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Rev Clin Esp. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico F. Ortu˜ no-Andériz∗ , N. Cabello-Clotet, N. Vidart-Simón, C. Postigo-Hernández, S. Domingo-Marín y M. Sánchez-García na Servicio de Medicina Intensiva, Sección de Neuro-politraumatizados, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ Recibido el 16 de junio de 2014; aceptado el 10 de septiembre de 2014
PALABRAS CLAVE Lesión renal aguda; Fracaso renal agudo; Cistatina C; Creatinina; Urea; Sepsis; Shock séptico.
∗
Resumen Objetivo: Describir la utilidad de la determinación de la concentración plasmática de cistatina C en el diagnóstico precoz de la lesión renal aguda en el shock séptico. Pacientes y métodos: Serie prospectiva de 50 pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos con shock séptico y creatinina plasmática < 2 mg/dl. Seguimiento clínico y analítico con determinaciones de cistatina C, urea y creatinina plasmáticas desde el diagnóstico del shock séptico hasta 5 días más tarde. Su gravedad se valoró con la escala RIFLE. Resultados: Veinte pacientes (40%) desarrollaron lesión renal aguda: 8 (16%) RIFLE «R», 5 (10%) RIFLE «I» y 7 (14%) RIFLE «F». Todos los RIFLE «F» precisaron depuración renal extracorpórea. Fallecieron 18 pacientes (36%); de ellos 8 (20%) habían desarrollado lesión renal aguda en su evolución. Hubo una correlación pobre entre creatinina y cistatina C plasmáticas (r = 0,501; p = 0,001), que desaparecía cuando se alcanzaba cualquier grado de deterioro renal en la escala RIFLE. La cistatina C se elevaba antes e identificaba mejor que la creatinina y la urea a aquellos pacientes que iban a desarrollar un deterioro severo de su función renal (RIFLE «F») y sus valores iniciales se relacionaban con la mortalidad a los 30 días (OR = 1,16; IC 95%: 0,03-0,85). Conclusiones: En los pacientes que desarrollan lesión renal aguda séptica la cistatina C plasmática se incrementa antes que los marcadores clásicos de función renal. Además constituye un biomarcador de severidad que se correlaciona con la evolución a RIFLE «F», la necesidad depuración extrarrenal y la mortalidad. Esta precocidad puede ser útil para instaurar medidas que eviten la progresión de la disfunción renal. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. no-Andériz). Correo electrónico: [email protected] (F. Ortu˜
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.09.010 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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F. Ortu˜ no-Andériz et al
KEYWORDS Acute kidney injury; Acute renal failure; Cystatin C; Creatinine; Urea; Sepsis; Septic shock
Cystatin C as an early marker of acute kidney injury in septic shock Abstract Objective: To describe the utility of determining plasma cystatin C concentrations in the diagnosis of acute incident kidney injury in septic shock. Patients and methods: Prospective series of 50 patients with septic shock and plasma creatinine levels < 2 mg/dL hospitalized in an intensive care unit. Clinical and laboratory follow-ups were conducted, with measurements of cystatin C, urea and plasma creatinine levels from the diagnosis of septic shock to 5 days later. The severity of the septic shock was assessed with the RIFLE scale. Results: Twenty patients (40%) developed acute kidney injury: 8 (16%) were categorized as RIFLE-R, 5 (10%) as RIFLE-I and 7 (14%) as RIFLE-F. All patients categorized as RIFLE-F required extracorporeal renal clearance. Eighteen (36%) patients died, 8 (20%) of whom had developed acute kidney injury in their evolution. There was poor correlation between plasma creatinine and cystatin C levels (r = .501; P = .001), which disappeared upon reaching any degree of renal impairment on the RIFLE scale. Cystatin C levels increased earlier and were better able to identify patients who would develop serious renal function impairment (RIFLE-F) than creatinine and urea levels. The initial cystatin C levels were related to mortality at 30 days (OR = 1.16; 95% CI: 03-.85). Conclusions: For patients who developed acute septic kidney injury, the plasma cystatin C levels increased before the classical markers of renal function. Cystatin C also constitutes a severity biomarker that correlates with progression to RIFLE-F, the need for extrarenal clearance and, ultimately, mortality. This precocity could be useful for starting measures that prevent the progression of renal dysfunction. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La sepsis es la causa más frecuente de lesión renal aguda (LRA) y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Además constituye un factor de riesgo independiente de muerte tras ajustar por la puntuación obtenida en la escala Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) y edad. La LRA secundaria a shock séptico (SS) tiene peor pronóstico que la debida a otras causas, asociándose con mayor frecuencia a fallo hemodinámico y respiratorio1 . El marcador considerado como «patrón oro» en el diagnóstico de la LRA es el filtrado glomerular (FG), poco utilizado dadas las dificultades que plantea para su seguimiento rutinario. Por eso, la creatinina plasmática (Crp ) es el parámetro más empleado en el diagnóstico de LRA. Además, la escala RIFLE de gravedad de la LRA (acrónimo de Risk, Injury, Failure, Loss and End stage kidney disease según la disfunción renal sea progresivamente más grave) se basa en los niveles de Crp , los volúmenes de diuresis y en la necesidad de aplicar técnicas de depuración extracorpórea (TDE)2 . Sin embargo, su elevación es tardía y sus niveles están interferidos por factores independientes de la función renal, tales como la masa muscular, la dieta, la edad o el sexo3 . La cistatina C plasmática (CysCp ) es una proteína de bajo peso molecular que se filtra libremente por el glomérulo renal y se reabsorbe en los túbulos, donde se metaboliza casi por completo, por lo que la cantidad eliminada por orina es mínima y su concentración sérica es constante. Las
