Annales de pathologie (2015) 35, 281—293

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MISE AU POINT

Manifestations dermatologiques des gammapathies monoclonales : apport de l’histopathologie cutanée Dermatological manifestations of monoclonal gammopathies: Contribution of cutaneous histopathology Caroline Lacoste a,∗, Saskia Ingen-Housz-Oro b, Nicolas Ortonne a a

Département de pathologie, hôpital Henri-Mondor, Assistance publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP), faculté de médecine, université Paris-Est-Créteil, 94010 Créteil cedex, France b Service de dermatologie, hôpital Henri-Mondor, Assistance Publique—Hôpitaux de Paris (AP—HP), 94010 Créteil cedex, France Accepté pour publication le 6 mai 2015 Disponible sur Internet le 15 juillet 2015

MOTS CLÉS Gammapathie monoclonale ; Hémopathie lymphoplasmocytaire et plasmocytaire ; Histopathologie cutanée

KEYWORDS Monoclonal gammapathy;

∗

Résumé Les manifestations cutanées en rapport avec une gammapathie (ou dysglobulinémie) monoclonale sont fréquentes et peuvent prendre de nombreuses formes, parfois trompeuses. Elles peuvent être l’une des premières manifestations conduisant au diagnostic de gammapathie monoclonale : les aspects histologiques peuvent être soit spécifiques, sous la forme d’infiltrats lymphoplasmocytaires ou plasmocytaires purs ou de dépôts d’immunoglobulines, soit non spécifiques, à type de vascularite leucocytoclasique, de dermatoses neutrophiliques, de mucinose ou de xanthomatose, donnant alors au pathologiste peu d’élément pour le diagnostic de l’hémopathie sous-jacente. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary Skin manifestations associated with monoclonal gammapathy are common and can present with various clinical and pathological aspects. They can be the first events leading to the diagnosis of monoclonal gammapathy. They may be present either as specific lesions, including lymphoplasmacytic or pure plasma cell neoplastic infiltrates and monoclonal immunoglobulin

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (C. Lacoste).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2015.05.001 0242-6498/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Plasmocytic and lymphoplasmocytic hemopathy; Skin histopathology

C. Lacoste et al. deposits, or as non-specific dermatitis, such as leukocytoclastic vasculitis, neutrophilic dermatoses, mucinoses or xanthomatosis, giving little clues for the diagnosis of the underlying disease. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction Les gammapathies monoclonales sont caractérisées par une prolifération clonale de cellules de la lignée B produisant une immunoglobuline s’accumulant dans le sang et/ou les tissus. Leur découverte est le plus souvent banale, puisqu’elle existe chez 3 % des sujets de plus de 70 ans et qu’elle est de « signification indéterminée » (monoclonal gammopathie of unknown significance [MGUS]) dans plus de 80 % des cas. La MGUS est une maladie précancéreuse asymptomatique, définie par un anticorps monoclonal dont la concentration sérique est généralement faible (3 g/dL ou moins) et une proportion de plasmocytes dans la moelle osseuse inférieure à 10 %, en l’absence de lésions osseuses lytiques, d’anémie, d’hypercalcémie et d’insuffisance rénale. Il est établi qu’environ 25 % des sujets avec une MGUS évolueront vers l’une de ces affections, principalement un lymphome, une leucémie lymphoïde chronique ou un myélome [1—3]. Les manifestations cutanées induites par ces gammapathies relèvent de trois principaux mécanismes physiopathologiques : • infiltration cutanée directe par la population monoclonale plasmocytaire ou lymphoplasmocytaire ; • induction de lésions secondaires par les dépôts d’immunoglobulines ; • lésions cutanées induites par l’activité biologique des immunoglobulines monoclonales [4]. La biopsie cutanée, investigation peu invasive et de réalisation facile, peut ainsi jouer un rôle clé dans le diagnostic de ces dysglobulinémies lorsqu’elles se traduisent par des manifestations cutanées, notamment si elles sont révélatrices d’une hémopathie sous-jacente, permettant alors un diagnostic précoce [1,4—6]. Elle permet la mise en évidence de lésions soit : • spécifiques, secondaires à des infiltrats lymphoplasmocytaires néoplasiques, ou à des dépôts directs d’immunoglobulines intradermiques, à la jonction dermoépidermique, voire intravasculaires ; • non spécifiques, à type de vascularites, de dermatoses neutrophiliques, ou de pathologies de surcharge (xanthomes et mucinoses).

Manifestations cutanées spécifiques Infiltrats cutanés plasmocytaires ou lymphoplasmocytaires Plasmocytomes Des infiltrats de plasmocytes néoplasiques peuvent survenir au cours de la maladie de Waldenstrom (MW) ou du myélome. Les plasmocytomes cutanés primitifs, anciennement appelés « immunocytomes » dans la classification de

