Med Clin (Barc). 2015;145(5):201–202
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Cistatina C, muchas respuestas y algunas cuestiones pendientes Cystatin C, many answers but some unmet questions Juan Ignacio Pérez Calvo a,∗ y Juan José Puente Lanzarote b a Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espa˜ na b Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa˜ na
Las concentraciones sanguíneas de cistatina C (CisC) han demostrado su utilidad en la predicción de desarrollo de hipertensión arterial en varones de edad media1 y de complicaciones cardiovasculares en la población general2,3 . Especialmente firme es su capacidad predictiva de desarrollo futuro de insuficiencia cardiaca (IC)4–6 , y una vez establecida esta, su valor pronóstico es incuestionable tanto en la IC con fracción de eyección reducida7–9 como ˜ información, además, a la que proporciopreservada10 , anadiendo nan los péptidos natriuréticos11–14 . En el presente número de Medicina Clínica, Garcia Gallego et al.15 aportan una nueva observación acerca de la asociación entre las concentraciones más elevadas de CisC, la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de episodios cardiovasculares en pacientes hipertensos. En sujetos hipertensos las concentraciones de CisC se han correlacionado también con el declive de la función renal16,17 , la enfermedad microvascular cerebral subclínica18 y el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente19 . La utilidad de la CisC como biomarcador pronóstico en la enfermedad cardiovascular es, pues, indudable. Se admite de modo unánime que su capacidad pronóstica depende de la mayor precisión en la estimación del filtrado glomerular (FG) como expresión global de la función renal. Sin embargo, se desconoce si es esta la única razón o pueden existir otras que expliquen su rendimiento como biomarcador pronóstico en la enfermedad cardiovascular. La estimación del FG es uno de los parámetros de uso habitual ˜ se han más importantes en la práctica clínica. En los últimos anos validado varias fórmulas de estimación basadas en diversos marcadores endógenos de FG. De entre ellas, la conocida como CKD-EPI, por Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, basada en CisC y en su versión 2012, parece la más precisa, especialmente para su uso en la población general sin enfermedad renal significativa20 . Las ventajas que aporta el empleo de CisC en la estimación del FG se deben a que su concentración en sangre no se modifica por la
edad, el sexo, el peso o la raza21 , al contrario de lo que ocurre con la creatinina22 , por lo que los cálculos obtenidos son más precisos y fáciles de interpretar. La mejor correlación entre las concentraciones de CisC y el FG se deben a múltiples factores relacionados con la propia proteína y con su procesado intrarrenal. El gen que codifica la síntesis de CisC fue clonado en 198723 , se encuentra localizado en ˜ de 4,3 kb y está organizado en 3 el cromosoma 20, tiene un tamano exones y2 regiones intrónicas24 . Pertenece a la denominada familia de genes de mantenimiento (housekeeping genes), por lo que todas las células nucleadas la producen a una tasa constante25 . Además, ˜ las propiedades fisicoquímicas de la CisC, una proteína pequena, con una masa molecular de 13 kDa, formada por 120 aminoácidos en una cadena polipeptídica única26 y una carga eléctrica neutra27 , le permiten un FG libre, que se sigue de un completo catabolismo en el túbulo contorneado proximal, por lo que no existe reabsorción que pueda influir sobre su concentración plasmática28,29 . Se ha especulado también con la posibilidad de que la CisC esté implicada en el remodelado del ventrículo izquierdo en sujetos hipertensos desde sus etapas más precoces5,30 . En una cohorte multiétnica de 2.548 sujetos del Dallas Heart Study, con edades entre ˜ 31 , la concentración de CisC se asoció, de modo los 30 y los 65 anos independiente, con un fenotipo cardiaco específico consistente en hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con una morfología más esférica de la cámara ventricular, relación que persistía incluso después de ajustarla a la función renal31 . Aunque esta hipótesis es muy atractiva por la implicación del balance entre proteasas y antiproteasas en el remodelado del ventrículo izquierdo32,33 , la cuestión dista de estar cerrada y la implicación de la CisC en el remodelado ventricular es materia de debate. Como muestra el artículo de Garcia Gallego et al., la concentración de CisC sérica sigue aportando una valiosa información para el clínico y va completando la perspectiva de un puzle complejo al que todavía le quedan piezas que colocar. Bibliografía
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.012 ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.I. Pérez Calvo). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.021 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
1. Otsuka T, Kato K, Kachi Y, Ibuki C, Seino Y, Kodani E, et al. Serum cystatin C, creatinine-based estimated glomerular filtration rate, and the risk of incident hypertension in middle-aged men. Am J Hypertens. 2014;27:596–602.