concentraciones de CysCp no están condicionadas por factores tales como las infecciones, la masa muscular, la edad, la respuesta inflamatoria, la ingesta proteica o las hepatopatías. Sin embargo, tiene una variación intraindividual elevada cercana al 13,3% (frente al 4,7% de la Crp ) y una variación interindividual mucho más baja4 . El FG es el principal condicionante de la concentración plasmática de CysCp , motivo por lo el cual la CysCp es considerada como el marcador más sensible para detectar peque˜ nas variaciones del mismo. Su sensibilidad para detectar descensos leves de la función renal es mayor que la de la Crp ; sin embargo, esta superioridad es menos significativa tras ajustar la Crp con las fórmulas de Cockcroft-Gault o de la Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD)5-7 . Los ascensos en la CysCp son más precoces que los de la Crp en pacientes que evolucionan a LRA de diversas etiologías8-10 . Sin embargo, escasean los trabajos centrados en la LRA incidente en pacientes con sepsis, y sus resultados respecto a la precocidad de la CysCp para detectar peque˜ nos cambios en el FG no son unánimes11 .
Pacientes y métodos Revisión retrospectiva de una serie de pacientes ingresados en la UCI con SS según los criterios de la Conferencia de Consenso de la American College of Chest Physicians/American College of Emergency Physicians12 . El estudio siguió las pautas recomendadas por el Comité de Ensayos Clínicos de nuestro Hospital; no se exigió la firma de consentimiento
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Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico
¿Qué sabemos? La sepsis es la causa más frecuente de lesión renal aguda en las unidades de cuidados intensivos, la cual tiene peor pronóstico que la debida a otras causas. La creatinina plasmática es el parámetro más empleado en el diagnóstico de lesión renal aguda. Sin embargo, su elevación es tardía y sus concentraciones están interferidas por factores independientes de la función renal. Este trabajo analiza el comportamiento de la concentración plasmática de cistatina C en el diagnóstico de la lesión renal aguda incidente en el shock séptico.
¿Qué aporta este artículo? La cistatina C se eleva en plasma con mayor precocidad e intensidad que la creatinina. Esta anticipación permitiría detectar la disfunción renal en fases iniciales y facilitar la instauración de medidas terapéuticas potencialmente más eficaces que pudieran aminorar la progresión a fallo renal establecido. Los Editores
escrito, dada la situación de muchos de los pacientes y que las pruebas a realizar forman parte de la rutina clínica en pacientes críticos, sin que supusiesen extracciones analíticas suplementarias. Se incluyó a todos los pacientes teóricamente candidatos hospitalizados en la UCI con SS y Crp < 2 mg/dl, cifra ya utilizada como punto de corte en otros trabajos epidemiológicos sobre LRA en UCI efectuados en Espa˜ na13 . En total se realizaron 232 determinaciones de CysCp a 50 pacientes desde mayo del 2008 a noviembre de 2009. Se excluyó a los pacientes diagnosticados previamente de insuficiencia renal crónica, a trasplantados renales, a los que habían experimentado LRA en los últimos 3 meses y a todos los casos con Crp mayor de 2 mg/dl en el momento de la selección. Se hizo seguimiento clínico y analítico diario, con inclusión de las determinaciones de CysCp de cada paciente durante su estancia en la UCI desde el diagnóstico del SS hasta 5 días más tarde. Las mediciones principales fueron las relacionadas con la hemodinámica del paciente, la situación infecciosa y la función renal. Los pacientes que desarrollaron LRA durante esos primeros 5 días eran posteriormente seguidos analíticamente 2 veces por semana hasta que iniciaran la recuperación de la función renal (Crp en descenso en 2 determinaciones diarias consecutivas). Si el paciente alcanzaba una catalogación de LRA según la escala RIFLE de «F» (incremento de Crp × 3, Crp > 4 mg/dl en cualquier momento del estudio o requerimiento de TDE) se mantenía la determinación analítica bisemanal. El seguimiento finalizó a los 28 días del diagnóstico inicial, en el momento del alta de la UCI o al fallecimiento del paciente. Siguiendo las indicaciones del grupo Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)2 se usó la ecuación MDRD para asignar una Crp basal a cada paciente según su raza, sexo y edad tras descartar los antecedentes de insuficiencia renal crónica.