l’EORTC de 1997, sont rares et à notre connaissance ne sont pas responsables de la production d’une immunoglobuline détectable dans le sang ou les urines. Dans la majorité des cas, le diagnostic est connu et le diagnostic histologique est donc aisé d’un point de vue anatomopathologique. L’analyse reste, cependant, souvent nécessaire pour éliminer une autre pathologie, notamment une infection, surtout lorsque les lésions sont ulcérées. L’étude immunohistochimique permet de confirmer la nature plasmocytaire des cellules tumorales, éventuellement en s’aidant de marqueurs tels que les CD38, CD138 ou CD79a. Elle permet surtout d’affirmer le caractère monotypique de la prolifération cellulaire en témoignant de son caractère clonal, par l’étude de l’expression des chaînes légères d’immunoglobulines kappa et lambda, dont l’interprétation peut être facilitée par l’utilisation de l’hybridation in situ, permettant de s’affranchir du marquage des immunoglobulines circulantes, donnant classiquement un bruit de fond gênant en immunohistochimie. Des infiltrats plasmocytaires néoplasiques ou plasmocytomes cutanés secondaires peuvent être mis en évidence au décours de l’évolution d’un myélome à forte masse tumorale, soit par contiguïté à partir d’un foyer osseux, soit dans la cadre d’une dissémination métastatique, et sont de pronostic très péjoratif. Ils réalisent, comme dans la MW, des nodules de tailles variées, hémisphériques ou bosselés, enchâssés dans le derme. Leur couleur est rose-violacée ou franchement ecchymotique. Ils peuvent s’accompagner en périphérie de signes inflammatoires, voire d’ulcérations [7]. Histologiquement, les plasmocytomes sont constitués d’une prolifération monomorphe de cellules plasmocytaires. Cette prolifération prédomine dans le derme moyen et peut s’étendre jusqu’à l’hypoderme. L’épiderme et le derme superficiel sont souvent respectés. Les plasmocytes sont parfois atypiques, avec des noyaux augmentés de taille, moins excentrés que dans un plasmocyte normal et fortement nucléolés. Des dépôts amyloïdes sont souvent associés contrairement aux plasmocytomes primitifs [4]. Il convient bien sûr de rappeler que d’autres dermatoses peuvent se caractériser par une infiltration plasmocytaire massive, sans dysglobulinémie monoclonale associée. Certains lymphomes cutané de la zone marginale sont très riches en plasmocytes, avec à l’étude phénotypique une monotypie kappa ou lambda. Leur évolution indolente les distingue des localisations secondaires de myélome ou MW. Plus rarement, la peau peut être le site de développement d’une lymphoprolifération associée à l’EBV polymorphe et riche en plasmocytes, dans le cadre de greffe d’organe ou d’infection par le VIH et d’exceptionnels cas de localisation de lymphome plasmoblastique ont été rapportés [8]. Les plasmocytoses réactionnelles peuvent survenir au cours d’infections (syphilis, leishmaniose. . .), d’affections inflammatoires non infectieuses, comme la maladie de Kimura ou dans le cadre de la maladie sclérosante avec hyper-IgG4 dont des formes cutanées pures ont été rapportées, ou de processus néoplasiques [4,5,9]. Enfin, certaines

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plasmocytoses cutanées « idiopathiques », chez l’enfant comme chez l’adulte, sont décrites dans la littérature [10].

myélome, maladie de Waldenstrom ou leucémie lymphoïde chronique, dont elles permettent parfois le diagnostic [11,19,20].

Infiltrats lymphoplasmocytaires et lymphocytaires

Autres dermatoses rares d’immunoglobulines entières

Dans la MW, un infiltrat lymphoplasmocytaire dermique spécifique peut se manifester sous la forme de papulonodules érythémato-violacés, fermes, enchâssés dans le derme et l’hypoderme, rarement ulcérés, ou d’une infiltration cutanée en placards de teinte rouge-brun. Ces localisations cutanées de MW sont volontiers symétriques et siègent avant tout sur le visage et les oreilles, moins souvent sur le tronc et les membres. Les muqueuses nasale et/ou buccale peuvent aussi être touchées en cas d’atteinte diffuse du visage. L’examen anatomopathologique trouve un infiltrat dense du derme et parfois de l’hypoderme fait de petits lymphocytes B atypiques, de plasmocytes et de cellules intermédiaires dites « lymphoplasmocytoïdes » (Fig. 1A). Les immunomarquages permettent le diagnostic lorsqu’il n’est pas connu, par l’identification d’une chaîne lourde d’isotype IgM, réalisant même parfois des dépôts extracellulaires (Fig. 1B et C). Les localisations cutanées de la MW peuvent survenir précocement dans l’histoire naturelle de la maladie et n’ont pas, contrairement à celles du myélome, de valeur pronostique péjorative [4,5,11—15]. Les infiltrats dermiques lymphocytaires B ou lymphoplasmocytaires monoclonaux des hémopathies B peuvent également être à l’origine d’une gammapathie monoclonale, notamment dans le cadre de la leucémie lymphoïde chronique. On pourra même voir d’exceptionnels infiltrats cutanés de LLC associés à une population plasmocytaire monotypique. Toutes ces hémopathies peuvent aussi être révélées par des manifestations cutanées secondaires à la gammapathie monoclonale, soit spécifiques, en rapport avec des dépôts d’immunoglobuline [16], soit non spécifiques.

Trois manifestations cutanées très rares peuvent être secondaires aux dépôts d’immunoglobilines entières dans la peau. Elles sont moins fréquentes que les lésions secondaires aux cryoglobulines.

Dépôts cutanés d’immunoglobulines Dépôts d’immunoglobulines entières Cryoglobulinémies Les dépôts vasculaires d’immunoglobulines monoclonales témoignent parfois de leur réactivité au froid, dans le cadre des cryoglobulinémies [17]. Les cryoglobulines sont en effet des immunoglobulines qui ont la particularité de précipiter au froid. On en distingue trois types : les cryoglobulinémies de type I, composées d’une immunoglobuline monoclonale ; les cryoglobulinémies de type II, mixtes, associant un composant monoclonal et une IgG polyclonale ; enfin, les cryoglobulinémies de type III, mixtes, composées uniquement par des immunoglobulines polyclonales. Les manifestations cliniques cutanées sont présentes dans 60 à 70 % des cas. Il s’agit, le plus souvent, d’un purpura vasculaire et plus rarement d’ulcères, d’un livedo ou de réactions urticariennes. Les manifestations extracutanées sont majoritairement rénales avec des glomérulonéphrites extramembraneuses, articulaires avec des arthralgies et neurologiques avec des neuropathies périphériques. Les dépôts intravasculaires de cryoglobuline sont essentiellement l’apanage des cryoglobulinémies de type I à l’origine de thromboses vasculaires et de lésions ischémiques secondaires (Fig. 2A) [18]. Les formes de type I représentent 25 à 35 % des cryoglobulinémies. Leur composante monoclonale est le plus souvent de type IgM kappa (Fig. 2B). Elles sont associées à une hémopathie lymphoïde ou plasmocytaire :