202
J.I. Pérez Calvo, J.J. Puente Lanzarote / Med Clin (Barc). 2015;145(5):201–202
2. Méndez Bailón M, Audibert Mena L. Cistatina C: ¿un nuevo marcador de riesgo cardiovascular? Med Clin (Barc). 2008;130:13–4. 3. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, et al. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med. 2005;352:2049–60. 4. Sarnak MJ, Katz R, Stehman-Breen CO, Fried LF, Jenny NS, Psaty BM, et al., Cardiovascular Health Study. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults. Ann Intern Med. 2005;142:497–505. 5. Djoussé L, Kurth T, Gaziano JM. Cystatin C and risk of heart failure in the Physicians’ Health Study (PHS). Am Heart J. 2008;155:82–6. 6. Moran A, Katz R, Smith NL, Fried LF, Sarnak MJ, Seliger SL, et al. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure. J Card Fail. 2008;14:19–26. 7. Deo R, Fyr CL, Fried LF, Newman AB, Harris TB, Angleman S, et al. Kidney dysfunction and fatal cardiovascular disease–An association independent of atherosclerotic events: Results from the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) study. Am Heart J. 2008;155:62–8. 8. Shlipak MG, Katz R, Fried LF, Jenny NS, Stehman-Breen CO, Newman AB, et al. Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005;45:268–71. 9. Naruse H, Ishii J, Kawai T, Hattori K, Ishikawa M, Okumura M, et al. Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment. Am J Med. 2009;122:566–73. 10. Carrasco-Sánchez FJ, Galisteo-Almeda L, Páez-Rubio I, Martínez-Marcos FJ, Camacho-Vázquez C, Ruiz-Frutos C, et al. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction. J Card Fail. 2011;17:31–8. 11. Tang WH, van Lente F, Shrestha K, Troughton RW, Francis GS, Tong W, et al. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure. J Card Fail. 2008;14:394–9. 12. Alehagen U, Dahlström U, Lindahl TL. Cystatin C and NT-proBNP, a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure: Results from a 10-year study in primary care. Eur J Heart Fail. 2009;11:354–60. 13. Manzano-Fernández S, Boronat-Garcia M, Albaladejo-Otón MD, Pastor P, Garrido IP, Pastor-Pérez FJ, et al. Complementary prognostic value of cystatin C, N-terminal pro-B-type natriuretic Peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure. Am J Cardiol. 2009;103:1753–9. 14. Pérez-Calvo J, Ruiz-Ruiz F, Carrasco-Sánchez FJ, Morales-Rull JL, ManzanoFernández S, Galisteo-Almeda L, et al. Prognostic value of serum cystatin c and N-terminal pro B-type natriuretic peptide in patients with acute heart failure. Eur J Intern Med. 2012;23:599–603. 15. Garcia Gallego F, Robles NR, Matias Orozco N, Mena C, Cidoncha A. Cistatina C como predictor de mortalidad en población hipertensa. Med Clin (Barc). 2015;145:198–200. 16. Salgado JV, Franc¸a AK, Cabral NA, Lages J, Ribeiro VS, Santos AM, et al. Cystatin C, kidney function, and cardiovascular risk factors in primary hypertension. Rev Assoc Med Bras. 2013;59:21–7.