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El nivel de la escala RIFLE al que se asignaron los pacientes que desarrollaron LRA se determinó según las modificaciones de los valores de Crp basales, descartando la diuresis como criterio. La determinación de CysCp se hizo según lo indicado en las instrucciones ad-hoc (Dade Behring® , Liedrebach, Alemania). Se determinaron los valores de las escalas Sequential Organ Failure Assesssment (SOFA), Simplified Acute Physiology Score III (SAPS III) y APACHE II en las primeras 24 h de estancia en la UCI. Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen en su mediana y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). Se comprobó la distribución normal o no de las variables cuantitativas con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La asociación entre las variables cuantitativas se estableció mediante la prueba de correlación lineal de Pearson en caso de distribuciones normales o de Spearman en caso contrario. La asociación entre las variables independientes cualitativas y cada una de las variables dependientes consideradas se evaluó con la prueba del 2 o con la exacta de Fischer en el caso de que más del 25% de los esperados fueran menores de 5. Para variables independientes cuantitativas con distribución normal se usó la prueba de la t de Student. En caso de no seguir una distribución normal se usaron las pruebas de Kruskall Wallis y de la mediana. Se ajustó un modelo de regresión logística explicativo que evaluara el grado de asociación de los niveles de CysCp con la mortalidad en la UCI y la mortalidad hospitalaria, ajustando por las variables que en el análisis univariado hubieran mostrado una asociación estadísticamente significativa (p < 0,05) con la mortalidad. La existencia de interacciones se estudió introduciendo las variables independientes multiplicativas con pruebas de significación estadística, manteniéndose en el modelo los términos de interacción estadísticamente significativos. Se calcularon las odds ratio (OR) ajustadas junto a sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%). En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de tipo i o error alfa < 0,05. El análisis estadístico se realizó con los paquetes informáticos SPSS 15.0, Epidat 3.1 y Microsoft Office Excell 2003.
Resultados Las principales características epidemiológicas, clínicas, hemodinámicas y analíticas de los pacientes incluidos en el estudio en el día del selección de los pacientes se resumen en la tabla 1. En total 20 pacientes (40%) desarrollaron LRA: 8 (16%) catalogadas como RIFLE «R», 5 (10%) como RIFLE «I» y 7 (14%) como RIFLE «F». Se usó el criterio de incremento de Crp para clasificar a todos los pacientes como RIFLE «F» exceptuando a 2, en los que la inclusión en el grado RIFLE «F» fue por instauración precoz de TDE. En cualquier caso, a todos ellos se les aplicaron TDE posteriormente (técnicas continuas, y posteriormente 3 de ellos pasaron a diálisis intermitente). Fallecieron 18 pacientes (36%), de los que 8 (16%) habían desarrollado LRA en su evolución posterior. Los pacientes que sobrevivieron al episodio séptico que motivó su entrada en el estudio normalizaron las cifras de Crp a los 30 días, sin que se mostrasen diferencias significativas con las concentraciones de Crp de los pacientes sépticos que no
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F. Ortu˜ no-Andériz et al Tabla 1 Descripción de las principales características epidemiológicas, clínicas, hemodinámicas, analíticas y asistenciales de los 50 pacientes incluidos en el estudio Hombres/mujeres Edad (a˜ nos) Índice Charlson modificado (puntos) Diuresis del primer día (ml/día) Balance del primer día (ml/día) Escala APACHE II (puntos) Escala SOFA (puntos) Escala SAPS III (puntos) Fallecimiento Leucocitos (células/ml) Lactato (mmol/l) TSH (UI/ml)/tiroglobulina (pg/ml) Cortisol basal (g/dl) Creatininap (mg/dl) Ureap (mg/dl) Cistatina Cp (mg/l) Excreción fraccionada de urea (%) Proteinuria (mg/dl) Estancia en UCI (días) Estancia hospitalaria (días) Ventilación mecánica/duración (días)
29 (58%)/21 (42%) 65 (48,7 a 73,2) 3 (1 a 5) 1.775 (1.101 a 2.436) 2.317 (1.251 a 4.118) 16 (12 a 19) 7 (5,7 a 9,2) 66,5 (58 a 72,2) 18 (36%) 16,2 (9,3 a 23,3) 1,6 (1 a 27) 0,9 (0,4 a 1,3)/9,1 (7,3 a 10,7) 32,4 (22,2 a 56,5) 1,2 (0,8 a 1,5) 56 (42 a 88,5) 1 (0,8 a 1,5) 32 (15 a 62) 70 11 32 40
(45 a 11,2) (5,7 a 24,5) (15,5 a 62,2) (80%)/11 (4 a 25,5)
Las variables cualitativas son expresadas como número y porcentaje, y las variables cuantitativas como mediana (número) y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). PaO2/Fi: presión parcial de oxígeno en sangre arterial/fracción de oxígeno en aire inspirado; Xp : concentración plasmática de la sustancia X.
