Annales de dermatologie et de vénéréologie (2014) 141, 387—391
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
FICHE THÉMATIQUE/ANTICORPS
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir Dermatitis herpetiformis antibodies: What the dermatologist must know S. Ingen-Housz-Oro a,∗, A. Amiot b,c, N. Ortonne c,d, S. Hüe c,e a
Service de dermatologie, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France b Service de gastro-entérologie, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France c Université Paris-Est-Créteil (UPEC) Val-de-Marne, 61, avenue du Général-de-Gaulle, 94010 Créteil, France d Service d’anatomie pathologique, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France e Service d’immunologie biologique, équipe 16, U955, IMRB, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France Rec ¸u le 29 janvier 2014 ; accepté le 5 mars 2014 Disponible sur Internet le 8 avril 2014
Introduction La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose bulleuse auto-immune caractérisée par son association constante à une maladie cœliaque (MC) patente ou latente. Elle est plus fréquente en Europe du Nord (3,5/100 000/an), touche les adultes d’âge moyen, avec une légère prédominance masculine [1]. Cliniquement, elle est caractérisée par de petites vésicules ou bulles intensément prurigineuses siégeant typiquement sur les coudes (Fig. 1A), les genoux, les fesses, mais parfois plus étendues. Les symptômes digestifs évocateurs de MC restent rares.
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Ingen-Housz-Oro).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.03.013 0151-9638/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Le diagnostic de DH repose sur l’examen histologique et l’immunofluorescence directe (IFD), celle-ci révélant des dépôts granuleux d’IgA au sommet des papilles dermiques (Fig. 1B et C). La réalisation d’une endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales multiples est nécessaire afin d’évaluer l’intensité de l’entéropathie au gluten (selon la classification histologique de Marsch) et de poser l’indication du régime. Ainsi, dans 70 % des cas, les lésions digestives comportent une atrophie villositaire totale ou subtotale, une augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux et une hyperplasie cryptique (MC patente). Dans les autres cas, il n’existe qu’une augmentation des lymphocytes intraépithéliaux (MC latente). Le traitement comporte deux volets : celui de l’atteinte cutanée et celui de l’atteinte digestive. Les symptômes cutanés sont rapidement contrôlés par la dapsone, par
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S. Ingen-Housz-Oro et al.
Figure 1. Dermatite herpétiforme. A. Aspect clinique : lésions micro-papulo-vésiculeuses des coudes. B. Histologie : ébauche de décollement dermo-épidermique avec micro-abcès à polynucléaires neutrophiles dans les papilles dermiques (HES × 200). C. Immunofluorescence directe : dépôts granuleux d’immunoglobulines A dans les papilles dermiques (flèches, × 200).
contre inefficace sur l’atteinte digestive. Le régime sans gluten s’impose chez les patients présentant une atrophie villositaire totale à subtotale afin d’éviter les complications à long terme de l’intolérance au gluten. Il n’est pas obligatoire dans les formes moins sévères. Le régime, outre son efficacité sur l’atteinte digestive, est efficace (mais lentement) sur l’atteinte cutanée, permettant chez les patients bien observants l’arrêt de la dapsone [2,3]. La recherche d’anticorps sériques évocateurs de la maladie, les anticorps anti-transglutaminase (TGase) et les anticorps anti-endomysium, sont utiles en complément des biopsies cutanées pour confirmer le diagnostic et avant l’institution du régime sans gluten lorsque celui-ci est indiqué.
Physiopathologie Il était connu depuis longtemps que les patients avec MC avaient des anticorps circulants IgA anti-endomysium (tissu conjonctif entourant les fibres musculaires). Ceci faisait suspecter que l’antigène de la maladie était un composant de cette structure. La transglutaminase tissulaire (TGase t), ou TGase 2, a été identifiée en 1997 comme antigène cible majeur de la MC [4]. L’antigène cible de la DH, la transglutaminase épidermique (TGase e), ou TGase 3, a ensuite été identifié en 2002 [5]. Les transglutaminases sont une famille d’enzymes ubiquitaires ou spécifiques d’organes impliquées dans la stabilisation des molécules intra- et extracellulaires [6]. Les patients atteints de DH ont généralement à la fois des anticorps anti-TGase e et anti-TGase t, et certains patients atteints de MC sans atteinte cutanée ont des anticorps anti-TGase e. Il semble donc que ce soit
