Leitthema Unfallchirurg 2014 · 117:699–702 DOI 10.1007/s00113-013-2543-6 Online publiziert: 15. August 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Redaktion
P. Biberthaler, München M. van Griensven, München
M. van Griensven Experimentelle Unfallchirurgie, Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Zytokine als Marker bei Polytrauma
Polytraumatisierte Patienten können sich mit einer Vielfalt an Verletzungskombinationen zeigen. Die Verletzungen bringen eine Zerstörung von Geweben mitsamt den Blutgefäßen mit sich. Die Schädigung der Gewebe samt Zellen führt zu einer Ausschüttung von sog. „danger associated molecular patterns“ (DAMP). Diese DAMP führen zu einer Aktivierung des Immunsystems. Des Weiteren führt die Reperfusion zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies. Diese induzieren ebenfalls eine Immunreaktion. Somit ist deutlich, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle nach Trauma spielt. Dies bedeutet, einerseits hat es eine positive Wirkung in der Beseitigung von Debris und stimuliert die Wundheilung, andererseits kann die Überaktivierung des Immunsystems eine schädigende Wirkung auf den Organen haben und essentiell an dem Entstehen des Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) beteiligt sein [3]. Das MODS ist eine gefürchtete posttraumatische Komplikation bei Polytraumapatienten.
falls aktiviert wird, richtet sich die Suche eines solchen Parameters auf den Botschaftermolekülen des Immunsystems, die Zytokine. Die Zytokine sind Signalmolekülen des Immunsystems, die von den unterschiedlichen Zellen des Immunsystems sezerniert werden. Andere Zellen, wie z. B. Endothelzellen, sind auch im Stande Zytokine zu produzieren um mit dem Immunsystem zu kommunizieren. Bei der akuten Immunantwort sind die primär sezernierten Zytokine „tumor nekrose faktoralpha“ (TNF-α) und Interleukin- (IL-)1β. Diese induzieren die sekundäre Immun antwort, wo IL-6 und das antiinflammatorische IL-10 ausgeschüttet werden. Somit gibt es viele Studien, die diese Zytokine nach Trauma untersuchen im Hinblick auf die Entwicklung von posttraumatischen Komplikationen. Nach der akuten Traumaphase spielen Lymphozyten eine wichtige Rolle. Neben den genannten Zytokinen werden ebenfalls lymphozytspezifische Moleküle wie IL-2, IL-12 und Interferon- (IFN-)γ mögliche wichtige Mediatoren sein.
Das intensivmedizinische Monitoring von Polytraumapatienten läuft über Parameter der einzelnen Organfunktionen. Ein Anstieg der Organfunktionsparameter deutet aber an, dass eine gewisse Dysfunktion bereits vorliegt. Daher wird seit den letzten 20–25 Jahren nach Parameter gesucht, die einen frühzeitigen Hinweis auf bevorstehenden Komplikationen, wie Organdysfunktion und Sepsis, geben. Da das Immunsystem im ganzen Körper vertreten ist und nach einem Polytrauma eben-
TNF-α ist ein schnell reagierendes Zytokin, aber es hat auch eine kurze Halbwertzeit von etwa 14 min. Das macht das präanalytische Handling sehr wichtig. Des Weiteren ist diese Tatsache auch der Grund für die wenigen Studien, in denen TNF-α gemessen wurde und für die unterschiedlichen Ergebnisse. In keiner Gruppe von Traumapatienten mit unterschiedlichen „Injury Severity Scores“ (ISS) konnte TNF-α nachgewiesen werden [14]. Nur in einem von 4 Patienten konnten erhöh-
Tumornekrosefaktor-α
te Werte von TNF-α in Serum gefunden werden, wobei dieser Patient ein ISS von 50 hatte und mehrere Blutkonserven transfundiert bekommen hatte [7]. In einer größeren Studie mit 100 Polytraumapatienten konnte bei 35 Patienten TNF-α im Serum nachgewiesen werden. Jedoch nicht an jedem Zeitpunkt und es konnte keine Korrelation mit dem ISS festgestellt werden [30]. Wenn TNF-α eine Assoziation mit posttraumatischen Komplikationen zeigte, dann nur wenn es sehr früh abgenommen wurde [32, 36] oder kurz vor dem Tod [39]. Martin et al. [24] fanden stetig erhöhte TNF-α-Werte in der Zirkulation von Polytraumapatienten, die nicht überlebten.