par

dépôts

Macroglobulinose ou papules de surcharge (« storage papules ») Les « papules de stockage d’immunoglobuline M (IgM) » liées à des dépôts dermiques particuliers d’IgM (Fig. 2D) sont l’une des manifestations cutanées spécifiques de la MW. Ces lésions cutanées sont caractérisées sur le plan clinique par des papules couleur chair parfois ombiliquées en regard des extenseurs (Fig. 2C). Elles peuvent confluer pour former des plaques d’allure nécrotique avec parfois élimination transépidermique du matériel de surcharge. Sur le plan histologique, les lésions correspondent à des collections intradermiques d’un matériel hyalin éosinophile réactif pour le PAS (Fig. 2E) mais négatif pour le rouge Congo, les distinguant de dépôts amyloïdes qui peuvent se développer dans le même contexte. Les techniques complémentaires par immunohistochimie démontrent que ces dépôts correspondent à l’accumulation d’une immunoglobuline monoclonale IgM (Fig. 2F) [12,21—25]. En microscopie électronique, ils réalisent un matériel extracellulaire granuleux, permettant là-encore de les distinguer des dépôts fibrillaire de l’amylose [26].

Spicules folliculaires (« Follicular spicules ») du nez Les spicules folliculaires du nez sont des lésions rares associées à de nombreuses pathologies, incluant le myélome. L’association entre cette lésion cutanée et une gammapathie monoclonale ne serait pas fortuite mais liée aux propriétés particulières de l’immunoglobuline monoclonale. L’aspect clinique est celui d’une kératose folliculaire. Sur le plan histologique, on peut observer des dépôts éosinophiles homogènes d’immunoglobuline monoclonale dans les espaces interkératinocytaires des couches superficielles de l’infundibulum folliculaire [27—30].

Dermatose bulleuse à IgM Cette dermatose bulleuse est très rare avec seulement 7 cas décrits dans un contexte de MW. Cliniquement, elle se présente sous forme d’éruption vésiculobulleuse plus ou moins diffuse et plus ou moins chronique. La majorité des sujets décrits était de sexe masculin avec un âge moyen de 61,9 ans. La maladie est caractérisée par des dépôts d’immunoglobulines IgM kappa à la jonction dermoépidermique en immunohistochimie et en immunofluorescence directe. Ces dépôts pourraient jouer un rôle dans la formation des lésions bulleuses mais le mécanisme physiopathologique reste inconnu [31—35], même si l’on peut penser qu’un mécanisme proche de celui des dermatoses bulleuses auto-immunes de jonction puisse être impliqué.

Dépôts de chaînes d’immunoglobuline Dépôts amyloïdes : amylose Les dépôts de chaînes légères d’immunoglobuline sont à l’origine des amyloses secondaires de type AL (amyloses immunoglobuliniques). En microscopie optique, l’aspect est celui d’une substance anhiste éosinophile (Fig. 2G),

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Figure 1. Infiltrat cutané lymphoplasmocytaire : maladie de Waldenstrom. A. Infiltrat dermique lymphoplasmocytaire (HES × 100). B. Monotypie Lambda de l’infiltrat dermique (×100). C. Absence d’expression de la chaîne légère Kappa en dehors de quelques plasmocytes réactionnels (×100). Cutaneous lymphoplasmocytic infiltrate: Waldenström’s disease. A. Dermal lymphoplasmocytic infiltrate (HES × 100). B. Monotypic lambda light chain expression in the dermal plasma cell infiltrate (×100). C. Lack of expression of the kappa light chain showing only few reactive plasma cells (×100).

avec une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée après coloration par le rouge Congo (Fig. 2H) [36—38]. Des lésions cutanées et muqueuses sont observées dans 29 à 40 % des cas. Le signe cutané le plus fréquent est le purpura, décrit chez 15 % des patients. Il atteint, en particulier, les paupières, mais également les aisselles, l’ombilic, les régions anogénitales, spontanément ou après un traumatisme mineur. Des papules, des nodules, des plaques d’aspect cireux, parfois hémorragiques, constituent d’autres signes fréquents. Sur le visage, les plaques peuvent devenir coalescentes et donner un aspect de « faciès léonin ». Des lésions périanales et vulvaires ressemblant à des condylomes ont également été décrites. Parfois, les lésions ont un aspect jaunâtre faisant penser à des xanthomes. D’autres manifestations rares sont des aspects sclérodermiformes, des lésions bulleuses souvent hémorragiques liées à une fragilité cutanée, une alopécie diffuse ou localisée liée à une infiltration du cuir chevelu, une fragilité unguéale ou une onycholyse totale, un aspect de cutis laxa, ou encore une induration des vaisseaux sanguins réalisant un aspect en « corde ». L’atteinte muqueuse intéresse la langue qui peut être lisse, recouverte de papules ou de nodules cireux, parfois ulcérée. La macroglossie avec des empreintes dentaires sur les bords latéraux est très évocatrice et peut être à l’origine d’une dysphagie ou d’une dysarthrie. Une tumeur des gencives localisée, de consistance élastique, est rare, alors que l’infiltration par les dépôts amyloïdes est massive à l’examen histologique. Des lésions pétéchiales ou ecchymotiques sont possibles, de même qu’une xérostomie liée à l’infiltration des glandes salivaires [39].

Dépôts non amyloïdes : maladie des chaînes lourdes et légères et maladie des chaînes légères de type Randall Dans la littérature, il y a très peu d’observations rapportant des manifestations cutanées en rapport avec des dépôts constitués uniquement de chaînes lourdes ou d’une chaîne légère (kappa le plus souvent), dans le cadre d’un syndrome de Randall [40,41]. Leur présentation clinique est similaire à une amylose de type AL et seul l’étude histologique peut

faire la différence. Ces dépôts sont colorés par le PAS, mais ils n’ont pas d’affinité tinctoriale pour le rouge Congo, ni de biréfringence en lumière polarisée et ils ont une structure granulaire et non pas fibrillaire en microscopie électronique. Le myélome semble l’étiologie la plus fréquente, mais on peut les rencontrer au cours de toutes les dysglobulinémies monoclonales. Il convient de préciser qu’à l’heure actuelle, à notre connaissance, des localisations cutanées de maladie de Randall bien documentées n’ont jamais été publiées.