bien le dommage intestinal engendré par l’intolérance au gluten qui soit responsable de la synthèse des anticorps antiTGase dans la DH tout comme dans la MC [7]. Par ailleurs, l’association aux antigènes HLA-DQ2 et DQ8 est forte, aussi bien dans la MC que dans la DH [8]. La pierre angulaire de la physiopathologie de la MC est l’interaction des peptides du gluten avec les molécules DQ2/DQ8, principal facteur génétique, qui conduit à l’activation de lymphocytes T CD4+ dans le chorion. La TGase t, présente de fac ¸on constitutive dans le chorion intestinal, est activée lors d’une destruction tissulaire. Son activité enzymatique permet de modifier les peptides de la gliadine (déamination) en y introduisant des résidus chargés négativement, ce qui permet d’augmenter leur affinité pour les molécules HLA DQ2/8. Ceci favorise la formation de complexes stables efficacement reconnus par les lymphocytes T CD4+ . Les lymphocytes T CD4+ ainsi activés produisent des quantités importantes d’interféron ␥ et d’enzymes comme les métalloprotéinases matricielles qui contribuent au dommage tissulaire. Des mécanismes complémentaires participent à la rupture de la tolérance au gluten, impliquant notamment l’IL-15 qui permet l’activation et l’expansion des lymphocytes intra-épithéliaux CD8+ qui, ainsi activés, participent à la destruction de l’épithélium [9—12]. La physiopathologie de la DH fait intervenir des autoanticorps IgA reconnaissant la TGase t et la TGase e, dont la synthèse semble être favorisée par le dommage intestinal [7]. Les dépôts d’IgA constatés en IFD colocalisent avec la TGase e. La TGase e est normalement fabriquée par les kératinocytes des couches superficielles de l’épiderme et a un rôle important dans la cornification. C’est cependant dans les papilles dermiques qu’elle est retrouvée complexée aux
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir
Suspicion clinique de maladie cœliaque
Pas de déficit connu en IgA
Déficit connu en IgA
IgA an-transglutaminase
IgG antransglutaminase ou IgG an-endomysium
+
-
-
+
Réévaluer la suspicion et éliminer un régime pauvre en gluten Confirmaon par IgA anendomysium
Déficit en IgA? Non
Biopsie du grêle
Oui
Envisager un autre diagnosc
Biopsie du grêle
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aux suspicions cliniques de MC [16] : signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée chronique), signes biologiques de malabsorption, carence martiale, ostéoporose, troubles neurologiques (ataxie, épilepsie, polyneuropathie), troubles de la reproduction, anomalie inexpliquée des enzymes hépatiques, cassures de courbes de croissance ou de poids chez un enfant. En cas de déficit connu en IgA (environ 1/500 dans la population générale et 5 % des MC), le test recommandé en première intention est la recherche d’anticorps anti-TGase de type IgG, éventuellement complétée de celle d’anticorps anti-endomysium de type IgG [17]. Dans la DH, de rares déficits partiels en IgA ont été décrits, mais chez ces patients, les IgA anti-TGase et anti-endomysium sériques restent tout de même positifs [18]. Les recherches d’IgA et IgG anti-TGase et antiendomysium doivent être réalisées à jeun, en dehors de tout régime sans gluten et sont maintenant prises en charge par l’Assurance Maladie. La recherche d’anticorps anti-gliadine n’est ni sensible ni spécifique et doit être abandonnée. Elle n’est d’ailleurs plus remboursée. Une confirmation histologique est indispensable pour confirmer le diagnostic de MC (endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales multiples).
En cas de suspicion de dermatite herpétiforme Figure 2. Démarche diagnostique devant une suspicion clinique de maladie cœliaque chez l’adulte (d’après recommandations HAS).
auto-anticorps dans la DH. Le mécanisme expliquant sa présence dans les papilles dermiques est encore hypothétique et fait intervenir soit son relargage dans les papilles par les kératinocytes, soit son dépôt in situ par des complexes immuns IgA-TGase e formés préalablement et se déposant secondairement dans les papilles. Les lésions cutanées ne semblent pas résulter du rôle pathogène direct des complexes immuns mais plutôt des conséquences de leur capacité de chimiotactisme sur les polynucléaires neutrophiles responsables secondairement des dommages tissulaires [13]. D’autres auto-anticorps sont connus depuis longtemps comme associés à l’intolérance au gluten : les IgA et IgG antigliadine et les IgA antiréticuline. Les IgA antigliadine ne sont pas spécifiques de l’entéropathie au gluten [14] et leur rôle éventuel dans la physiopathologie de la MC et de la DH est hypothétique et mal connu.
Quand demander une recherche d’anticorps anti-transglutaminase et d’anticorps anti-endomysium ?
Devant une suspicion clinique de DH, i.e. un prurit féroce avec lésions vésiculobulleuses, à type de type prurigo ou simplement cicatricielles sur des topographies évocatrices (coudes, genoux, fesses), les examens de référence pour confirmer le diagnostic sont l’examen histologique, montrant des amas de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques avec ébauche de décollement jonctionnel (Fig. 1B), et l’IFD, qui montre des dépôts granuleux d’IgA ± C3 au sommet des papilles dermiques (Fig. 1C). Des dépôts granuleux de la jonction dermo-épidermique et de la paroi des vaisseaux peuvent également être trouvés [2]. Le dosage des anticorps circulants est également recommandé, et doit comporter comme pour la MC la recherche d’IgA anti-TGase et éventuellement d’IgA anti-endomysium. Seuls les anticorps anti-TGase t sont recherchés, car il n’y a pas de kit commercial disponible pour la recherche d’anticorps anti-TGase e. Le dosage des anticorps anti-gliadine et réticuline, comme pour la MC, est inutile, donc abandonné et déremboursé. La recherche d’anticorps anti-membrane basale par immunofluorescence indirecte est constamment négative, y compris sur peau humaine clivée. Elle est donc inutile, sauf en cas de doute avec une dermatose à IgA linéaire.