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Der TNF-RII spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des SIRS nach Trauma Da der Nachweis von TNF-α durch die biochemischen Eigenschaften eingeschränkt ist, haben einige Autoren eine indirekte Nachweismethode im Sinne einer TNF-α-Sekretionskapazität etabliert. Dieses Ex-vivo-Stimulationsassay benutzt die Stimulation von Vollblut oder isolierten Monozyten mit Endotoxin und die anschließende Messung von TNF-α im Überstand. Polytraumapatienten verzeichneten während einer Periode von 2 bis 6 Tagen nach dem Traumaereignis eine reduzierte Kapazität, um TNF-α im Blut zu produzieren [6, 21, 23]. Diese Methode ist mit mehreren Arbeitsschritten und Wartezeiten relativ zeitaufwendig. Außerdem ist der Umgang mit dem Endotoxin nicht ganz einfach, da es sehr gerne an Plastik adhäriert und dabei die KonDer Unfallchirurg 8 · 2014
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Leitthema zentration verändert. Die Konzentration ist wichtig, um gleichbleibende und damit vergleichende Ergebnisse zu erzielen. Diesen beiden Umständen ist es geschuldet, dass diese Methode nicht in der Routine eingesetzt wird. Eine andere indirekte Möglichkeit der Messung von TNF-α liegt in der Messung seiner löslichen Rezeptoren. TNF-α bindet an zwei Rezeptoren, den TNF-RI (p55) und TNF-RII (p75). Diese Rezeptoren befinden sich auf allen Zellen außer Erythrozyten. Sie können abgespalten werden und sind dann als lösliche Rezeptoren im Plasma oder Serum zu messen. Erhöhte sTNF-RI- und sTNF-RII-Spiegel können bereits 3 h nach dem Trauma in der Zirkulation gemessen werden. Sie sind 12 h nach dem Trauma wieder normalisiert [13, 36]. Beide lösliche Rezeptoren haben während der ersten 24 h nach dem Trauma einen guten prädiktiven Wert für die Entwicklung eines späten MODS [20]. Der TNF-RII spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung des „systemic inflammatory response syndrom“ (SIRS) nach Trauma [15]. Unsere Studie konnte zwar erhöhte sTNF-RII-Spiegel in Polytraumapatienten feststellen, jedoch konnten sie nicht zwischen Patienten mit MODS und ohne MODS differenzieren [34].
Interleukin-1 IL-1β ist der Form von IL-1, welches am meisten an inflammatorische Prozesse beteiligt ist. Es hat ähnliche Funktionen wie TNF-α. Die Halbwertzeit von IL-1β beträgt ungefähr 10 min. Daher sind die präanalytischen Probleme für IL-1β ähnlich denen des TNF-α. IL-1β ist daher auch kaum bei Polytraumapatienten gemessen worden. Auch hier wurde eine indirekte Methode über die Ex-vivo-Stimulation mit Endotoxin gewählt. Die Stimulierung mononukleärer Zellen des peripheren Blutes von septischen Patienten mit Endotoxin zeigt eine Verringerung der Produktion des IL-1β, ähnlich der des TNF-α. Interessanterweise findet sich keine Verringerung der IL-1-mRNA [6]. IL-18 gehört zur IL-1-Familie und wurde auch bei Polytraumapatienten untersucht. IL-18-Konzentrationen im Plasma sind 2 bis 3 Tagen vor dem Auftreten von MODS oder Sepsis signifikant erhöht
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[25]. Jedoch sind die Werte signifikant höher in Überlebenden im Vergleich zu Verstorbenen [31].