Manifestations cutanées non spécifiques Lésions vasculaires Vascularite leucocytoclasique La vascularite leucocytoclasique est la forme de vascularite la plus fréquente, se traduisant le plus souvent par des lésions cutanées prédominant sur les membres inférieurs, même si d’autres organes, notamment le rein et les articulations, peuvent être atteints. Elle témoigne dans tous les cas de dépôts de complexes immuns capables d’activer le complément et de recruter des polynucléaires, détruisant les cellules endothéliales. Sur le plan histologique, elle se présente par une atteinte des petits vaisseaux avec à l’histologie un infiltrat leucocytaire de la paroi vasculaire principalement fait de polynucléaires neutrophiles, souvent lysés (leucocytoclasie ou polynucléaires à noyaux pycnotiques). L’examen en immunofluorescence cutanée directe permet dans la majorité des cas de retrouver des dépôts d’immunoglobulines (IgA et/ou IgG et/ou IgM) et de complément. Dans le cadre des gammapathies monoclonales, les lésions de vascularite leucocytoclasique peuvent être secondaires à des dépôts de cryoglobulines notamment mixte, de type II [17,42—45]. Si le diagnostic de vascularite leucocytoclasique est en règle générale facile tant sur le plan clinique qu’histologique, il n’y a que très peu d’éléments d’orientation étiologique accessibles à l’examen histopathologique. Dans le cadre des dysglobulinémies monoclonales, une vascularite secondaire à une cryoglobuline de type II

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Figure 2. Dépôts cutanés d’immunoglobuline. A. Cryoglobulinémie : dépôts de substance amorphe intravasculaire correspondant à des dépôts d’immunoglobulines cryoprécipitées (HES × 100). B. Cryoglobulinémie : monotypie Kappa des dépôts intravasculaires en immunohistochimie (×100). C. Macroglobulinose : papules couleur chair ou violine en regard des extenseurs. D. Macroglobulinose : dépôts de substance amorphe dermique superficielle correspondant à des dépôts d’immunoglobuline M (HES × 100). E. Macroglobulinose : dépôts de substance amorphe dermique superficielle colorée par le PAS (×100). F. Macroglobulinose : monotypie Kappa en immunohistochimie des dépôts intradermiques (×40). G. Amylose : dépôts de substance amorphe éosinophile intradermique correspondant à des dépôts de chaîne légère (HES × 100). H. Amylose : dépôts intradermiques colorés par le rouge Congo (×100). Cutaneous immunoglobulin deposits. A. Cryoglobulinemia: intravascular amorphous substance corresponding to immunoglobulin deposits (HES × 100). B. Cryoglobulinemia: intravascular deposits corresponding to kappa light chain by immunohistochemistry (×100). C. Macroglobulinemia: cutaneous flesh-colored or purple papules. D. Macroglobulinemia: superficial dermal amorphous substance corresponding to immunoglobulin deposits (HES × 100). E. Macroglobulinemia: superficial dermal amorphous deposits stained with PAS (×100). F. Macroglobulinemia: intradermal kappa light chain deposits by immunohistochemistry (×40). G. Amyloidosis: deposits of eosinophilic amorphous material corresponding to intradermal light chain deposition (HES × 100). H. Amyloidosis: intradermal deposits colored with Congo red (×100).

286 peut parfois être suspectée à l’analyse microscopique en présence de dépôts éosinophiles colorables par le PAS dans les parois vasculaires.

C. Lacoste et al. biopsie cutanée, qui aura surtout comme intérêt d’éliminer certains diagnostics différentiels.

Syndrome de fuite capillaire Les angiomatoses réactionnelles Les angiomatoses réactionnelles ou encore angioendothéliomatoses se caractérisent par une prolifération intravasculaire bénigne des cellules endothéliales au sein des capillaires du derme (Fig. 3A et B). De telles lésions peuvent se développer au cours des gammapathies monoclonales ou des cryoglobulinémies. Les diagnostiques différentiels sont l’angiomatose bacillaire, que l’on ne rencontre plus depuis l’amélioration de la prise en charge de l’infection par le VIH, le granulome pyogénique disséminé et le sarcome de Kaposi, et surtout, dans le cadre d’une dysglobulinémie monoclonale, l’angiome gloméruloïde [17,46—48].

Il se caractérise par des poussées œdémateuses et récidivantes, liées à une exagération de la perméabilité capillaire, avec fuite de protéines dont le poids moléculaire est inférieur à 350—700 kDa. Lors des poussées, l’extravasation massive de fluide hors des vaisseaux a, pour conséquence, la survenue d’un choc hypovolémique pouvant conduire au décès. Dans 90 % des cas, une immunoglobuline monoclonale est retrouvée [52]. Le diagnostic repose, là-encore, surtout sur les données cliniques et biologiques, l’histologie n’étant d’aucune aide, si ce n’est pour éliminer certains diagnostics différentiels.

Infiltrats cutanés neutrophiliques Le syndrome de Polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes (POEMS) et les angiomes gloméruloïdes Le syndrome POEMS est une maladie systémique qui peut compliquer les dysglobulibnémies monoclonales. Il se caractérise par une polyneuropathie sensitivomotrice distale, bilatérale et symétrique démyélinisante diffuse. Cette polyradiculopathie est associée à : • une organomégalie : hépatosplénomégalie (60—90 % des cas) ; polyadénopathie (50—85 %) ; • une endocrinopathie : hypothyroïdie (45—60 %) basse ou haute ; diabète (40 %) ; hypogonadisme (45—100 %) avec impuissance et gynécomastie chez l’homme, aménorrhée chez la femme ; hyperprolactinémie et hyperestrogénie ; • une atteinte cutanée, présente dans 70—90 % des cas, qui peut se traduire par une hyperpigmentation localisée ou diffuse, une hypertrichose, un acrosyndrome avec syndrome de Raynaud et hippocratisme digital, une sclérose cutanée en général diffuse, et surtout par des angiomes, sous forme de taches rubis ou d’angiomes gloméruloïdes. Ces derniers ont un aspect histologique bien particulier que peuvent reconnaître facilement les pathologistes, permettant alors de suspecter un syndrome POEMS et une dysglobulinémie monoclonale sous-jacents. Il s’agit de lésions du derme superficiel (Fig. 3C) composées d’espaces vasculaires contenant un conglomérat d’anses vasculaires ressemblant au glomérule rénal (Fig. 3D). On trouve souvent au sein de la lésion des globules éosinophiles correspondant à des dépôts d’immunoglobulines. Ces angiomes sont considérés comme des proliférations endothéliales de nature vraisemblablement réactionnelle, secondaires à une vasculopathie thrombosante de la microcirculation cutanée [6,49,50].