Dans le suivi de la MC et de la DH
En cas de suspicion de maladie cœliaque La Haute Autorité de santé a publié en 2008 des recommandations pour l’utilisation des tests immunologiques dans le dépistage de la MC (http ://www.has-sante.fr) (Fig. 2). Les seuls tests à utiliser aujourd’hui, compte-tenu de leur excellente sensibilité et spécificité (> 90 %) sont les recherches d’anticorps anti-TGase t de type IgA et anti-endomysium de type IgA [15]. Le dépistage de ces anticorps est réservé
Dans la DH, le taux initial des anticorps anti-TGase et antiendomysium est parallèle à l’intensité de l’entéropathie [7]. Dans la MC et la DH avec entéropathie constituée, le taux des anticorps circulants diminue puis se négative après 6 à 12 mois sous régime sans gluten, parallèlement à la reconstitution des villosités intestinales. On peut ainsi évaluer l’observance du régime par des dosages annuels d’anticorps anti-TGase couplés avec la surveillance clinique et
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S. Ingen-Housz-Oro et al. sensibilité médiocre, puisqu’ils ne sont retrouvés que dans 40 à 60 % seulement des cas de MC active. Ce test est maintenant abandonné au profit des anticorps anti-endomysium.
Anticorps anti-endomysium Ils ont été décrits pour la première fois en 1983 par Chorzelski chez des patients atteints de MC ou DH [22]. Ils sont détectés par IFI sur coupe d’œsophage de singe, dans son tiers inférieur, donnant classiquement une fluorescence en nid d’abeille de la musculaire muqueuse (Fig. 3B). La lecture est délicate, semi-quantitative et requiert un personnel expérimenté. La recherche d’anticorps anti-endomysium d’isotype IgA constitue le paramètre biologique le plus spécifique pour le dépistage de la MC. En 1997, Dieterich montrait que le principal antigène reconnu par les anticorps anti-endomysium correspondait à la TGase t [4], rendant possible la mise au point de tests sérologiques de détection directe des anticorps anti-TGase par technique Elisa.
Anticorps anti-transglutaminase tissulaire
Figure 3. Aspect des anticorps anti-réticuline et antiendomysium en immunofluorescence indirecte. A. Anti-réticuline (substrat foie murin). B. Anti-endomysium (substrat œsophage de singe).
biologique [19,20]. La réascension du taux des anticorps signe une rupture de régime, qu’annonce aussi bien souvent dans la DH la récidive du prurit, nécessitant une remotivation du patient avec l’équipe diététique. Dans de très rares cas, elle peut témoigner de l’apparition d’une résistance au régime sans gluten (sprue réfractaire). Cependant, il a été montré que dans la MC, la négativité des anticorps n’est pas un marqueur totalement fiable de la compliance stricte au régime [21].
Méthodes de dosage des anticorps anti-transglutaminase et anti-endomysium Anticorps anti-réticuline Ils ont été parmi les premiers anticorps décrits dans la MC, au début des années 1970. Ils sont recherchés par immunofluorescence indirecte (IFI, Fig. 3A) sur coupe de tissus hépatiques murins, leur spécificité est excellente, mais leur
Ils sont donc détectés par technique immuno-enzymatique de type Elisa ou immunofluorimétrie. L’antigène utilisé doit être de la TGase t d’origine humaine, recombinante ou purifiée à partir d’érythrocytes humains. Les anticorps antiTGase t sont moins spécifiques que les anti-endomysium. Il est donc proposé, pour le dépistage de MC, de doser les anticorps anti-TGase t d’isotype IgA utilisant de la TGase humaine, suivi, pour les résultats positifs, d’une confirmation par la recherche d’anticorps anti-endomysium d’isotype IgA, plus spécifiques. Quelques précautions s’imposent pour éviter un résultat faussement négatif. Le patient ne doit pas avoir suivi un régime pauvre en gluten pendant les 4 semaines avant la prise de sang. La seconde cause de résultat faussement négatif est le déficit en IgA (cf supra), imposant alors la recherche d’anticorps de type IgG, cependant moins spécifiques.
Nouveaux tests Récemment de nouveaux tests ont été développés. Le dosage d’anti-peptides de la gliadine désaminée (IgA et IgG), de sensibilité et spécificité relativement comparables à ceux des IgA anti-TGase, peut être utile dans certains cas, notamment en cas de déficit en IgA ou chez les très jeunes enfants [23,24]. Des évaluations sont en cours pour déterminer leur place dans la stratégie de dépistage de la MC. Dans la DH, ils ont récemment montré une très bonne sensibilité [25].
CONCLUSION ET MESSAGES CLÉS Les anticorps anti-transglutaminase tissulaire et antiendomysium de type IgA sont les seuls anticorps à rechercher devant une suspicion clinique de maladie cœliaque ou de dermatite herpétiforme, les anticorps anti-transglutaminase étant à privilégier en première intention.