Interleukin-6 IL-6 ist ein sekundäres Zytokin, welches von TNF-α, IL-1β und anderen Faktoren induziert wird. Es ist in der Zirkulation als TNF-α und IL-1β weniger transient anwesend und daher besser als laborchemischer Parameter geeignet. In einer Studie wurden 22 Mediatoren bei Polytraumapatienten gemessen. IL6 verzeichnete dort während der ersten posttraumatischen Stunde die beste Korrelationen mit dem Verletzungsschweregrad (ISS), dem Weichteil-, dem Fraktur- und dem Thoraxtrauma [37, 38]. Das Thoraxtrauma führt häufig zum schnellsten IL-6-Anstieg [13]. Ähnliche Daten konnten von einem großen Amerikanischen Konsortium („Glue-Grant“) gleichermaßen gezeigt werden, wobei der IL6-Spiegel mit dem Auftreten von MODS korreliert war [5]. Es konnte sogar gezeigt werden, dass IL-6 bereits sehr früh nach dem Erleiden des Traumas in erhöhtem Maße sezerniert wird, wie durch Blutabnahmen an der Unfallstelle belegt werden konnte [10]. Diese frühen Anstiege von IL-6 korrelieren mit späteren posttraumatischen Komplikationen. Am Aufnahmetag sind erhöhte IL-6-Werte mit dem Auftreten von MODS und Sepsis assoziiert, wobei Prokalzitonin bessere Vorhersagewerte für Sepsis hatte als IL-6 [11]. Andere Studien belegen jedoch ähnlich gute Korrelationen für IL-6 und das Auftreten von Sepsis [1]. D Neben MODS kann IL-6 ebenfalls
die Mortalität der Polytraumapatienten vorhersagen [9]. Dies ist wichtig, um frühzeitig die Patienten zu identifizieren, die gefährdet sind [16] und somit Interventionen im Sinne von chirurgischen Stabilisierung und Modifikation der biologischen Antwort zu steuern [33], da Operationen per se durch das chirurgische Trauma auch eine inflammatorische Reaktion auslösen. Die primäre Operation kann die Immunreaktion des Traumas verstärken und so in der Folge posttraumatische Komplika-
tionen wie MODS auslösen [27]. Daher ist es wichtig zu entscheiden, welche primäre Operation(en) durchgeführt wird – Fixateur externe oder Marknagelung [28]. Aber Folgeoperationen können als „second hit“ gesehen werden, da ein erneuter Immunstimulus gesetzt wird. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung von IL6-Werten über die Werte von Polytraumapatienten ohne „second-hit“ [26, 40]. Somit könnte IL-6 zur Stratifizierung beitragen, um den Zeitpunkt der sekundären Intervention, z. B. Verfahrenswechsel auf Marknagelung, zu bestimmen [29]. Neben dem initialen Trauma und den Operationen sind die bei den Polytraumapatienten notwendigen Bluttransfusionen ein wichtiger Faktor für die Entwicklung von posttraumatischen Komplikationen. Polytraumapatienten, die mehr Erythrozytenkonzentrate bekommen, verzeichnen höhere IL-6-Spiegel, die mit dem Auftreten von MODS und einem schlechten klinischen Outcome korrelieren [2]. Solche Patienten könnten jedoch schwerer verletzt sein und somit höhere IL-6-Spiegel aufweisen. In einer Studie von Hensler et al. [12] konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem höheren Transfusionsbedarf höhere IL-6-Konzentrationen und eine höhere Inzidenz von posttraumatischen Komplikationen hatten als Patienten mit geringerer Transfusion bei gleichem Verletzungsschweregrad.