Le syndrome Adenopathy and extensive skin patch overlying plasmocytoma (AESOP) Ce syndrome rare est caractérisé par la présence d’une lésion cutanée en regard d’un plasmocytome osseux solitaire et associée à plusieurs adénopathies régionales. Cliniquement, on voit une macule violine ou érythémato-violacée, lisse et luisante à bords émoussés mais nets [51]. Les signes histologiques sont peu spécifiques, montrant une prolifération vasculaire faite de capillaires matures. Le diagnostic repose donc sur la confrontation des données cliniques, biologiques et radiologiques, et très accessoirement sur la

Les dermatoses neutrophiliques (DN) désignent un groupe d’affections caractérisées histologiquement par une infiltration cutanée de polynucléaires neutrophiles, dont les limites nosologiques sont encore floues, se confondant en partie avec certaines affections « auto-inflammatoires » à expression cutanée. Ces dermatoses sont volontiers associées à une pathologie sous-jacente, notamment certaines néoplasies parmi lesquelles figurent les hémopathies avec dysglobulinémies monoclonale. Certaines s’accompagnent volontiers d’atteintes extracutanées, si bien que certains auteurs préfèrent parler de « maladies neutrophiliques » [53]. L’existence d’anomalies biologiques (polynucléose à neutrophiles et syndrome inflammatoire), notamment au cours du syndrome de Sweet et du pyoderma gangrenosum, témoigne d’ailleurs du caractère plutôt systémique de certaines de ces affections. D’un point de vue anatomopathologique, il n’existe souvent aucun élément permettant d’orienter plus particulièrement vers une dysglobulinémie sous-jacente, ni d’ailleurs vers une des autres pathologies qui peuvent leur être associées. En l’occurrence, si cela a été décrit de fac ¸on ponctuelle, il n’existe pas dans la majorité des cas d’infiltrat in situ de clones plasmocytaires. Si le syndrome de Sweet et le pyoderma sont les formes les plus fréquentes de maladies neutrophiliques, celles plus spécifiquement associées à une dysglobulinémie monoclonale sont certainement la pustulose sous-cornée et l’urticaire neutrophilique du syndrome de Schnitzler.

Syndrome de Sweet Le syndrome de Sweet se caractérise par des papules et plaques bien limitées, érythémateuses et œdémateuses, à centre parfois vésiculeux ou pustuleux siégeant préférentiellement au visage, à la partie proximale des membres, de fac ¸on symétrique (Fig. 4B). Au plan histologique, on voit dans les lésions constituées un œdème dermique superficiel, associé à un infiltrat se disposant en une large bande dans le derme, majoritairement formé de polynucléaires neutrophiles volontiers altérés (leucocytoclasie), sans vascularite. Dans un tiers des cas, le syndrome de Sweet est associé à une pathologie sous-jacente dont 80 % sont des pathologies malignes, les hémopathies myéloïdes (leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique, syndrome myéloprolifératif) [54,55] étant plus fréquentes que les hémopathies plasmocytaires avec ou sans dysglobulinémie monoclonale associée. Une variante de syndrome de Sweet, où prédominent non pas les neutrophiles matures mais des cellules myéloïdes immatures, appelé « syndrome

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Figure 3. Lésions vasculaires. Angiomatose réactionnelle. A. Angioendothéliomatose réactionnelle associée à une cryoglobulinémie de type I, montrant une prolifération endiothéliale endovasculaire intéressant les capillaires du derme (HES × 200). B. L’analyse immunohistochimique souligne la nature endothéliale des amas intravasculaires, avec une expression nette de CD31 (immunomarquage révélé par la DAB, ×200). Angiome gloméruloïde. Cavités vasculaires dermiques dilatées avec prolifération intracavitaire (C : HES × 25), d’allure glomérulaire (D : HES × 100). Vascular lesions. A. Reactive angioendotheliomatosis associated with type I cryoglobulinemia, showing an endovascular proliferation of endothelial cells within capillaries of the dermis (HES, ×200). B. Immunohistochemical analysis highlights the intra-vascular clusters of endothelial cells, with a conspicuous expression of CD31 (immunostaining revealed by DAB, ×200). C, D. Glomeruloid hemangioma: Dermal dilated vascular formations containing a glomeruloid proliferation of vessels (c: HES × 25, d: HES × 100).

de Sweet histiocytoïde » ou « lymphocytaire », a également été décrite [56]. La survenue possible de cette variante de syndrome de Sweet chez les malades atteints de dysglobulinémie monoclonale reste encore mal documentée, mais quelques observations personnelles (données encore non publiées) suggèrent que cette association est possible.

Pyoderma gangrenosum Le pyoderma gangrenosum (PG) peut se présenter sous différentes formes cliniques : ulcérante, pustuleuse, bulleuse, végétante, ou superficielle et granulomateuse, la première étant la plus classique. L’ulcération, qui peut siéger n’importe où, est habituellement douloureuse, nécrotique à bords nets, renfermant des clapiers purulents et entourée d’un bourrelet inflammatoire violacé (Fig. 4A). Il s’associe dans plus de 50 % des cas à une maladie générale qu’il accompagne, révèle ou précède, comme une gammapathie monoclonale, le plus souvent de type IgA. Sur le plan histologique, l’épiderme est soit absent, totalement ulcéré, soit en bordure lésionnel acanthosique, partiellement ulcéré, siège d’une exocytose à polynucléaires neutrophiles. Le derme renferme un infiltrat polymorphe surtout neutrophilique avec leucocytoclasie (Fig. 4C). S’il n’est guère possible

d’affirmer histologiquement le diagnostic de PG, la biopsie reste néanmoins indispensable pour discuter les autres causes d’ulcérations d’origine infectieuse et éliminer une étiologie vasculaire ou néoplasique [57].