habían desarrollado LRA (0,8 [0,6 a 0,9] frente a 0,9 [0,8 a 1] mg/dl; p = 0,112). Encontramos una correlación significativa, aunque baja, entre las cifras de Crp y CysCp (r = 0,50; p = 0,001), pero si se desarrollaba LRA, independientemente del grado RIFLE alcanzado, esta desaparecía, lo que parece indicar que las cifras de CysCp no se correlacionan con la función renal una vez deteriorada. La correlación fue mejor con la cifra de urea plasmática (r = 0,69; p = 0,001). El área bajo la curca ROC para la CysCp y LRA fue de 0,76 (error estándar 0,048; IC 95%: 0,85-1), tomando la Crp como valor de referencia para definir LRA. En pacientes con SS que ingresaban en la UCI sin ningún grado de deterioro de la función renal o deterioro leve, la cifra de CysCp identificó mejor que la Crp y la urea a los que posteriormente iban a presentar un mayor deterioro de su función renal (RIFLE «F») (tabla 2). Y lo hacía tanto de forma global como por subgrupos: 1) pacientes con Crp al ingreso 15 puntos SAPS III (puntos) SOFA (puntos) Hemocultivos positivos Noradrenalina (g/kg/min) Leucocitos (células/ml) Lactato (mmol/l) PaO2 /Fi Creatininap (mg/dl) Ureap (mg/dl) Cistatina Cp (mg/l) Excreción fraccionada de urea (%) Diuresis (ml/día) Balance (ml/día) Evolución a lesión renal aguda Estancia en UCI (días) Estancia hospitalaria (días) Ventilación mecánica (VM) Duración VM (días)
Vivos (n = 35)
Fallecidos (n = 15)
p
59 2 15 26 63 7 16 0,4 15,7 1,6 176 1,3 54 0,9 31 1.785 2.370 14 11 45 13 8,5
75 6 17 14 74 7 10 0,6 18,6 1,6 130 1,2 72 1,5 32 1.765 2.244 6 11 23 6 11
0,002 0,001 0,001 0,123 0,001 0,620 0,174 0,015 0,066 0,467 0,049 0,643 0,288 0,009 0,983 0,425 0,557 1 0,783 0,001 0,849 0,324
(48 a 68) (1 a 4) (11 a 19) (74,2) (57 a 70) (5 a 9) (45,7) (0,2 a 0,7) (5,2 a 23,1) (1,1 a 3) (136 a 210) (1 a 1,6) (40 a 70) (0,7 a 1,1) (19 a 40) (1.110 a 2.320) (1.350 a 4.065) (40) (5 a 26) (18 a 71,5) (37,1) (2 a 33,7)
(65 a 83) (4 a 7) (14 a 25) (93,3) (68 a 77) (6 a 10) (66,6) (0,5 a 1,4) (14,4 a 28,4) (1 a 2,2) (105 a 148) (1 a 1,6) (49 a 119) (1 a 1,8) (14 a 45) (760 a 2.690) (1.134 a 5.155) (40) (6 a 20) (9 a 32) (40) (6,7 a 20)
Las variables cualitativas son expresadas como número y porcentaje, y las variables cuantitativas como mediana (número) y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). PaO2 /Fi: presión parcial de oxígeno en sangre arterial/fracción de oxígeno en aire inspirado; Xp : concentración plasmática de la sustancia X.
nefropatía por contraste o en los donantes vivos, suele ser impreciso, por lo que la utilización de criterios diagnósticos de LRA basados en la Crp (por su demora en la elevación) o en el FG estimado (en los que su descenso es progresivo a medida que se instaura la LRA) puede no ser útil. Nuestro hallazgo más significativo es la precocidad con que aumenta respecto a la Crp , permitiendo un diagnóstico más temprano y la instauración de medidas terapéuticas antes de que se consolide el da˜ no renal. La necesidad de TDE en todos los casos fue establecida en base a los criterios clínico-analíticos basados en práctica clínica. Así, aunque nuestra serie es peque˜ na, la CysCp parece predecir con significación estadística la necesidad de TDE en la evolución, dado que esta se pautó a todos las LRA catalogadas como RIFLE «F». El diagnóstico precoz de LRA ha de establecerse sobre bases firmes y, con frecuencia, esto no resulta fácil en la práctica clínica. Entre las debilidades planteadas por la utilización de la determinación de las concentraciones de CysCp en el diagnóstico precoz de la LRA destaca su gran variabilidad intraindividual4 , que dificulta detectar cambios significativos en su concentración plasmática. Además se a˜ nade la gran heterogeneidad existente en los factores etiológicos de LRA. Para alcanzar conclusiones válidas, aplicables en la clínica, se deben efectuar estudios efectuados en poblaciones de pacientes homogéneas en cuanto a la etiología de la LRA como en nuestra serie. Por otra parte, algunos estudios relacionan las concentraciones séricas de
la proteína C reactiva (PCR) con las de CysCp de forma independiente de la función renal23 ; este aspecto cuestiona la aplicabilidad de la determinación de CysCp en el SS, ya que en el mismo hay elevaciones de la PCR con suma frecuencia desde el inicio de la enfermedad. En definitiva, la contribución de la CysCp al diagnóstico temprano de la LRA incidente en pacientes con SS puede verse cuestionada por la variabilidad de su determinación, ya que aunque parece elevarse con mayor precocidad y en mayor cuantía que la Crp , su cinética no ha sido estudiada en profundidad en estos pacientes. En base a los resultados de nuestro trabajo, la principal fortaleza por la utilización de la determinación de las concentraciones de CysCp en el diagnóstico de la LRA vendría dada por su precocidad, aunque una vez superada la fase inicial de la LRA, sus valores absolutos no parecen guardar relación con la disminución absoluta del FG. Los ascensos de CysCp parecen detectar de forma precoz peque˜ nas disminuciones del FG, identificando a los pacientes que en el curso evolutivo del SS desarrollarán posteriormente formas más graves de LRA (RIFLE «F»). Sin embargo, una vez que el FG está muy deteriorado, su valor no parece correlacionarse con la función renal. La correlación de la CysCp es mejor con la urea que con la Crp . Según trabajos previos, la mortalidad por LRA probablemente está disminuyendo de manera global24,25 pero, a diferencia de lo encontrado en este trabajo, la mortalidad a largo plazo también está aumentada26 . En nuestra serie la mortalidad en la UCI aumenta significativamente en caso