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IL-6 hat die größte klinische Wertigkeit Ein zusätzlicher Einflussfaktor auf die Menge von zirkulierendem IL-6 ist das Geschlecht. Es ist bekannt, dass Männer mehr Komplikationen nach Trauma entwickeln als Frauen [4]. Posttraumatische Komplikationen sind mit einem erhöhten IL-6-Spiegel korreliert und somit werden bei Männern per se höhere IL-6-Werte gefunden und auch eine vermehrte Inzidenz an MODS [35]. Hier besteht natürlich die Frage, ob IL-6 kausal mit dem schlechten Outcome verbunden ist oder nur ein Marker. Frauen unter 50 Jahren mit einem ISS>25 verzeichneten geringere Plasmakonzentrationen von IL-6 und ebenfalls eine geringere Inzidenz an MODS und Sepsis [8]. Ähnliche Daten konnten auch
Zusammenfassung · Abstract mit der Ex-vivo-Blutstimulation gewonnen werden [22].
Interleukin-8 IL-8 verzeichnet ähnliche Verläufe wie IL6. Da es aber an dem Duffy-Antigen binden kann, ist es manchmal nicht verlässlich im Serum detektierbar. IL-8 ist ebenfalls nach Trauma erhöht [19] und ist assoziiert mit erhöhtem Transfusionsbedarf und darauf folgendem MODS [2]. IL-8 wird anscheinend erst bei einem erheblichen Trauma (ISS>32) sezerniert und dann mit der Mortalität korreliert [18]. Frauen haben eine geringere Ausschüttung von IL-8 [8].
Interleukin-10 IL-10 ist ein antiinflammatorisches Zytokin. Es unterdrückt die Inflammation und kann so TNF-α, IL-1β und IL-6 verringern. Ein überschießendes IL-10 führt zu einer „compensatory anti-inflammatory response syndrome“ (CARS). Wenn die Antiinflammation und die Proinflammation gleichzeitig vorhanden sind, wird von „mixed agonist response syndrome“ (MARS) gesprochen. Erhöhte IL-10-Spiegel während der ersten 24 h nach Trauma korrelieren mit dem Auftreten von MODS [16, 17] und steigen an mit einer gesteigerten Transfusion von Erythrozytenkonzentraten [2, 12]. Frauen verzeichnen geringere IL-10Konzentrationen [8].
Fazit für die Praxis F Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle beim Polytrauma. F Die Zytokine sind in der Pathogenese der posttraumatischen Komplikationen involviert. F TNF-α und IL-1β sind wegen der kurzen Halbwertzeit und undulierender Spiegel klinisch nicht verwertbar. F IL-8 tritt erst bei einem erheblichen Trauma in Erscheinung. F IL-10 ist ein antiinflammatorisches Zytokin und könnte hilfreich sein, den Zustand von CARS oder MARS zu identifizieren. F IL-6 hat die größte klinische Wertigkeit. Es zeigt frühzeitig das erhöhte
Unfallchirurg 2014 · 117:699–702 DOI 10.1007/s00113-013-2543-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. van Griensven
Zytokine als Marker bei Polytrauma Zusammenfassung Hintergrund. Polytrauma kann zu posttraumatischen Komplikationen wie „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS), „multi-organ dysfunktion syndrome“ (MODS) und Sepsis führen. Zur Zeit werden diese Komplikationen anhand klinischer und organspezifischer Parameter monitoriert. Das Immunsystem wird von dem Trauma aktiviert und Zytokine werden als Botschaftermoleküle sezerniert. Sie können im Serum bestimmt werden und sind mit der Höhe der Inflammationsbzw. Antiinflammationsreaktion assoziiert. Ziel. Dieses Review beschreibt klinische Arbeiten, in denen Zytokine wie TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8 und IL-10 gemessen wurden um
posttraumatische Komplikationen zu prognostizieren. Andererseits kann IL-6 bei der Entscheidung für die Art der Primäroperation hilfreich sein (Fixateur externe oder Marknagelung). Des Weiteren kann anhand von IL6 die Stärke der Immunreaktion und somit der Zeitpunkt für die Sekundäroperation bestimmt werden. Schlüsselwörter „Systemic inflammatory response syndrome“ · Multiorgandysfunktionssyndrom · Sepsis · Komplikationen, posttraumatische · Immunreaktion