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir
En cas de négativité des IgA, il faut dépister un déficit constitutionnel en IgA et demander une recherche d’anticorps de type IgG. Le taux des anticorps est corrélé à la sévérité de l’entéropathie. Leur décroissance est un marqueur de la compliance au régime sans gluten. Dans la dermatite herpétiforme (comme dans la maladie cœliaque), le diagnostic positif est d’abord histologique, apporté par une biopsie cutanée pour histologie et immunofluorescence directe et par des biopsies duodénales multiples.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Salmi TT, Hervonen K, Kautiainen H, Collin P, Reunala T. Prevalence and incidence of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. Br J Dermatol 2011;165:354—9. [2] Ingen-Housz-Oro S, Joly P, Bernard P, Bedane C, Prost C. Recommandations des centres de référence des maladies bulleuses auto-immunes pour le diagnostic et la prise en charge de la dermatite herpétiforme. Ann Dermatol Venereol 2011;138:271—3. [3] Ingen-Housz-Oro S. Dermatite herpétiforme : revue de la littérature. Ann Dermatol Venereol 2011;138:221—7. [4] Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797—801. [5] Sárdy M, Kárpáti S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002;195:747—57. [6] Greenberg CS, Birckbichler PJ, Rice RH. Transglutaminases: multifunctional cross-linking enzymes that stabilize tissues. FASEB J 1991;5:3071—7. [7] Marietta EV, Camilleri MJ, Castro LA, Krause PK, Pittelkow MR, Murray JA. Transglutaminase autoantibodies in dermatitis herpetiformis and celiac sprue. J Invest Dermatol 2008;128:332—5. [8] Hervonen K, Karell K, Holopainen P, Collin P, Partanen J, Reunala T. Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygous twins. J Invest Dermatol 2000;115:990—3. [9] Kagnoff MF. Overview and pathogenesis of celiac disease. Gastroenterology 2005;128:S10—8. [10] Gujral N, Freeman HJ, Thomson ABR. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol 2012;18:6036—59.
391
[11] Mention JJ, Ben Ahmed M, Bègue B, Barbe U, Verkarre V, Asnafi V, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology 2003;125:730—45. [12] Hüe S, Mention JJ, Monteiro RC, Zhang S, Cellier C, Schmitz J, et al. A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous atrophy during celiac disease. Immunity 2004;21:367—77. [13] Nakajima K. Recent advances in dermatitis herpetiformis. Clin Dev Immunol 2012;2012:914162. [14] Kumar V, Jain N, Beutner EH, Chorzelski TP. Detection of antigliadin antibodies in bullous diseases and their recognition of similar antigenic polypeptides. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987;83:155—9. [15] Rostom A, Dubé C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty C, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005;128:S38—46. [16] Collin P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms of screening? Gastroenterology 2005;128:S104—8. [17] Villalta D, Alessio MG, Tampoia M, Tonutti E, Brusca I, Bagnasco M, et al. Diagnostic accuracy of IgA anti-tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease patients with selective IgA deficiency. Ann N Y Acad Sci 2007;1109:212—20. [18] Samolitis NJ, Hull CM, Leiferman KM, Zone JJ. Dermatitis herpetiformis and partial IgA deficiency. J Am Acad Dermatol 2006;54:S206—9. [19] Bürgin-Wolff A, Dahlbom I, Hadziselimovic F, Petersson CJ. Antibodies against human tissue transglutaminase and endomysium in diagnosing and monitoring coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:685—91. [20] Pietzak MM. Follow-up of patients with celiac disease: achieving compliance with treatment. Gastroenterology 2005;128:S135—41. [21] Vahedi K, Mascart F, Mary JY, Laberenne JE, Bouhnik Y, Morin MC, et al. Reliability of antitransglutaminase antibodies as predictors of gluten-free diet compliance in adult celiac disease. Am J Gastroenterol 2003;98:1079—87. [22] Chorzelski TP, Sulej J, Tchorzewska H, Jablonska S, Beutner EH, Kumar V. IgA class endomysium antibodies in dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Ann N Y Acad Sci 1983;420:325—34. [23] Villalta D, Tonutti E, Prause C, Koletzko S, Uhlig HH, Vermeersch P, et al. IgG antibodies against deamidated gliadin peptides for diagnosis of celiac disease in patients with IgA deficiency. Clin Chem 2010;56:464—8. [24] Mubarak A, Gmelig-Meyling FHJ, Wolters VM, Ten Kate FJW, Houwen RHJ. Immunoglobulin G antibodies against deamidated-gliadin-peptides outperform anti-endomysium and tissue transglutaminase antibodies in children < 2 years age. APMIS 2011;119:894—900. [25] Kasperkiewicz M, Dähnrich C, Probst C, Komorowski L, Stöcker W, Schlumberger W, et al. Novel assay for detecting celiac disease-associated autoantibodies in dermatitis herpetiformis using deamidated gliadin-analogous fusion peptides. J Am Acad Dermatol 2012;66:583—8.