17. Bloomfield GS, Yi SS, Astor BC, Kramer H, Shea S, Shlipak MG, et al. Blood pressure and chronic kidney disease progression in a multi-racial cohort: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Hum Hypertens. 2013;27:421–6. 18. Zhang JB, Liu LF, Li ZG, Sun HR, Jü XH. Associations between biomarkers of renal function with cerebral microbleeds in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2015;28:739–45. 19. Zeng Q, Lin K, Yao M, Wei L. Significant correlation between cystatin C, cerebral infarction, and potential biomarker for increased risk of stroke. Curr Neurovasc Res. 2015;12:40–6. 20. Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR estimation: From physiology to public health. Am J Kidney Dis. 2014;63:820–34. 21. Herget-Rosenthal S, Trabold S, Pietruck F, Holtmann M, Philipp T, Kribben A. Cystatin C: Efficacy as screening test for reduced glomerular filtration rate. Am J Nephrol. 2000;20:97–102. 22. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal function: New insights into old concepts. Clin Chem. 1992;38:1933–53. 23. Abrahamson M, Grubb A, Olafsson I, Lundwall A. Molecular cloning and sequence analysis of cDNA coding for the precursor of the human cysteine proteinase inhibitor cystatin C. FEBS Lett. 1987;216:229–33. 24. Abrahamson M, Olafsson I, Palsdottir A, Ulvsbäck M, Lundwall A, Jensson O, et al. Structure and expression of the human cystatin C gene. Biochem J. 1990;268:287–94. 25. Abrahamson M, Barrett AJ, Salvesen G, Grubb A. Isolation of six cysteine proteinase inhibitors from human urine Their physicochemical and enzyme kinetic properties and concentrations in biological fluids. J Biol Chem. 1986;261:11282–9. 26. Grubb A, Löfberg H. Human gamma-trace, a basic microprotein: Amino acid sequence and presence in the adenohypophysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79:3024–7. 27. McMurray MD, Trivax JE, McCullough PA, Serum cystatin C. Renal filtration function, and left ventricular remodeling. Circ Heart Fail. 2009;2:86–9. 28. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quintó L, Saurina A, et al. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am J Kidney Dis. 2000;36:29–34. 29. Fliser D, Ritz E. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am J Kidney Dis. 2001;37:79–83. 30. Drazner MH, Dries DL, Peshock RM, Cooper RS, Klassen C, Kazi F, et al. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: The Dallas Heart Study. Hypertension. 2005;46:124–9. 31. Patel PC, Ayers CR, Murphy SA, Peshock R, Khera A, de Lemos JA, et al. Association of cystatin C with left ventricular structure and function: The Dallas Heart Study. Circ Heart Fail. 2009;2:98–104. 32. López B, González A, Querejeta R, Larman M, Díez J. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48:89–96. 33. Shirwany A, Weber K. Extracellular matrix remodeling in hypertensive heart disease. J Am Coll Cardiol. 2006;48:97–8.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Cistatina C, muchas respuestas y algunas cuestiones pendientes Cystatin C, many answers but some unmet questions Juan Ignacio Pérez Calvo a,∗ y Juan José Puente Lanzarote b a Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, Facultad de Medicina, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, Espa˜ na b Servicio de Bioquímica Clínica, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa˜ na
Las concentraciones sanguíneas de cistatina C (CisC) han demostrado su utilidad en la predicción de desarrollo de hipertensión arterial en varones de edad media1 y de complicaciones cardiovasculares en la población general2,3 . Especialmente firme es su capacidad predictiva de desarrollo futuro de insuficiencia cardiaca (IC)4–6 , y una vez establecida esta, su valor pronóstico es incuestionable tanto en la IC con fracción de eyección reducida7–9 como ˜ información, además, a la que proporciopreservada10 , anadiendo nan los péptidos natriuréticos11–14 . En el presente número de Medicina Clínica, Garcia Gallego et al.15 aportan una nueva observación acerca de la asociación entre las concentraciones más elevadas de CisC, la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de episodios cardiovasculares en pacientes hipertensos. En sujetos hipertensos las concentraciones de CisC se han correlacionado también con el declive de la función renal16,17 , la enfermedad microvascular cerebral subclínica18 y el riesgo de accidente cerebrovascular recurrente19 . La utilidad de la CisC como biomarcador pronóstico en la enfermedad cardiovascular es, pues, indudable. Se admite de modo unánime que su capacidad pronóstica depende de la mayor precisión en la estimación del filtrado glomerular (FG) como expresión global de la función renal. Sin embargo, se desconoce si es esta la única razón o pueden existir otras que expliquen su rendimiento como biomarcador pronóstico en la enfermedad cardiovascular. La estimación del FG es uno de los parámetros de uso habitual ˜ se han más importantes en la práctica clínica. En los últimos anos validado varias fórmulas de estimación basadas en diversos marcadores endógenos de FG. De entre ellas, la conocida como CKD-EPI, por Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, basada en CisC y en su versión 2012, parece la más precisa, especialmente para su uso en la población general sin enfermedad renal significativa20 . Las ventajas que aporta el empleo de CisC en la estimación del FG se deben a que su concentración en sangre no se modifica por la