Cytokines as biomarkers in polytraumatized patients Abstract Background. Multiple trauma can lead to posttraumatic complications such as systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), and sepsis. Currently, these complications are monitored using clinical and organ-specific parameters. The immune system is activated by trauma. Cytokines, which are the messenger molecules of this system, can be determined in serum. Furthermore, they are associated with the intensity of the inflammatory and anti-inflammatory reactions. Aim. This review describes clinical studies that measured cytokines such as TNF-α, IL-1β,
Risiko von posttraumatischen Komplikationen an. Damit können Kliniker eine Stratifizierung und Entscheidungen zu Primäroperation bzw. Zeitpunkt der Sekundäroperation vornehmen. Dies kann zu einem personalisierten Behandlungskonzept führen.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. M. van Griensven Experimentelle Unfallchirurgie, Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Ismaninger Straße 22, 81675 München vangriensven@ uchir.me.tum.de
IL-6, IL-8, and IL-10 to prognosticate posttraumatic complications. On the other hand, IL-6 can be helpful in deciding which primary operation to perform, i.e., external fixator or intramedullary nail. Moreover, IL-6 indicates the strength of the immune reaction. Thereby, it may help in determining the optimal time for secondary surgery. Keywords Systemic inflammatory response syndrome · Multiple organ failure · Sepsis · Complications, posttraumatic · Immune reaction
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. van Griensven gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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M. van Griensven Experimentelle Unfallchirurgie, Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Zytokine als Marker bei Polytrauma
Polytraumatisierte Patienten können sich mit einer Vielfalt an Verletzungskombinationen zeigen. Die Verletzungen bringen eine Zerstörung von Geweben mitsamt den Blutgefäßen mit sich. Die Schädigung der Gewebe samt Zellen führt zu einer Ausschüttung von sog. „danger associated molecular patterns“ (DAMP). Diese DAMP führen zu einer Aktivierung des Immunsystems. Des Weiteren führt die Reperfusion zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies. Diese induzieren ebenfalls eine Immunreaktion. Somit ist deutlich, dass das Immunsystem eine wichtige Rolle nach Trauma spielt. Dies bedeutet, einerseits hat es eine positive Wirkung in der Beseitigung von Debris und stimuliert die Wundheilung, andererseits kann die Überaktivierung des Immunsystems eine schädigende Wirkung auf den Organen haben und essentiell an dem Entstehen des Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) beteiligt sein [3]. Das MODS ist eine gefürchtete posttraumatische Komplikation bei Polytraumapatienten.
falls aktiviert wird, richtet sich die Suche eines solchen Parameters auf den Botschaftermolekülen des Immunsystems, die Zytokine. Die Zytokine sind Signalmolekülen des Immunsystems, die von den unterschiedlichen Zellen des Immunsystems sezerniert werden. Andere Zellen, wie z. B. Endothelzellen, sind auch im Stande Zytokine zu produzieren um mit dem Immunsystem zu kommunizieren. Bei der akuten Immunantwort sind die primär sezernierten Zytokine „tumor nekrose faktoralpha“ (TNF-α) und Interleukin- (IL-)1β. Diese induzieren die sekundäre Immun antwort, wo IL-6 und das antiinflammatorische IL-10 ausgeschüttet werden. Somit gibt es viele Studien, die diese Zytokine nach Trauma untersuchen im Hinblick auf die Entwicklung von posttraumatischen Komplikationen. Nach der akuten Traumaphase spielen Lymphozyten eine wichtige Rolle. Neben den genannten Zytokinen werden ebenfalls lymphozytspezifische Moleküle wie IL-2, IL-12 und Interferon- (IFN-)γ mögliche wichtige Mediatoren sein.