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Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico de desarrollarse disfunción renal, pero no así la mortalidad global hospitalaria, lo que indica que cualquier grado de LRA en el seno de una sepsis se produce en la fase temprana del cuadro infeccioso, que es cuando mayor mortalidad existe, igualándose posteriormente la mortalidad hospitalaria en caso de sobrevivir a la fase aguda del proceso infeccioso (tabla 3). Como era de esperar, la estancia hospitalaria es mayor en los pacientes que sobreviven, lo que refleja que la mayoría de los pacientes fallecen en las fases precoces del cuadro. En caso de superarse el episodio, la función renal se restituye completamente. La mortalidad temprana está probablemente condicionada por la gravedad del cuadro séptico, siendo la LRA una expresión orgánica del mismo, estando la mortalidad tardía probablemente más relacionada con otros fallos orgánicos (shock refractario, fracaso respiratorio, reinfección). La valores de CysCp superiores a 1 mg/l en el momento del diagnóstico (valor que nuestro laboratorio considera el rango superior de la normalidad) se asocian de manera independiente con la mortalidad, asociación que se mantiene aún tras ajustar por distintas variables que pueden interferir (edad, índice de Charlson, APACHE II, SAPS III, dosis total administrada de noradrenalina, gradiente alveolo-arterial, cifra de leucocitos y pH) detectando a los pacientes más graves. Sin embargo, y como se ha mencionado anteriormente, ni la LRA ni los marcadores clásicos de función renal en el día 1 (Crp y ureap ) detectan los pacientes con mayor riesgo de muerte. Sin duda, no solo influiría en este hallazgo la mayor precocidad en los ascensos de CysCp sobre Crp en caso de desarrollarse LRA, sino también en que la CysCp probablemente se comporte como biomarcador de mayor severidad del cuadro de SS, independientemente del grado de deterioro renal que detectemos usando la escala RIFLE. De entre todos los valores analíticos, solo la CysCp al ingreso se asoció en el análisis multivariado a un incremento de la mortalidad. Entre las limitaciones de este estudio destaca que se efectuó en un único centro, que incluyó un número limitado de pacientes por la dificultad para detectar a los pacientes con SS en el momento exacto del inicio de sepsis, de forma similar a lo que sucedió en trabajos previos27 . Entre las fortalezas del estudio es de rese˜ nar la rigurosa selección diagnóstica de los enfermos, confiriendo una homogeneidad en los pacientes incluidos que no es habitual en otros trabajos centrados en el análisis del papel de la CysCp como posible marcador de LRA, en los que es habitual incluir enfermos con LRA de diferentes etiologías. Probablemente la limitación más importante de este trabajo, así como de la de muchos otros, es considerar a la Crp como el marcador «patrón oro» del FG. Dado que la LRA por SS es algo más que un cambio en el FG, otorgarle un valor de 1 en el área bajo la curva ROC es darle más importancia de la que realmente tiene28 . Cuando se desarrolla LRA en el SS, la CysCp se eleva antes y más intensamente que la Crp . Esta anticipación permitiría detectar la disfunción renal en fases iniciales y podría facilitar la instauración de medidas terapéuticas más eficaces que aminorasen la progresión a fallo renal establecido. En el futuro el diagnóstico de la LRA probablemente se base en la utilización de diversos y nuevos biomarcadores. La CysCp , cuya determinación resulta rápida, precisa y simple, promete ser uno de ellos.
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Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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no-Andériz F, et al. Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock Cómo citar este artículo: Ortu˜ séptico. Rev Clin Esp. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.09.010
ARTICLE IN PRESS
Rev Clin Esp. 2014;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico F. Ortu˜ no-Andériz∗ , N. Cabello-Clotet, N. Vidart-Simón, C. Postigo-Hernández, S. Domingo-Marín y M. Sánchez-García na Servicio de Medicina Intensiva, Sección de Neuro-politraumatizados, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ Recibido el 16 de junio de 2014; aceptado el 10 de septiembre de 2014
PALABRAS CLAVE Lesión renal aguda; Fracaso renal agudo; Cistatina C; Creatinina; Urea; Sepsis; Shock séptico.