edad, el sexo, el peso o la raza21 , al contrario de lo que ocurre con la creatinina22 , por lo que los cálculos obtenidos son más precisos y fáciles de interpretar. La mejor correlación entre las concentraciones de CisC y el FG se deben a múltiples factores relacionados con la propia proteína y con su procesado intrarrenal. El gen que codifica la síntesis de CisC fue clonado en 198723 , se encuentra localizado en ˜ de 4,3 kb y está organizado en 3 el cromosoma 20, tiene un tamano exones y2 regiones intrónicas24 . Pertenece a la denominada familia de genes de mantenimiento (housekeeping genes), por lo que todas las células nucleadas la producen a una tasa constante25 . Además, ˜ las propiedades fisicoquímicas de la CisC, una proteína pequena, con una masa molecular de 13 kDa, formada por 120 aminoácidos en una cadena polipeptídica única26 y una carga eléctrica neutra27 , le permiten un FG libre, que se sigue de un completo catabolismo en el túbulo contorneado proximal, por lo que no existe reabsorción que pueda influir sobre su concentración plasmática28,29 . Se ha especulado también con la posibilidad de que la CisC esté implicada en el remodelado del ventrículo izquierdo en sujetos hipertensos desde sus etapas más precoces5,30 . En una cohorte multiétnica de 2.548 sujetos del Dallas Heart Study, con edades entre ˜ 31 , la concentración de CisC se asoció, de modo los 30 y los 65 anos independiente, con un fenotipo cardiaco específico consistente en hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo, con una morfología más esférica de la cámara ventricular, relación que persistía incluso después de ajustarla a la función renal31 . Aunque esta hipótesis es muy atractiva por la implicación del balance entre proteasas y antiproteasas en el remodelado del ventrículo izquierdo32,33 , la cuestión dista de estar cerrada y la implicación de la CisC en el remodelado ventricular es materia de debate. Como muestra el artículo de Garcia Gallego et al., la concentración de CisC sérica sigue aportando una valiosa información para el clínico y va completando la perspectiva de un puzle complejo al que todavía le quedan piezas que colocar. Bibliografía
Véase contenido relacionado en DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.012 ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.I. Pérez Calvo). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.021 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
1. Otsuka T, Kato K, Kachi Y, Ibuki C, Seino Y, Kodani E, et al. Serum cystatin C, creatinine-based estimated glomerular filtration rate, and the risk of incident hypertension in middle-aged men. Am J Hypertens. 2014;27:596–602.
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J.I. Pérez Calvo, J.J. Puente Lanzarote / Med Clin (Barc). 2015;145(5):201–202
2. Méndez Bailón M, Audibert Mena L. Cistatina C: ¿un nuevo marcador de riesgo cardiovascular? Med Clin (Barc). 2008;130:13–4. 3. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Seliger SL, Newman AB, et al. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med. 2005;352:2049–60. 4. Sarnak MJ, Katz R, Stehman-Breen CO, Fried LF, Jenny NS, Psaty BM, et al., Cardiovascular Health Study. Cystatin C concentration as a risk factor for heart failure in older adults. Ann Intern Med. 2005;142:497–505. 5. Djoussé L, Kurth T, Gaziano JM. Cystatin C and risk of heart failure in the Physicians’ Health Study (PHS). Am Heart J. 2008;155:82–6. 6. Moran A, Katz R, Smith NL, Fried LF, Sarnak MJ, Seliger SL, et al. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure. J Card Fail. 2008;14:19–26. 7. Deo R, Fyr CL, Fried LF, Newman AB, Harris TB, Angleman S, et al. Kidney dysfunction and fatal cardiovascular disease–An association independent of atherosclerotic events: Results from the Health, Aging, and Body Composition (Health ABC) study. Am Heart J. 2008;155:62–8. 8. Shlipak MG, Katz R, Fried LF, Jenny NS, Stehman-Breen CO, Newman AB, et al. Cystatin-C and mortality in elderly persons with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2005;45:268–71. 9. Naruse H, Ishii J, Kawai T, Hattori K, Ishikawa M, Okumura M, et al. Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment. Am J Med. 2009;122:566–73. 10. Carrasco-Sánchez FJ, Galisteo-Almeda L, Páez-Rubio I, Martínez-Marcos FJ, Camacho-Vázquez C, Ruiz-Frutos C, et al. Prognostic value of cystatin C on admission in heart failure with preserved ejection fraction. J Card Fail. 2011;17:31–8. 11. Tang WH, van Lente F, Shrestha K, Troughton RW, Francis GS, Tong W, et al. Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure. J Card Fail. 2008;14:394–9. 12. Alehagen U, Dahlström U, Lindahl TL. Cystatin C and NT-proBNP, a powerful combination of biomarkers for predicting cardiovascular mortality in elderly patients with heart failure: Results from a 10-year study in primary care. Eur J Heart Fail. 2009;11:354–60. 13. Manzano-Fernández S, Boronat-Garcia M, Albaladejo-Otón MD, Pastor P, Garrido IP, Pastor-Pérez FJ, et al. Complementary prognostic value of cystatin C, N-terminal pro-B-type natriuretic Peptide and cardiac troponin T in patients with acute heart failure. Am J Cardiol. 2009;103:1753–9. 14. Pérez-Calvo J, Ruiz-Ruiz F, Carrasco-Sánchez FJ, Morales-Rull JL, ManzanoFernández S, Galisteo-Almeda L, et al. Prognostic value of serum cystatin c and N-terminal pro B-type natriuretic peptide in patients with acute heart failure. Eur J Intern Med. 2012;23:599–603. 15. Garcia Gallego F, Robles NR, Matias Orozco N, Mena C, Cidoncha A. Cistatina C como predictor de mortalidad en población hipertensa. Med Clin (Barc). 2015;145:198–200. 16. Salgado JV, Franc¸a AK, Cabral NA, Lages J, Ribeiro VS, Santos AM, et al. Cystatin C, kidney function, and cardiovascular risk factors in primary hypertension. Rev Assoc Med Bras. 2013;59:21–7.