Das intensivmedizinische Monitoring von Polytraumapatienten läuft über Parameter der einzelnen Organfunktionen. Ein Anstieg der Organfunktionsparameter deutet aber an, dass eine gewisse Dysfunktion bereits vorliegt. Daher wird seit den letzten 20–25 Jahren nach Parameter gesucht, die einen frühzeitigen Hinweis auf bevorstehenden Komplikationen, wie Organdysfunktion und Sepsis, geben. Da das Immunsystem im ganzen Körper vertreten ist und nach einem Polytrauma eben-
TNF-α ist ein schnell reagierendes Zytokin, aber es hat auch eine kurze Halbwertzeit von etwa 14 min. Das macht das präanalytische Handling sehr wichtig. Des Weiteren ist diese Tatsache auch der Grund für die wenigen Studien, in denen TNF-α gemessen wurde und für die unterschiedlichen Ergebnisse. In keiner Gruppe von Traumapatienten mit unterschiedlichen „Injury Severity Scores“ (ISS) konnte TNF-α nachgewiesen werden [14]. Nur in einem von 4 Patienten konnten erhöh-
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te Werte von TNF-α in Serum gefunden werden, wobei dieser Patient ein ISS von 50 hatte und mehrere Blutkonserven transfundiert bekommen hatte [7]. In einer größeren Studie mit 100 Polytraumapatienten konnte bei 35 Patienten TNF-α im Serum nachgewiesen werden. Jedoch nicht an jedem Zeitpunkt und es konnte keine Korrelation mit dem ISS festgestellt werden [30]. Wenn TNF-α eine Assoziation mit posttraumatischen Komplikationen zeigte, dann nur wenn es sehr früh abgenommen wurde [32, 36] oder kurz vor dem Tod [39]. Martin et al. [24] fanden stetig erhöhte TNF-α-Werte in der Zirkulation von Polytraumapatienten, die nicht überlebten.
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Interleukin-1 IL-1β ist der Form von IL-1, welches am meisten an inflammatorische Prozesse beteiligt ist. Es hat ähnliche Funktionen wie TNF-α. Die Halbwertzeit von IL-1β beträgt ungefähr 10 min. Daher sind die präanalytischen Probleme für IL-1β ähnlich denen des TNF-α. IL-1β ist daher auch kaum bei Polytraumapatienten gemessen worden. Auch hier wurde eine indirekte Methode über die Ex-vivo-Stimulation mit Endotoxin gewählt. Die Stimulierung mononukleärer Zellen des peripheren Blutes von septischen Patienten mit Endotoxin zeigt eine Verringerung der Produktion des IL-1β, ähnlich der des TNF-α. Interessanterweise findet sich keine Verringerung der IL-1-mRNA [6]. IL-18 gehört zur IL-1-Familie und wurde auch bei Polytraumapatienten untersucht. IL-18-Konzentrationen im Plasma sind 2 bis 3 Tagen vor dem Auftreten von MODS oder Sepsis signifikant erhöht
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[25]. Jedoch sind die Werte signifikant höher in Überlebenden im Vergleich zu Verstorbenen [31].
Interleukin-6 IL-6 ist ein sekundäres Zytokin, welches von TNF-α, IL-1β und anderen Faktoren induziert wird. Es ist in der Zirkulation als TNF-α und IL-1β weniger transient anwesend und daher besser als laborchemischer Parameter geeignet. In einer Studie wurden 22 Mediatoren bei Polytraumapatienten gemessen. IL6 verzeichnete dort während der ersten posttraumatischen Stunde die beste Korrelationen mit dem Verletzungsschweregrad (ISS), dem Weichteil-, dem Fraktur- und dem Thoraxtrauma [37, 38]. Das Thoraxtrauma führt häufig zum schnellsten IL-6-Anstieg [13]. Ähnliche Daten konnten von einem großen Amerikanischen Konsortium („Glue-Grant“) gleichermaßen gezeigt werden, wobei der IL6-Spiegel mit dem Auftreten von MODS korreliert war [5]. Es konnte sogar gezeigt werden, dass IL-6 bereits sehr früh nach dem Erleiden des Traumas in erhöhtem Maße sezerniert wird, wie durch Blutabnahmen an der Unfallstelle belegt werden konnte [10]. Diese frühen Anstiege von IL-6 korrelieren mit späteren posttraumatischen Komplikationen. Am Aufnahmetag sind erhöhte IL-6-Werte mit dem Auftreten von MODS und Sepsis assoziiert, wobei Prokalzitonin bessere Vorhersagewerte für Sepsis hatte als IL-6 [11]. Andere Studien belegen jedoch ähnlich gute Korrelationen für IL-6 und das Auftreten von Sepsis [1]. D Neben MODS kann IL-6 ebenfalls