Pustulose sous cornée (maladie de Sneddon-Wilkinson) et pemphigus à IgA La pustulose sous-cornée est une affection rare, chronique, survenant par poussées chez l’adulte d’âge moyen et touche plus fréquemment les femmes. La lésion élémentaire est une pustule superficielle, plate, flasque et non folliculaire de grande taille (0,5 à 1 cm de diamètre) (Fig. 4D). Elle est entourée d’un halo érythémateux. Un niveau liquidien peut être visible dans les pustules les plus volumineuses, réalisant alors l’aspect de pustule dite à « hypopion ». Les pustules, qui se groupent en dessinant des segments arciformes ou circinés siègent principalement sur le tronc, à la racine des membres et au voisinage des grands plis. La face et les muqueuses sont respectées. En se desséchant, les pustules forment des croûtes mellicériques et laissent une macule hyperpigmentée. L’état général est conservé et il est rare que les poussées soient fébriles. Le diagnostic repose sur l’aspect clinique, la stérilité des pustules et l’examen

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Figure 4. Dermatoses neutrophiliques. A. Pyoderma gangrenosum : ulcération douloureuse à bords nets avec bourrelet inflammatoire violacé. B. Syndrome de Sweet : papules ou plaques bien limitées érythémato-œdemateuses. C. Pyoderma gangrenosum : ulcération épidermique de surface avec au sein du derme sous-jacent un infiltrat polymorphe surtout neutrophilique avec leucocytoclasie (HES × 25). D. Pustulose sous-cornée. Éruption de multiples pustules superficielles flasques et non folliculaires. E. Pustulose sous-cornée. Décollement bulleux superficiel de la couche cornée (HES × 25). F. Erythema elevatum diutinum : papules érythémato-violacées sur la face d’extension des membres. G. Syndrome de Schnitlzer : plaques urticariformes. Neutrophilic dermatoses. A. Pyoderma gangrenosum: well limited painful inflammatory ulcer with purplish border. B. Sweet’s syndrome: erythemato-oedematous well limited papules and plaques. C. Pyoderma gangrenosum: epidermal necrosis with pustules and dermal neutrophilic infiltrate with leukocytoclasia (HES × 25). D. Subcorneal pustulosis: multiple non-follicular pustules. E. Subcorneal pustulosis with blistering of the stratum corneum (HES × 25). F. Erythema elevatum diutinum: erythemato-purplish papules and plaque on the Kneeg-Schnitlzer syndrome: urticariform plaques.

histologique, qui montre une pustule superficielle bien limitée (uniloculaire) située sous la couche cornée. Le derme est peu inflammatoire, renfermant un infiltrat périvasculaire modéré fait de cellules mononucléées et de quelques polynucléaires neutrophiles et éosinophiles (Fig. 4E). L’examen en immunofluorescence directe est généralement négatif. La pustulose sous-cornée est associée dans 50 % des cas à une gammapathie monoclonale, le plus souvent bénigne et principalement de type IgA, mais d’autres associations sont décrites (pathologies lympho- et myélo-prolifératives, arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, hyperthyroïdie, maladie de Crohn, Apudome, sclérose en plaques, myasthénie, syndrome Sapho). Le principal diagnostic différentiel est le pemphigus à IgA, où la cible antigénique est une desmogléine. Cette

affection de présentation clinique volontiers pustuleuse est associée à des dépôts inter-kératinocytaires d’IgA et pourrait appartenir au même spectre de maladies [58,59].

Erythema elevatum diutinum L’erythema elevatum diutinum (EED) est une vascularite cutanée chronique pouvant être secondaire à de nombreuses affections telles des maladies auto-immunes, infectieuses ou des troubles hématologiques comme les gammapathies monoclonales. Sur le plan cutané, il apparaît sous la forme de papules érythémato-violacées siégeant sur la face d’extension des membres (Fig. 4F). Sur le plan histologique, au stade initial, il s’agit d’une vascularite intéressant les petits vaisseaux de l’ensemble du derme, leur paroi

Manifestations dermatologiques des gammapathies monoclonales

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étant pour certains d’entre eux remaniée par une nécrose fibrinoïde, rappelant ce que l’on peut voir dans les vascularites leucocytoclasiques. Plus tard, une fibrose s’installe, ponctuée de quelques polynucléaires neutrophiles et parfois de dépôts d’hémosidérine. Dans quelques cas, les lésions s’associent à une réaction macrophagique faite de cellules riches en graisses (xanthomisées), pouvant s’associer à des dépôts lipidiques extracellulaires [60—62].

L’urticaire neutrophilique du syndrome de Schnitzler Le syndrome de Schnitzler n’appartient pas classiquement au spectre des dermatoses neutrophiliques. Il se caractérise, cependant, par des lésions urticariennes histologiquement riches en neutrophiles. D’un point de vue nosologique, cette maladie peut ainsi être rapprochée des dermatoses neutrophiliques urticariennes [63] (Fig. 4G), qui sont volontiers des symptômes des maladies du spectre des affections « autoinflammatoires ». Le syndrome de Schnitzler est défini par l’association d’une urticaire chronique avec fièvre, à des arthralgies, une altération de l’état général et une quantité élevée d’immunoglobulines IgM monoclonales en dehors d’un contexte de maladie de Waldenström. Sur le plan histopathologique, on note la présence d’un infiltrat neutrophilique périvasculaire et interstitiel isolé du derme moyen sans signe de vascularite [64—66].