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FICHE THÉMATIQUE/ANTICORPS
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir Dermatitis herpetiformis antibodies: What the dermatologist must know S. Ingen-Housz-Oro a,∗, A. Amiot b,c, N. Ortonne c,d, S. Hüe c,e a
Service de dermatologie, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France b Service de gastro-entérologie, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France c Université Paris-Est-Créteil (UPEC) Val-de-Marne, 61, avenue du Général-de-Gaulle, 94010 Créteil, France d Service d’anatomie pathologique, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France e Service d’immunologie biologique, équipe 16, U955, IMRB, CHU Henri-Mondor, AP—HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France Rec ¸u le 29 janvier 2014 ; accepté le 5 mars 2014 Disponible sur Internet le 8 avril 2014
Introduction La dermatite herpétiforme (DH) est une dermatose bulleuse auto-immune caractérisée par son association constante à une maladie cœliaque (MC) patente ou latente. Elle est plus fréquente en Europe du Nord (3,5/100 000/an), touche les adultes d’âge moyen, avec une légère prédominance masculine [1]. Cliniquement, elle est caractérisée par de petites vésicules ou bulles intensément prurigineuses siégeant typiquement sur les coudes (Fig. 1A), les genoux, les fesses, mais parfois plus étendues. Les symptômes digestifs évocateurs de MC restent rares.
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Ingen-Housz-Oro).
http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2014.03.013 0151-9638/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Le diagnostic de DH repose sur l’examen histologique et l’immunofluorescence directe (IFD), celle-ci révélant des dépôts granuleux d’IgA au sommet des papilles dermiques (Fig. 1B et C). La réalisation d’une endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales multiples est nécessaire afin d’évaluer l’intensité de l’entéropathie au gluten (selon la classification histologique de Marsch) et de poser l’indication du régime. Ainsi, dans 70 % des cas, les lésions digestives comportent une atrophie villositaire totale ou subtotale, une augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux et une hyperplasie cryptique (MC patente). Dans les autres cas, il n’existe qu’une augmentation des lymphocytes intraépithéliaux (MC latente). Le traitement comporte deux volets : celui de l’atteinte cutanée et celui de l’atteinte digestive. Les symptômes cutanés sont rapidement contrôlés par la dapsone, par
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Figure 1. Dermatite herpétiforme. A. Aspect clinique : lésions micro-papulo-vésiculeuses des coudes. B. Histologie : ébauche de décollement dermo-épidermique avec micro-abcès à polynucléaires neutrophiles dans les papilles dermiques (HES × 200). C. Immunofluorescence directe : dépôts granuleux d’immunoglobulines A dans les papilles dermiques (flèches, × 200).
contre inefficace sur l’atteinte digestive. Le régime sans gluten s’impose chez les patients présentant une atrophie villositaire totale à subtotale afin d’éviter les complications à long terme de l’intolérance au gluten. Il n’est pas obligatoire dans les formes moins sévères. Le régime, outre son efficacité sur l’atteinte digestive, est efficace (mais lentement) sur l’atteinte cutanée, permettant chez les patients bien observants l’arrêt de la dapsone [2,3]. La recherche d’anticorps sériques évocateurs de la maladie, les anticorps anti-transglutaminase (TGase) et les anticorps anti-endomysium, sont utiles en complément des biopsies cutanées pour confirmer le diagnostic et avant l’institution du régime sans gluten lorsque celui-ci est indiqué.
Physiopathologie Il était connu depuis longtemps que les patients avec MC avaient des anticorps circulants IgA anti-endomysium (tissu conjonctif entourant les fibres musculaires). Ceci faisait suspecter que l’antigène de la maladie était un composant de cette structure. La transglutaminase tissulaire (TGase t), ou TGase 2, a été identifiée en 1997 comme antigène cible majeur de la MC [4]. L’antigène cible de la DH, la transglutaminase épidermique (TGase e), ou TGase 3, a ensuite été identifié en 2002 [5]. Les transglutaminases sont une famille d’enzymes ubiquitaires ou spécifiques d’organes impliquées dans la stabilisation des molécules intra- et extracellulaires [6]. Les patients atteints de DH ont généralement à la fois des anticorps anti-TGase e et anti-TGase t, et certains patients atteints de MC sans atteinte cutanée ont des anticorps anti-TGase e. Il semble donc que ce soit