∗
Resumen Objetivo: Describir la utilidad de la determinación de la concentración plasmática de cistatina C en el diagnóstico precoz de la lesión renal aguda en el shock séptico. Pacientes y métodos: Serie prospectiva de 50 pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos con shock séptico y creatinina plasmática < 2 mg/dl. Seguimiento clínico y analítico con determinaciones de cistatina C, urea y creatinina plasmáticas desde el diagnóstico del shock séptico hasta 5 días más tarde. Su gravedad se valoró con la escala RIFLE. Resultados: Veinte pacientes (40%) desarrollaron lesión renal aguda: 8 (16%) RIFLE «R», 5 (10%) RIFLE «I» y 7 (14%) RIFLE «F». Todos los RIFLE «F» precisaron depuración renal extracorpórea. Fallecieron 18 pacientes (36%); de ellos 8 (20%) habían desarrollado lesión renal aguda en su evolución. Hubo una correlación pobre entre creatinina y cistatina C plasmáticas (r = 0,501; p = 0,001), que desaparecía cuando se alcanzaba cualquier grado de deterioro renal en la escala RIFLE. La cistatina C se elevaba antes e identificaba mejor que la creatinina y la urea a aquellos pacientes que iban a desarrollar un deterioro severo de su función renal (RIFLE «F») y sus valores iniciales se relacionaban con la mortalidad a los 30 días (OR = 1,16; IC 95%: 0,03-0,85). Conclusiones: En los pacientes que desarrollan lesión renal aguda séptica la cistatina C plasmática se incrementa antes que los marcadores clásicos de función renal. Además constituye un biomarcador de severidad que se correlaciona con la evolución a RIFLE «F», la necesidad depuración extrarrenal y la mortalidad. Esta precocidad puede ser útil para instaurar medidas que eviten la progresión de la disfunción renal. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. no-Andériz). Correo electrónico: [email protected] (F. Ortu˜
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.09.010 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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F. Ortu˜ no-Andériz et al
KEYWORDS Acute kidney injury; Acute renal failure; Cystatin C; Creatinine; Urea; Sepsis; Septic shock
Cystatin C as an early marker of acute kidney injury in septic shock Abstract Objective: To describe the utility of determining plasma cystatin C concentrations in the diagnosis of acute incident kidney injury in septic shock. Patients and methods: Prospective series of 50 patients with septic shock and plasma creatinine levels < 2 mg/dL hospitalized in an intensive care unit. Clinical and laboratory follow-ups were conducted, with measurements of cystatin C, urea and plasma creatinine levels from the diagnosis of septic shock to 5 days later. The severity of the septic shock was assessed with the RIFLE scale. Results: Twenty patients (40%) developed acute kidney injury: 8 (16%) were categorized as RIFLE-R, 5 (10%) as RIFLE-I and 7 (14%) as RIFLE-F. All patients categorized as RIFLE-F required extracorporeal renal clearance. Eighteen (36%) patients died, 8 (20%) of whom had developed acute kidney injury in their evolution. There was poor correlation between plasma creatinine and cystatin C levels (r = .501; P = .001), which disappeared upon reaching any degree of renal impairment on the RIFLE scale. Cystatin C levels increased earlier and were better able to identify patients who would develop serious renal function impairment (RIFLE-F) than creatinine and urea levels. The initial cystatin C levels were related to mortality at 30 days (OR = 1.16; 95% CI: 03-.85). Conclusions: For patients who developed acute septic kidney injury, the plasma cystatin C levels increased before the classical markers of renal function. Cystatin C also constitutes a severity biomarker that correlates with progression to RIFLE-F, the need for extrarenal clearance and, ultimately, mortality. This precocity could be useful for starting measures that prevent the progression of renal dysfunction. © 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. All rights reserved.