Infiltrats d’histiocytes chargés de lipides : xanthomes L’apparition de xanthomes chez un adulte en l’absence de dyslipidémie doit faire rechercher une dysglobulinémie monoclonale. Deux types de lésions xanthomateuses peuvent se développer dans ce contexte : les xanthomes plans normolipémiques et le xanthogranulome nécrobiotique. Les lésions résulteraient d’une altération du métabolisme lipidique au niveau des monocytes/macrophages, favorisée par une interaction entre l’immunoglobuline et des lipoprotéines. L’immunoglobuline est le plus souvent une IgG (80 %). L’existence d’une hypocomplémentémie (parfois associée à un déficit en inhibiteur de C1) est un bon argument en faveur du diagnostic, puisqu’elle est présente dans 60 % des cas (dont 95 % des cas de xanthomes plan normolipémiques). Si l’aspect histologique du xanthome plan normolipémique n’est pas différent des histiocytoses par surcharge lipidique [67], ce n’est pas le cas du xanthogranulome nécrobiotique. Cette lésion rare doit donc être reconnue par les pathologistes car elle est dans 3/4 des cas associée à une dysglobulinémie monoclonale [68].

Xanthome plan normolipémique Il s’agit d’une lésion de couleur jaune ou jaune-orangée, plane ou nodulaire, formée par un infiltrat dermique de cellules essentiellement macrophagiques riches en granulations lipidiques faites de cholestérol et de triglycérides.

Xanthogranulome nécrobiotique Le xanthogranulome nécrobiotique est une lésion très rare. Elle est associée à une immunoglobuline monoclonale dans plus de 80 % des cas rapportés, le plus souvent de type IgG kappa. Le tableau clinique caractéristique est celui de plaques xanthomateuses infiltrées, lentement évolutives, localisées le plus souvent dans la région périorbitaire. Le reste du visage, le tronc, les bras et le haut des cuisses sont

Figure 5. Xanthogranulome nécrobiotique (HES × 100). Necrobiotic xanthogranuloma. Necrotic area within the dermis surrounded by an inflammatory infiltrate containing histiocytes with bizarre cells showing hyperchromatic nuclei with irregular shapes (HES × 100).

parfois atteints. Comme dans le xanthome plan normolipémique, les taux de cholestérol et de triglycérides sériques sont normaux. Histologiquement, on voit dans le derme des travées d’histiocytes spumeux s’infiltrant dans le derme moyen jusqu’à l’hypoderme. Il existe volontiers des cellules multinucléées, notamment de type « Touton » et de fac ¸on plus caractéristique des cellules géantes « bizarres », à noyaux dystrophiques, hyperchromatiques. Il y a fréquemment des zones de « nécrobiose » du tissu de soutien dermique dans lesquelles on note souvent des cristaux lipidiques (Fig. 5). La pathogénie de cette affection est débattue. Elle résulterait du dépôt de complexes d’immunoglobuline/lipides dans la peau entraînant une réaction à corps étranger et une accumulation intracellulaire de lipides dans les monocytes anormalement activés [69—71].

Mucinoses Les mucinoses cutanées constituent un groupe hétérogène d’affections caractérisées par une accumulation de mucine dans le derme. Cliniquement, elles se présentent le plus souvent sous la forme de papules. Elles sont à distinguer des mucinoses folliculaires où le dépôt est identifié entre les kératinocytes de la gaine épithéliale des annexes pilaires. Le terme de mucine recouvre différents type de dépôts. Il s’agit dans le cas des mucinoses dermiques d’une accumulation de glycosaminoglycanes, qui sont normalement présents dans la substance fondamentale du tissu de soutien dermique et sont produits par les mastocytes et fibroblastes. En microscopie optique, ces dépôts ne sont pas toujours faciles à voir, surtout lorsqu’ils sont peu abondants, pouvant alors rejoindre le groupe des « dermatoses invisibles ». En coloration HES, ces dépôts sont souvent peu colorables, parfois discrètement basophiles. Il faut bien souvent pour les mettre en évidence utiliser des colorations spéciales, comme le bleu Astra, le bleu Alcian (pH 2,5) ou le fer colloïdal. La « mucine » est sensible à la hyaluronidase et n’est pas réactive à la coloration par le PAS. Ces mucinoses sont soit primitives, soit secondaires, alors volontiers associées à une gammapathie monoclonale. Parmi les mucinoses cutanées accompagnant les dysglobulinémies monoclonales, on distingue deux tableaux principaux : les mucinoses papuleuses,

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Figure 6. Scléromyxœdème. A. Aspect micropapuleux induré de la peau. B. Scléromyxœdème avec infiltrat fibroblastique interstitiel posant le problème de diagnostic différentiel avec un granulome annulaire (HES × 100). Scléromyxodème avec prolifération fibroblastique et fibrose dermique (C : HES × 25) et mucinose colorée par le bleu alcian (D : BA × 100). E. Scléromyxœdème cardiaque (HES × 200). F. Dépôts de mucine au sein des fibres musculaires myocardiques colorés par le bleu alcian (×200). Scleromyxoedema. A. Diffuse eruption of small papules with thickening of the skin. B. Scleromyxedema: normal epidermis and dermal interstitial infiltrate made of fibroblasts and histiocytes resembling a granuloma annulare (HES × 100). C. Scleromyxedema with strong dermal mucin deposition and a dermal granulomas (HES × 25). D. mucinosis stained by Alcian blue (×100). E. Scleromyxedema in the myocardium (HES × 200). F. Mucin deposits within myocardial muscle fibers stained by Alcian blue (×200).

localisées (lichen myxœdemateux) ou diffuses (sclérœmyxœdème) et le sclérœdème de Buschke. La mucinose papuleuse localisée et le scléromyxœdème ont une image histologique assez caractéristique, qui doit inciter à rechercher une dysglobulinémie monoclonale. Le sclérœdème est moins caractéristique sur le plan histologique, plus difficile à caractériser et son association avec une gammapathie monoclonale est moins fréquente.