bien le dommage intestinal engendré par l’intolérance au gluten qui soit responsable de la synthèse des anticorps antiTGase dans la DH tout comme dans la MC [7]. Par ailleurs, l’association aux antigènes HLA-DQ2 et DQ8 est forte, aussi bien dans la MC que dans la DH [8]. La pierre angulaire de la physiopathologie de la MC est l’interaction des peptides du gluten avec les molécules DQ2/DQ8, principal facteur génétique, qui conduit à l’activation de lymphocytes T CD4+ dans le chorion. La TGase t, présente de fac ¸on constitutive dans le chorion intestinal, est activée lors d’une destruction tissulaire. Son activité enzymatique permet de modifier les peptides de la gliadine (déamination) en y introduisant des résidus chargés négativement, ce qui permet d’augmenter leur affinité pour les molécules HLA DQ2/8. Ceci favorise la formation de complexes stables efficacement reconnus par les lymphocytes T CD4+ . Les lymphocytes T CD4+ ainsi activés produisent des quantités importantes d’interféron ␥ et d’enzymes comme les métalloprotéinases matricielles qui contribuent au dommage tissulaire. Des mécanismes complémentaires participent à la rupture de la tolérance au gluten, impliquant notamment l’IL-15 qui permet l’activation et l’expansion des lymphocytes intra-épithéliaux CD8+ qui, ainsi activés, participent à la destruction de l’épithélium [9—12]. La physiopathologie de la DH fait intervenir des autoanticorps IgA reconnaissant la TGase t et la TGase e, dont la synthèse semble être favorisée par le dommage intestinal [7]. Les dépôts d’IgA constatés en IFD colocalisent avec la TGase e. La TGase e est normalement fabriquée par les kératinocytes des couches superficielles de l’épiderme et a un rôle important dans la cornification. C’est cependant dans les papilles dermiques qu’elle est retrouvée complexée aux
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir
Suspicion clinique de maladie cœliaque
Pas de déficit connu en IgA
Déficit connu en IgA
IgA an-transglutaminase
IgG antransglutaminase ou IgG an-endomysium
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Déficit en IgA? Non
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Envisager un autre diagnosc
Biopsie du grêle
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aux suspicions cliniques de MC [16] : signes digestifs (douleurs abdominales, diarrhée chronique), signes biologiques de malabsorption, carence martiale, ostéoporose, troubles neurologiques (ataxie, épilepsie, polyneuropathie), troubles de la reproduction, anomalie inexpliquée des enzymes hépatiques, cassures de courbes de croissance ou de poids chez un enfant. En cas de déficit connu en IgA (environ 1/500 dans la population générale et 5 % des MC), le test recommandé en première intention est la recherche d’anticorps anti-TGase de type IgG, éventuellement complétée de celle d’anticorps anti-endomysium de type IgG [17]. Dans la DH, de rares déficits partiels en IgA ont été décrits, mais chez ces patients, les IgA anti-TGase et anti-endomysium sériques restent tout de même positifs [18]. Les recherches d’IgA et IgG anti-TGase et antiendomysium doivent être réalisées à jeun, en dehors de tout régime sans gluten et sont maintenant prises en charge par l’Assurance Maladie. La recherche d’anticorps anti-gliadine n’est ni sensible ni spécifique et doit être abandonnée. Elle n’est d’ailleurs plus remboursée. Une confirmation histologique est indispensable pour confirmer le diagnostic de MC (endoscopie digestive haute avec biopsies duodénales multiples).
En cas de suspicion de dermatite herpétiforme Figure 2. Démarche diagnostique devant une suspicion clinique de maladie cœliaque chez l’adulte (d’après recommandations HAS).
auto-anticorps dans la DH. Le mécanisme expliquant sa présence dans les papilles dermiques est encore hypothétique et fait intervenir soit son relargage dans les papilles par les kératinocytes, soit son dépôt in situ par des complexes immuns IgA-TGase e formés préalablement et se déposant secondairement dans les papilles. Les lésions cutanées ne semblent pas résulter du rôle pathogène direct des complexes immuns mais plutôt des conséquences de leur capacité de chimiotactisme sur les polynucléaires neutrophiles responsables secondairement des dommages tissulaires [13]. D’autres auto-anticorps sont connus depuis longtemps comme associés à l’intolérance au gluten : les IgA et IgG antigliadine et les IgA antiréticuline. Les IgA antigliadine ne sont pas spécifiques de l’entéropathie au gluten [14] et leur rôle éventuel dans la physiopathologie de la MC et de la DH est hypothétique et mal connu.
Quand demander une recherche d’anticorps anti-transglutaminase et d’anticorps anti-endomysium ?
Devant une suspicion clinique de DH, i.e. un prurit féroce avec lésions vésiculobulleuses, à type de type prurigo ou simplement cicatricielles sur des topographies évocatrices (coudes, genoux, fesses), les examens de référence pour confirmer le diagnostic sont l’examen histologique, montrant des amas de polynucléaires neutrophiles au sommet des papilles dermiques avec ébauche de décollement jonctionnel (Fig. 1B), et l’IFD, qui montre des dépôts granuleux d’IgA ± C3 au sommet des papilles dermiques (Fig. 1C). Des dépôts granuleux de la jonction dermo-épidermique et de la paroi des vaisseaux peuvent également être trouvés [2]. Le dosage des anticorps circulants est également recommandé, et doit comporter comme pour la MC la recherche d’IgA anti-TGase et éventuellement d’IgA anti-endomysium. Seuls les anticorps anti-TGase t sont recherchés, car il n’y a pas de kit commercial disponible pour la recherche d’anticorps anti-TGase e. Le dosage des anticorps anti-gliadine et réticuline, comme pour la MC, est inutile, donc abandonné et déremboursé. La recherche d’anticorps anti-membrane basale par immunofluorescence indirecte est constamment négative, y compris sur peau humaine clivée. Elle est donc inutile, sauf en cas de doute avec une dermatose à IgA linéaire.