Introducción La sepsis es la causa más frecuente de lesión renal aguda (LRA) y mortalidad en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Además constituye un factor de riesgo independiente de muerte tras ajustar por la puntuación obtenida en la escala Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) y edad. La LRA secundaria a shock séptico (SS) tiene peor pronóstico que la debida a otras causas, asociándose con mayor frecuencia a fallo hemodinámico y respiratorio1 . El marcador considerado como «patrón oro» en el diagnóstico de la LRA es el filtrado glomerular (FG), poco utilizado dadas las dificultades que plantea para su seguimiento rutinario. Por eso, la creatinina plasmática (Crp ) es el parámetro más empleado en el diagnóstico de LRA. Además, la escala RIFLE de gravedad de la LRA (acrónimo de Risk, Injury, Failure, Loss and End stage kidney disease según la disfunción renal sea progresivamente más grave) se basa en los niveles de Crp , los volúmenes de diuresis y en la necesidad de aplicar técnicas de depuración extracorpórea (TDE)2 . Sin embargo, su elevación es tardía y sus niveles están interferidos por factores independientes de la función renal, tales como la masa muscular, la dieta, la edad o el sexo3 . La cistatina C plasmática (CysCp ) es una proteína de bajo peso molecular que se filtra libremente por el glomérulo renal y se reabsorbe en los túbulos, donde se metaboliza casi por completo, por lo que la cantidad eliminada por orina es mínima y su concentración sérica es constante. Las
concentraciones de CysCp no están condicionadas por factores tales como las infecciones, la masa muscular, la edad, la respuesta inflamatoria, la ingesta proteica o las hepatopatías. Sin embargo, tiene una variación intraindividual elevada cercana al 13,3% (frente al 4,7% de la Crp ) y una variación interindividual mucho más baja4 . El FG es el principal condicionante de la concentración plasmática de CysCp , motivo por lo el cual la CysCp es considerada como el marcador más sensible para detectar peque˜ nas variaciones del mismo. Su sensibilidad para detectar descensos leves de la función renal es mayor que la de la Crp ; sin embargo, esta superioridad es menos significativa tras ajustar la Crp con las fórmulas de Cockcroft-Gault o de la Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD)5-7 . Los ascensos en la CysCp son más precoces que los de la Crp en pacientes que evolucionan a LRA de diversas etiologías8-10 . Sin embargo, escasean los trabajos centrados en la LRA incidente en pacientes con sepsis, y sus resultados respecto a la precocidad de la CysCp para detectar peque˜ nos cambios en el FG no son unánimes11 .
Pacientes y métodos Revisión retrospectiva de una serie de pacientes ingresados en la UCI con SS según los criterios de la Conferencia de Consenso de la American College of Chest Physicians/American College of Emergency Physicians12 . El estudio siguió las pautas recomendadas por el Comité de Ensayos Clínicos de nuestro Hospital; no se exigió la firma de consentimiento
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Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico
¿Qué sabemos? La sepsis es la causa más frecuente de lesión renal aguda en las unidades de cuidados intensivos, la cual tiene peor pronóstico que la debida a otras causas. La creatinina plasmática es el parámetro más empleado en el diagnóstico de lesión renal aguda. Sin embargo, su elevación es tardía y sus concentraciones están interferidas por factores independientes de la función renal. Este trabajo analiza el comportamiento de la concentración plasmática de cistatina C en el diagnóstico de la lesión renal aguda incidente en el shock séptico.
¿Qué aporta este artículo? La cistatina C se eleva en plasma con mayor precocidad e intensidad que la creatinina. Esta anticipación permitiría detectar la disfunción renal en fases iniciales y facilitar la instauración de medidas terapéuticas potencialmente más eficaces que pudieran aminorar la progresión a fallo renal establecido. Los Editores
escrito, dada la situación de muchos de los pacientes y que las pruebas a realizar forman parte de la rutina clínica en pacientes críticos, sin que supusiesen extracciones analíticas suplementarias. Se incluyó a todos los pacientes teóricamente candidatos hospitalizados en la UCI con SS y Crp < 2 mg/dl, cifra ya utilizada como punto de corte en otros trabajos epidemiológicos sobre LRA en UCI efectuados en Espa˜ na13 . En total se realizaron 232 determinaciones de CysCp a 50 pacientes desde mayo del 2008 a noviembre de 2009. Se excluyó a los pacientes diagnosticados previamente de insuficiencia renal crónica, a trasplantados renales, a los que habían experimentado LRA en los últimos 3 meses y a todos los casos con Crp mayor de 2 mg/dl en el momento de la selección. Se hizo seguimiento clínico y analítico diario, con inclusión de las determinaciones de CysCp de cada paciente durante su estancia en la UCI desde el diagnóstico del SS hasta 5 días más tarde. Las mediciones principales fueron las relacionadas con la hemodinámica del paciente, la situación infecciosa y la función renal. Los pacientes que desarrollaron LRA durante esos primeros 5 días eran posteriormente seguidos analíticamente 2 veces por semana hasta que iniciaran la recuperación de la función renal (Crp en descenso en 2 determinaciones diarias consecutivas). Si el paciente alcanzaba una catalogación de LRA según la escala RIFLE de «F» (incremento de Crp × 3, Crp > 4 mg/dl en cualquier momento del estudio o requerimiento de TDE) se mantenía la determinación analítica bisemanal. El seguimiento finalizó a los 28 días del diagnóstico inicial, en el momento del alta de la UCI o al fallecimiento del paciente. Siguiendo las indicaciones del grupo Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)2 se usó la ecuación MDRD para asignar una Crp basal a cada paciente según su raza, sexo y edad tras descartar los antecedentes de insuficiencia renal crónica.