17. Bloomfield GS, Yi SS, Astor BC, Kramer H, Shea S, Shlipak MG, et al. Blood pressure and chronic kidney disease progression in a multi-racial cohort: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Hum Hypertens. 2013;27:421–6. 18. Zhang JB, Liu LF, Li ZG, Sun HR, Jü XH. Associations between biomarkers of renal function with cerebral microbleeds in hypertensive patients. Am J Hypertens. 2015;28:739–45. 19. Zeng Q, Lin K, Yao M, Wei L. Significant correlation between cystatin C, cerebral infarction, and potential biomarker for increased risk of stroke. Curr Neurovasc Res. 2015;12:40–6. 20. Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR estimation: From physiology to public health. Am J Kidney Dis. 2014;63:820–34. 21. Herget-Rosenthal S, Trabold S, Pietruck F, Holtmann M, Philipp T, Kribben A. Cystatin C: Efficacy as screening test for reduced glomerular filtration rate. Am J Nephrol. 2000;20:97–102. 22. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal function: New insights into old concepts. Clin Chem. 1992;38:1933–53. 23. Abrahamson M, Grubb A, Olafsson I, Lundwall A. Molecular cloning and sequence analysis of cDNA coding for the precursor of the human cysteine proteinase inhibitor cystatin C. FEBS Lett. 1987;216:229–33. 24. Abrahamson M, Olafsson I, Palsdottir A, Ulvsbäck M, Lundwall A, Jensson O, et al. Structure and expression of the human cystatin C gene. Biochem J. 1990;268:287–94. 25. Abrahamson M, Barrett AJ, Salvesen G, Grubb A. Isolation of six cysteine proteinase inhibitors from human urine Their physicochemical and enzyme kinetic properties and concentrations in biological fluids. J Biol Chem. 1986;261:11282–9. 26. Grubb A, Löfberg H. Human gamma-trace, a basic microprotein: Amino acid sequence and presence in the adenohypophysis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79:3024–7. 27. McMurray MD, Trivax JE, McCullough PA, Serum cystatin C. Renal filtration function, and left ventricular remodeling. Circ Heart Fail. 2009;2:86–9. 28. Coll E, Botey A, Alvarez L, Poch E, Quintó L, Saurina A, et al. Serum cystatin C as a new marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for early renal impairment. Am J Kidney Dis. 2000;36:29–34. 29. Fliser D, Ritz E. Serum cystatin C concentration as a marker of renal dysfunction in the elderly. Am J Kidney Dis. 2001;37:79–83. 30. Drazner MH, Dries DL, Peshock RM, Cooper RS, Klassen C, Kazi F, et al. Left ventricular hypertrophy is more prevalent in blacks than whites in the general population: The Dallas Heart Study. Hypertension. 2005;46:124–9. 31. Patel PC, Ayers CR, Murphy SA, Peshock R, Khera A, de Lemos JA, et al. Association of cystatin C with left ventricular structure and function: The Dallas Heart Study. Circ Heart Fail. 2009;2:98–104. 32. López B, González A, Querejeta R, Larman M, Díez J. Alterations in the pattern of collagen deposition may contribute to the deterioration of systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48:89–96. 33. Shirwany A, Weber K. Extracellular matrix remodeling in hypertensive heart disease. J Am Coll Cardiol. 2006;48:97–8.