Mucinoses papuleuses La mucinose papuleuse localisée ou encore lichen myxœdémateux est caractérisée par des papules cireuses ou blanchâtres de 2 à 3 mm, isolées ou coalescentes siégeant au niveau des mains, des avant-bras, du tronc, de la tête et du cou. L’aspect histologique serait moins caractéristique que dans la forme diffuse, montrant des dépôts de mucine

Manifestations dermatologiques des gammapathies monoclonales dans le derme superficiel et moyen avec une prolifération fibroblastique variable mais sans fibrose. Le scléromyxœdème (mucinose papuloscléreuse ou maladie de Arndt-Gottron) est la forme généralisée de la mucinose papuleuse. Il se manifeste par une induration de la presque totalité de la peau pouvant aboutir à un aspect en « drapé » (Fig. 6A). D’installation habituellement progressive, elle entraîne une invalidité importante (microstomie, limitation des amplitudes articulaires) tout autant qu’un préjudice esthétique, mais le problème principal est la possible survenue d’une atteinte viscérale notamment cardiaque, pouvant engager le pronostic vital (Fig. 6E et F). Sur le plan histopathologique, le scléromyxœdème est la mucinose dermique la plus caractéristique, réalisant une triade qui associe des dépôts de mucine dans le derme réticulaire coloré par le bleu Alcian (Fig. 6D), une prolifération fibroblastique et une fibrose (Fig. 6C). Dans certains cas, il se présente comme un infiltrat histiocytaire/fibroblastique interstitiel. Cet aspect peut alors poser des difficultés diagnostiques avec le granulome annulaire (Fig. 6B) [72], la dermatite interstitielle granulomateuse ou encore la fibrose néphrogénique systémique. Le scléromyxœdème témoigne en règle général d’une gammapathie monoclonale, le plus souvent de type IgG kappa. Le pronostic est très difficilement évaluable, en raison du nombre assez faible de cas publiés. L’évolution est le plus souvent chronique, sur plusieurs années, mais une évolution plus rapide et agressive est également possible [73—75].

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sur le plan histologique est l’élastolyse du derme moyen qui, comme son nom l’indique, se caractérise par une disparition du réseau élastique du derme moyen réticulaire.

L’œdème angioneurotique L’œdème angioneurotique acquis débute le plus souvent après 40 ans sans contexte familial, contrairement à la forme héréditaire. L’affection évolue par poussées de 2 à 8 jours, responsable d’œdèmes segmentaires essentiellement sous-cutanés, surtout localisés aux extrémités et au visage. L’association à des douleurs abdominales est très évocatrice, et l’œdème laryngé fait la gravité de la maladie en engageant le pronostic vital. Le diagnostic est assuré par l’étude des protéines du complément lors des poussées, qui montre dans tous les cas un abaissement des fractions C2 et C4 alors que C3 est normal. Le dosage fonctionnel du C1-INH est toujours abaissé, mais son activité antigénique est parfois conservée. Les formes acquises sont rares, associées à des syndromes lymphoprolifératifs ou des pathologies auto-immunes ou dysglobulinémiques [84—89]. Dans un contexte clinique d’œdème localisé ou généralisé peu typique, la biopsie cutanée, souvent peu spécifique, peut cependant permettre d’apporter des arguments pour d’autres diagnostics différentiels tel l’œdème de Quincke d’origine allergique, une vascularite, un œdème de la trichinose ou encore un syndrome de fuite capillaire idiopathique, mais le diagnostic repose surtout sur les paramètres biologiques et cliniques.

Sclérœdème de Buschke Le sclérœdème de Buschke se caractérise par la présence de minimes dépôts de mucine intradermiques entre des faisceaux collagènes qui sont parfois un peu épaissis. La discrétion des lésions cliniques contraste avec l’aspect clinique plus bruyant. Les malades ont un œdème scléreux atteignant la partie haute et proximale du corps (en pèlerine), qui peut s’étendre progressivement au tronc et aux membres, mais épargne les extrémités. On en distingue classiquement trois types : le premier est aigu, post-infectieux (virose) et spontanément résolutif ; les deux autres, d’installation insidieuse et d’évolution chronique, sont classiquement associés à une gammapathie monoclonale (type 2) ou à un diabète (type 3) [76—78].

Cutis laxa acquis Les cutis laxa sont des maladies hétérogènes et rares caractérisées par des anomalies des fibres élastiques. Différents organes peuvent être atteints comme la peau, les poumons, l’appareil cardiovasculaire, l’appareil digestif et les voies urinaires. Les cutis laxa peuvent être congénitales ou acquises, localisées ou généralisées. La cutis laxa acquise survient dans un contexte aigu, associant une fièvre, un syndrome inflammatoire et une éruption cutanée (érythème polymorphe), ou s’associe à une maladie auto-immune ou une dysglobulinémie monoclonale. En microscopie optique, elles se caractérisent par une disparition du réseau élastique du derme papillaire et une diminution des fibres élastiques sur le reste du derme. L’étude du réseau élastique nécessite le recours à des colorations spéciales comme l’orcéine. Il peut exister un infiltrat de grandes cellules macrophagiques vacuolisées. Les cas de cutis laxa acquise associés à un myélome ou une gammapathie monoclonale bénigne sont exceptionnels, avec seulement quelques observations dans la littérature [79—83]. Le diagnostic différentiel principal

Conclusion L’expression cutanée des gammapathies monoclonales est très polymorphe sur le plan clinique et histopathologique. Certaines lésions sont très évocatrices ou spécifiques d’une dermatose satellite d’une dysglobulinémie monoclonale à l’analyse microscopique. C’est le cas des infiltrats cutanés lymphoplasmocytaires monotypiques et des dermatoses secondaires aux dépôts d’immunoglobulines monoclonales. Parmi les lésions non spécifiques, certaines comme les angiomes gloméruloïdes, le xanthogranulome nécrobiotique ou le scléromyxœdème ont un aspect histologique très reconnaissable et sont très fréquemment associées à une dysglobulinémie monoclonale. D’autres dermatoses requièrent pour leur diagnostic et la caractérisation de l’hémopathie sous-jacente une collaboration étroite entre les cliniciens, pathologistes et biologistes. Ces lésions ont soit un aspect histologique peu parlant (sclérœdème, syndrome de fuite capillaire, œdème angioneurotique acquis) ou peu spécifique (AESOP), soit un aspect caractéristique mais une fréquence d’association à une dysglobulinémie faible et possiblement fortuite (vascularite leucocytoclasique, dermatoses neutrophiliques).

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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