die Mortalität der Polytraumapatienten vorhersagen [9]. Dies ist wichtig, um frühzeitig die Patienten zu identifizieren, die gefährdet sind [16] und somit Interventionen im Sinne von chirurgischen Stabilisierung und Modifikation der biologischen Antwort zu steuern [33], da Operationen per se durch das chirurgische Trauma auch eine inflammatorische Reaktion auslösen. Die primäre Operation kann die Immunreaktion des Traumas verstärken und so in der Folge posttraumatische Komplika-
tionen wie MODS auslösen [27]. Daher ist es wichtig zu entscheiden, welche primäre Operation(en) durchgeführt wird – Fixateur externe oder Marknagelung [28]. Aber Folgeoperationen können als „second hit“ gesehen werden, da ein erneuter Immunstimulus gesetzt wird. Dies führte zu einer signifikanten Steigerung von IL6-Werten über die Werte von Polytraumapatienten ohne „second-hit“ [26, 40]. Somit könnte IL-6 zur Stratifizierung beitragen, um den Zeitpunkt der sekundären Intervention, z. B. Verfahrenswechsel auf Marknagelung, zu bestimmen [29]. Neben dem initialen Trauma und den Operationen sind die bei den Polytraumapatienten notwendigen Bluttransfusionen ein wichtiger Faktor für die Entwicklung von posttraumatischen Komplikationen. Polytraumapatienten, die mehr Erythrozytenkonzentrate bekommen, verzeichnen höhere IL-6-Spiegel, die mit dem Auftreten von MODS und einem schlechten klinischen Outcome korrelieren [2]. Solche Patienten könnten jedoch schwerer verletzt sein und somit höhere IL-6-Spiegel aufweisen. In einer Studie von Hensler et al. [12] konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem höheren Transfusionsbedarf höhere IL-6-Konzentrationen und eine höhere Inzidenz von posttraumatischen Komplikationen hatten als Patienten mit geringerer Transfusion bei gleichem Verletzungsschweregrad.
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IL-6 hat die größte klinische Wertigkeit Ein zusätzlicher Einflussfaktor auf die Menge von zirkulierendem IL-6 ist das Geschlecht. Es ist bekannt, dass Männer mehr Komplikationen nach Trauma entwickeln als Frauen [4]. Posttraumatische Komplikationen sind mit einem erhöhten IL-6-Spiegel korreliert und somit werden bei Männern per se höhere IL-6-Werte gefunden und auch eine vermehrte Inzidenz an MODS [35]. Hier besteht natürlich die Frage, ob IL-6 kausal mit dem schlechten Outcome verbunden ist oder nur ein Marker. Frauen unter 50 Jahren mit einem ISS>25 verzeichneten geringere Plasmakonzentrationen von IL-6 und ebenfalls eine geringere Inzidenz an MODS und Sepsis [8]. Ähnliche Daten konnten auch
Zusammenfassung · Abstract mit der Ex-vivo-Blutstimulation gewonnen werden [22].
Interleukin-8 IL-8 verzeichnet ähnliche Verläufe wie IL6. Da es aber an dem Duffy-Antigen binden kann, ist es manchmal nicht verlässlich im Serum detektierbar. IL-8 ist ebenfalls nach Trauma erhöht [19] und ist assoziiert mit erhöhtem Transfusionsbedarf und darauf folgendem MODS [2]. IL-8 wird anscheinend erst bei einem erheblichen Trauma (ISS>32) sezerniert und dann mit der Mortalität korreliert [18]. Frauen haben eine geringere Ausschüttung von IL-8 [8].
