
66
M
I
13
62
H
I
14
64
M
D
3P 3R 2R 1B
LM 2R 4R LF 1R 4R LF 2B 3R
Figura 1 – Tabla con las características basales y evolución de los pacientes incluidos en el estudio. B: bevacizumab; EPNP: esclerectomía profunda no perforante; LF: láser focal; LM: láser micropulsado; P: pegaptanib; R: ranibizumab; T: trigón; VPP: vitrectomía vía pars plana. Cómo citar este artículo: Gutiérrez-Benítez L, et al. Implantes intravítreos de dexametasona en pacientes con edema macular diabético refractario a ranibizumab en monoterapia o en combinación de tratamientos. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2015.04.003
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14
12
10
8
6
4
2
0 Ranibizumab
Bevacizumab
Pegaptanib
Láser focal
Trigón
Láser micropulsado
VPP
Figura 2 – Diagrama de barras en el que se muestran los tratamientos previos recibidos por los pacientes del estudio para el control del edema macular diabético. El 100% de los pacientes fueron tratados con ranibizumab. El láser focal fue el tratamiento concomitante más utilizado.
Discusión En este estudio observacional se objetiva que en pacientes con EMD refractarios a ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, el implante de dexametasona intravítreo es eficaz, dado que posteriormente al tratamiento existe un mantenimiento o mejoría en la AV y una disminución en el grosor macular significativos. Estos resultados concuerdan con la literatura existente, en la que esta mejoría clínica se observa a partir del tercer día postimplante, alcanza su máxima eficacia entre el primer mes y el tercero y disminuye este efecto entre los meses cuarto y sexto10,11 . Los resultados al final del seguimiento muestran una mejoría de la AV no significativa y una disminución del grosor macular significativa respecto a los valores previos
60
550
58
500
Grosor foveal (μm)
Agudeza visual (ETDRS)
Si combinamos la variable seguimiento y el número de implantes, se observa que a más seguimiento se requiere una media de implantes mayor. Así, los pacientes seguidos entre 2 y 5 meses (29% de los pacientes) requirieron una media de un implante; los seguidos entre 6 y 10 meses (50% de los pacientes) requirieron 1,43 implantes y el 29% de estos fueron tratados concomitantemente con ranibizumab o láser focal; los seguidos entre 11 y 15 meses (21% de los pacientes) requirieron 2,67 implantes y el 33% fueron tratados concomitantemente con ranibizumab. El 21,4% de los pacientes presentaron hipertensión ocular que se pudo controlar con medicación tópica. El 7% presentaba una cirugía filtrante previa al tratamiento con el implante de dexametasona. Entre los pacientes fáquicos, el 33% desarrolló catarata; el 33% presentaba catarata previa y no evolucionó.
56 54 52 50
450 400 350 300 250
48 Inicial
2 meses
Final
Período del seguimiento
Figura 3 – Gráfico de líneas donde se muestra el cambio de la agudeza visual en el que se compara la inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento.
200 Inicial
2 meses
Final
Período de seguimiento
Figura 4 – Gráfico de líneas en el que se muestra el cambio del grosor macular que compara el inicial, a los 2 meses del tratamiento y al final del seguimiento.
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9 Julio 2012
31 Agosto 2012
1 Octubre 2012
5 Noviembre 2012
26Noviembre 2012
3 Diciembre 2012
7 Enero 2013
PIO: 17mmHg
PIO: 30mmHg
PIO: 30mmHg
PIO: 19mmHg
PIO: 15mmHg
PIO: 17mmHg
PIO: 26mmHg
AV: 72 letras
AV: 85 letras
AV: 85 letras
AV: 90 letras
AV: 70 letras
AV: 80 letras
AV:86 letras
22 Febrero 2013
25 Marzo 2013
22 Abril 2013
24 Mayo 2013
12 Julio 2013
23 Septiembre 2013
21 Octubre 2013
PIO: 26mmHg
PIO: 17mmHg
PIO: 16mmHg
PIO: 18mmHg
PIO: 25mmHg
PIO: 16mmHg
PIO: 16mmHg
AV: 84 letras
AV: 80 letras
AV: 59 letras
AV: 80 letras
AV: 80 letras
AV: 70 letras
AV:80 letras
Figura 5 – Paciente seguido durante 15 meses. Fue tratado con 4 implantes intravítreos de dexametasona. Tras cada inyección intravítrea presentó una reducción del grosor macular y un aumento de la agudeza visual. La hipertensión ocular fue controlada con tratamiento tópico.
al tratamiento. Al comparar las medias de estos parámetros con las observadas a los 2 meses postratamiento, se observa un aumento en el grosor macular y una disminución de la AV. Según la literatura existente, esta evolución clínica puede deberse a un mal control de los niveles de glucemia con HbA1c superior al 6% o a una disminución de la liberación de dexametasona a nivel intravítreo10 . Observamos que a mayor seguimiento son necesarios un mayor número de implantes de dexametasona intravítreos o tratamientos concomitantes como ranibizumab o láser focal. Los implantes de dexametasona intravítreos presentan una eficacia a corto plazo conocida10–12 . A largo plazo, dado que el efecto máximo en estos pacientes es entre uno y 3 meses, es posible que sea necesario el uso repetido de implantes de dexametasona o la asociación de otras estrategias terapéuticas3,10,11 (fig. 5). Referente a la seguridad del tratamiento, no se observaron complicaciones inesperadas secundarias a la inyección del implante o al principio activo. Del total de pacientes, 3 presentaron hipertensión ocular que se controló con tratamiento tópico y 3 de los de mayor seguimiento presentaron catarata a los 10, 14 y 15 meses, respectivamente. Estudios previos muestran un aumento de la presión intraocular en el 16,4% de los pacientes con EMD12 y una progresión de las cataratas entre 10,5 y 29,8% en pacientes con edema macular secundario a oclusión venosa retiniana tratados con este fármaco13 . Actualmente no se han desarrollado estudios en pacientes con EMD con un seguimiento mayor a 6 meses.
Nuestro estudio presenta varias limitaciones. Principalmente, se trata de un estudio retrospectivo en una muestra poco extensa de ojos y el tiempo de seguimiento final ha sido dispar, por lo que son necesarios estudios prospectivos, con un mayor número de pacientes y con un seguimiento final homogéneo y extenso para valorar la seguridad y eficacia de este tratamiento en pacientes con EMD a largo plazo. Los resultados del estudio indican que los implantes de dexametasona intravítreos son eficaces y seguros a nivel local para el tratamiento del EMD refractario al tratamiento con ranibizumab en monoterapia o en combinación con otros tratamientos y podrían ser el siguiente escalón terapéutico para este tipo de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses para este estudio. Luis Arias es consultor de Alcon, Allergan, Allimera, Bausch&Lomb, Bayer, Novartis.
bibliograf í a
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