Dans le suivi de la MC et de la DH
En cas de suspicion de maladie cœliaque La Haute Autorité de santé a publié en 2008 des recommandations pour l’utilisation des tests immunologiques dans le dépistage de la MC (http ://www.has-sante.fr) (Fig. 2). Les seuls tests à utiliser aujourd’hui, compte-tenu de leur excellente sensibilité et spécificité (> 90 %) sont les recherches d’anticorps anti-TGase t de type IgA et anti-endomysium de type IgA [15]. Le dépistage de ces anticorps est réservé
Dans la DH, le taux initial des anticorps anti-TGase et antiendomysium est parallèle à l’intensité de l’entéropathie [7]. Dans la MC et la DH avec entéropathie constituée, le taux des anticorps circulants diminue puis se négative après 6 à 12 mois sous régime sans gluten, parallèlement à la reconstitution des villosités intestinales. On peut ainsi évaluer l’observance du régime par des dosages annuels d’anticorps anti-TGase couplés avec la surveillance clinique et
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S. Ingen-Housz-Oro et al. sensibilité médiocre, puisqu’ils ne sont retrouvés que dans 40 à 60 % seulement des cas de MC active. Ce test est maintenant abandonné au profit des anticorps anti-endomysium.
Anticorps anti-endomysium Ils ont été décrits pour la première fois en 1983 par Chorzelski chez des patients atteints de MC ou DH [22]. Ils sont détectés par IFI sur coupe d’œsophage de singe, dans son tiers inférieur, donnant classiquement une fluorescence en nid d’abeille de la musculaire muqueuse (Fig. 3B). La lecture est délicate, semi-quantitative et requiert un personnel expérimenté. La recherche d’anticorps anti-endomysium d’isotype IgA constitue le paramètre biologique le plus spécifique pour le dépistage de la MC. En 1997, Dieterich montrait que le principal antigène reconnu par les anticorps anti-endomysium correspondait à la TGase t [4], rendant possible la mise au point de tests sérologiques de détection directe des anticorps anti-TGase par technique Elisa.
Anticorps anti-transglutaminase tissulaire
Figure 3. Aspect des anticorps anti-réticuline et antiendomysium en immunofluorescence indirecte. A. Anti-réticuline (substrat foie murin). B. Anti-endomysium (substrat œsophage de singe).
biologique [19,20]. La réascension du taux des anticorps signe une rupture de régime, qu’annonce aussi bien souvent dans la DH la récidive du prurit, nécessitant une remotivation du patient avec l’équipe diététique. Dans de très rares cas, elle peut témoigner de l’apparition d’une résistance au régime sans gluten (sprue réfractaire). Cependant, il a été montré que dans la MC, la négativité des anticorps n’est pas un marqueur totalement fiable de la compliance stricte au régime [21].
Méthodes de dosage des anticorps anti-transglutaminase et anti-endomysium Anticorps anti-réticuline Ils ont été parmi les premiers anticorps décrits dans la MC, au début des années 1970. Ils sont recherchés par immunofluorescence indirecte (IFI, Fig. 3A) sur coupe de tissus hépatiques murins, leur spécificité est excellente, mais leur
Ils sont donc détectés par technique immuno-enzymatique de type Elisa ou immunofluorimétrie. L’antigène utilisé doit être de la TGase t d’origine humaine, recombinante ou purifiée à partir d’érythrocytes humains. Les anticorps antiTGase t sont moins spécifiques que les anti-endomysium. Il est donc proposé, pour le dépistage de MC, de doser les anticorps anti-TGase t d’isotype IgA utilisant de la TGase humaine, suivi, pour les résultats positifs, d’une confirmation par la recherche d’anticorps anti-endomysium d’isotype IgA, plus spécifiques. Quelques précautions s’imposent pour éviter un résultat faussement négatif. Le patient ne doit pas avoir suivi un régime pauvre en gluten pendant les 4 semaines avant la prise de sang. La seconde cause de résultat faussement négatif est le déficit en IgA (cf supra), imposant alors la recherche d’anticorps de type IgG, cependant moins spécifiques.
Nouveaux tests Récemment de nouveaux tests ont été développés. Le dosage d’anti-peptides de la gliadine désaminée (IgA et IgG), de sensibilité et spécificité relativement comparables à ceux des IgA anti-TGase, peut être utile dans certains cas, notamment en cas de déficit en IgA ou chez les très jeunes enfants [23,24]. Des évaluations sont en cours pour déterminer leur place dans la stratégie de dépistage de la MC. Dans la DH, ils ont récemment montré une très bonne sensibilité [25].
CONCLUSION ET MESSAGES CLÉS Les anticorps anti-transglutaminase tissulaire et antiendomysium de type IgA sont les seuls anticorps à rechercher devant une suspicion clinique de maladie cœliaque ou de dermatite herpétiforme, les anticorps anti-transglutaminase étant à privilégier en première intention.