Interleukin-10 IL-10 ist ein antiinflammatorisches Zytokin. Es unterdrückt die Inflammation und kann so TNF-α, IL-1β und IL-6 verringern. Ein überschießendes IL-10 führt zu einer „compensatory anti-inflammatory response syndrome“ (CARS). Wenn die Antiinflammation und die Proinflammation gleichzeitig vorhanden sind, wird von „mixed agonist response syndrome“ (MARS) gesprochen. Erhöhte IL-10-Spiegel während der ersten 24 h nach Trauma korrelieren mit dem Auftreten von MODS [16, 17] und steigen an mit einer gesteigerten Transfusion von Erythrozytenkonzentraten [2, 12]. Frauen verzeichnen geringere IL-10Konzentrationen [8].
Fazit für die Praxis F Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle beim Polytrauma. F Die Zytokine sind in der Pathogenese der posttraumatischen Komplikationen involviert. F TNF-α und IL-1β sind wegen der kurzen Halbwertzeit und undulierender Spiegel klinisch nicht verwertbar. F IL-8 tritt erst bei einem erheblichen Trauma in Erscheinung. F IL-10 ist ein antiinflammatorisches Zytokin und könnte hilfreich sein, den Zustand von CARS oder MARS zu identifizieren. F IL-6 hat die größte klinische Wertigkeit. Es zeigt frühzeitig das erhöhte
Unfallchirurg 2014 · 117:699–702 DOI 10.1007/s00113-013-2543-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. van Griensven
Zytokine als Marker bei Polytrauma Zusammenfassung Hintergrund. Polytrauma kann zu posttraumatischen Komplikationen wie „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS), „multi-organ dysfunktion syndrome“ (MODS) und Sepsis führen. Zur Zeit werden diese Komplikationen anhand klinischer und organspezifischer Parameter monitoriert. Das Immunsystem wird von dem Trauma aktiviert und Zytokine werden als Botschaftermoleküle sezerniert. Sie können im Serum bestimmt werden und sind mit der Höhe der Inflammationsbzw. Antiinflammationsreaktion assoziiert. Ziel. Dieses Review beschreibt klinische Arbeiten, in denen Zytokine wie TNF-α, IL1β, IL-6, IL-8 und IL-10 gemessen wurden um
posttraumatische Komplikationen zu prognostizieren. Andererseits kann IL-6 bei der Entscheidung für die Art der Primäroperation hilfreich sein (Fixateur externe oder Marknagelung). Des Weiteren kann anhand von IL6 die Stärke der Immunreaktion und somit der Zeitpunkt für die Sekundäroperation bestimmt werden. Schlüsselwörter „Systemic inflammatory response syndrome“ · Multiorgandysfunktionssyndrom · Sepsis · Komplikationen, posttraumatische · Immunreaktion
Cytokines as biomarkers in polytraumatized patients Abstract Background. Multiple trauma can lead to posttraumatic complications such as systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), and sepsis. Currently, these complications are monitored using clinical and organ-specific parameters. The immune system is activated by trauma. Cytokines, which are the messenger molecules of this system, can be determined in serum. Furthermore, they are associated with the intensity of the inflammatory and anti-inflammatory reactions. Aim. This review describes clinical studies that measured cytokines such as TNF-α, IL-1β,
Risiko von posttraumatischen Komplikationen an. Damit können Kliniker eine Stratifizierung und Entscheidungen zu Primäroperation bzw. Zeitpunkt der Sekundäroperation vornehmen. Dies kann zu einem personalisierten Behandlungskonzept führen.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. M. van Griensven Experimentelle Unfallchirurgie, Klinik und Poliklinik für Unfallchirurgie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Ismaninger Straße 22, 81675 München vangriensven@ uchir.me.tum.de
IL-6, IL-8, and IL-10 to prognosticate posttraumatic complications. On the other hand, IL-6 can be helpful in deciding which primary operation to perform, i.e., external fixator or intramedullary nail. Moreover, IL-6 indicates the strength of the immune reaction. Thereby, it may help in determining the optimal time for secondary surgery. Keywords Systemic inflammatory response syndrome · Multiple organ failure · Sepsis · Complications, posttraumatic · Immune reaction
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. van Griensven gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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