Anticorps de la dermatite herpétiforme : ce que le dermatologue doit savoir
En cas de négativité des IgA, il faut dépister un déficit constitutionnel en IgA et demander une recherche d’anticorps de type IgG. Le taux des anticorps est corrélé à la sévérité de l’entéropathie. Leur décroissance est un marqueur de la compliance au régime sans gluten. Dans la dermatite herpétiforme (comme dans la maladie cœliaque), le diagnostic positif est d’abord histologique, apporté par une biopsie cutanée pour histologie et immunofluorescence directe et par des biopsies duodénales multiples.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Références [1] Salmi TT, Hervonen K, Kautiainen H, Collin P, Reunala T. Prevalence and incidence of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. Br J Dermatol 2011;165:354—9. [2] Ingen-Housz-Oro S, Joly P, Bernard P, Bedane C, Prost C. Recommandations des centres de référence des maladies bulleuses auto-immunes pour le diagnostic et la prise en charge de la dermatite herpétiforme. Ann Dermatol Venereol 2011;138:271—3. [3] Ingen-Housz-Oro S. Dermatite herpétiforme : revue de la littérature. Ann Dermatol Venereol 2011;138:221—7. [4] Dieterich W, Ehnis T, Bauer M, Donner P, Volta U, Riecken EO, et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med 1997;3:797—801. [5] Sárdy M, Kárpáti S, Merkl B, Paulsson M, Smyth N. Epidermal transglutaminase (TGase 3) is the autoantigen of dermatitis herpetiformis. J Exp Med 2002;195:747—57. [6] Greenberg CS, Birckbichler PJ, Rice RH. Transglutaminases: multifunctional cross-linking enzymes that stabilize tissues. FASEB J 1991;5:3071—7. [7] Marietta EV, Camilleri MJ, Castro LA, Krause PK, Pittelkow MR, Murray JA. Transglutaminase autoantibodies in dermatitis herpetiformis and celiac sprue. J Invest Dermatol 2008;128:332—5. [8] Hervonen K, Karell K, Holopainen P, Collin P, Partanen J, Reunala T. Concordance of dermatitis herpetiformis and celiac disease in monozygous twins. J Invest Dermatol 2000;115:990—3. [9] Kagnoff MF. Overview and pathogenesis of celiac disease. Gastroenterology 2005;128:S10—8. [10] Gujral N, Freeman HJ, Thomson ABR. Celiac disease: prevalence, diagnosis, pathogenesis and treatment. World J Gastroenterol 2012;18:6036—59.
391
[11] Mention JJ, Ben Ahmed M, Bègue B, Barbe U, Verkarre V, Asnafi V, et al. Interleukin 15: a key to disrupted intraepithelial lymphocyte homeostasis and lymphomagenesis in celiac disease. Gastroenterology 2003;125:730—45. [12] Hüe S, Mention JJ, Monteiro RC, Zhang S, Cellier C, Schmitz J, et al. A direct role for NKG2D/MICA interaction in villous atrophy during celiac disease. Immunity 2004;21:367—77. [13] Nakajima K. Recent advances in dermatitis herpetiformis. Clin Dev Immunol 2012;2012:914162. [14] Kumar V, Jain N, Beutner EH, Chorzelski TP. Detection of antigliadin antibodies in bullous diseases and their recognition of similar antigenic polypeptides. Int Arch Allergy Appl Immunol 1987;83:155—9. [15] Rostom A, Dubé C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty C, et al. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005;128:S38—46. [16] Collin P. Should adults be screened for celiac disease? What are the benefits and harms of screening? Gastroenterology 2005;128:S104—8. [17] Villalta D, Alessio MG, Tampoia M, Tonutti E, Brusca I, Bagnasco M, et al. Diagnostic accuracy of IgA anti-tissue transglutaminase antibody assays in celiac disease patients with selective IgA deficiency. Ann N Y Acad Sci 2007;1109:212—20. [18] Samolitis NJ, Hull CM, Leiferman KM, Zone JJ. Dermatitis herpetiformis and partial IgA deficiency. J Am Acad Dermatol 2006;54:S206—9. [19] Bürgin-Wolff A, Dahlbom I, Hadziselimovic F, Petersson CJ. Antibodies against human tissue transglutaminase and endomysium in diagnosing and monitoring coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:685—91. [20] Pietzak MM. Follow-up of patients with celiac disease: achieving compliance with treatment. Gastroenterology 2005;128:S135—41. [21] Vahedi K, Mascart F, Mary JY, Laberenne JE, Bouhnik Y, Morin MC, et al. Reliability of antitransglutaminase antibodies as predictors of gluten-free diet compliance in adult celiac disease. Am J Gastroenterol 2003;98:1079—87. [22] Chorzelski TP, Sulej J, Tchorzewska H, Jablonska S, Beutner EH, Kumar V. IgA class endomysium antibodies in dermatitis herpetiformis and coeliac disease. Ann N Y Acad Sci 1983;420:325—34. [23] Villalta D, Tonutti E, Prause C, Koletzko S, Uhlig HH, Vermeersch P, et al. IgG antibodies against deamidated gliadin peptides for diagnosis of celiac disease in patients with IgA deficiency. Clin Chem 2010;56:464—8. [24] Mubarak A, Gmelig-Meyling FHJ, Wolters VM, Ten Kate FJW, Houwen RHJ. Immunoglobulin G antibodies against deamidated-gliadin-peptides outperform anti-endomysium and tissue transglutaminase antibodies in children < 2 years age. APMIS 2011;119:894—900. [25] Kasperkiewicz M, Dähnrich C, Probst C, Komorowski L, Stöcker W, Schlumberger W, et al. Novel assay for detecting celiac disease-associated autoantibodies in dermatitis herpetiformis using deamidated gliadin-analogous fusion peptides. J Am Acad Dermatol 2012;66:583—8.