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El nivel de la escala RIFLE al que se asignaron los pacientes que desarrollaron LRA se determinó según las modificaciones de los valores de Crp basales, descartando la diuresis como criterio. La determinación de CysCp se hizo según lo indicado en las instrucciones ad-hoc (Dade Behring® , Liedrebach, Alemania). Se determinaron los valores de las escalas Sequential Organ Failure Assesssment (SOFA), Simplified Acute Physiology Score III (SAPS III) y APACHE II en las primeras 24 h de estancia en la UCI. Las variables cualitativas se presentan con su distribución de frecuencias. Las variables cuantitativas se resumen en su mediana y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). Se comprobó la distribución normal o no de las variables cuantitativas con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. La asociación entre las variables cuantitativas se estableció mediante la prueba de correlación lineal de Pearson en caso de distribuciones normales o de Spearman en caso contrario. La asociación entre las variables independientes cualitativas y cada una de las variables dependientes consideradas se evaluó con la prueba del 2 o con la exacta de Fischer en el caso de que más del 25% de los esperados fueran menores de 5. Para variables independientes cuantitativas con distribución normal se usó la prueba de la t de Student. En caso de no seguir una distribución normal se usaron las pruebas de Kruskall Wallis y de la mediana. Se ajustó un modelo de regresión logística explicativo que evaluara el grado de asociación de los niveles de CysCp con la mortalidad en la UCI y la mortalidad hospitalaria, ajustando por las variables que en el análisis univariado hubieran mostrado una asociación estadísticamente significativa (p < 0,05) con la mortalidad. La existencia de interacciones se estudió introduciendo las variables independientes multiplicativas con pruebas de significación estadística, manteniéndose en el modelo los términos de interacción estadísticamente significativos. Se calcularon las odds ratio (OR) ajustadas junto a sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%). En todos los contrastes de hipótesis se rechazó la hipótesis nula con un error de tipo i o error alfa < 0,05. El análisis estadístico se realizó con los paquetes informáticos SPSS 15.0, Epidat 3.1 y Microsoft Office Excell 2003.
Resultados Las principales características epidemiológicas, clínicas, hemodinámicas y analíticas de los pacientes incluidos en el estudio en el día del selección de los pacientes se resumen en la tabla 1. En total 20 pacientes (40%) desarrollaron LRA: 8 (16%) catalogadas como RIFLE «R», 5 (10%) como RIFLE «I» y 7 (14%) como RIFLE «F». Se usó el criterio de incremento de Crp para clasificar a todos los pacientes como RIFLE «F» exceptuando a 2, en los que la inclusión en el grado RIFLE «F» fue por instauración precoz de TDE. En cualquier caso, a todos ellos se les aplicaron TDE posteriormente (técnicas continuas, y posteriormente 3 de ellos pasaron a diálisis intermitente). Fallecieron 18 pacientes (36%), de los que 8 (16%) habían desarrollado LRA en su evolución posterior. Los pacientes que sobrevivieron al episodio séptico que motivó su entrada en el estudio normalizaron las cifras de Crp a los 30 días, sin que se mostrasen diferencias significativas con las concentraciones de Crp de los pacientes sépticos que no
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F. Ortu˜ no-Andériz et al Tabla 1 Descripción de las principales características epidemiológicas, clínicas, hemodinámicas, analíticas y asistenciales de los 50 pacientes incluidos en el estudio Hombres/mujeres Edad (a˜ nos) Índice Charlson modificado (puntos) Diuresis del primer día (ml/día) Balance del primer día (ml/día) Escala APACHE II (puntos) Escala SOFA (puntos) Escala SAPS III (puntos) Fallecimiento Leucocitos (células/ml) Lactato (mmol/l) TSH (UI/ml)/tiroglobulina (pg/ml) Cortisol basal (g/dl) Creatininap (mg/dl) Ureap (mg/dl) Cistatina Cp (mg/l) Excreción fraccionada de urea (%) Proteinuria (mg/dl) Estancia en UCI (días) Estancia hospitalaria (días) Ventilación mecánica/duración (días)
29 (58%)/21 (42%) 65 (48,7 a 73,2) 3 (1 a 5) 1.775 (1.101 a 2.436) 2.317 (1.251 a 4.118) 16 (12 a 19) 7 (5,7 a 9,2) 66,5 (58 a 72,2) 18 (36%) 16,2 (9,3 a 23,3) 1,6 (1 a 27) 0,9 (0,4 a 1,3)/9,1 (7,3 a 10,7) 32,4 (22,2 a 56,5) 1,2 (0,8 a 1,5) 56 (42 a 88,5) 1 (0,8 a 1,5) 32 (15 a 62) 70 11 32 40
(45 a 11,2) (5,7 a 24,5) (15,5 a 62,2) (80%)/11 (4 a 25,5)
Las variables cualitativas son expresadas como número y porcentaje, y las variables cuantitativas como mediana (número) y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). PaO2/Fi: presión parcial de oxígeno en sangre arterial/fracción de oxígeno en aire inspirado; Xp : concentración plasmática de la sustancia X.
habían desarrollado LRA (0,8 [0,6 a 0,9] frente a 0,9 [0,8 a 1] mg/dl; p = 0,112). Encontramos una correlación significativa, aunque baja, entre las cifras de Crp y CysCp (r = 0,50; p = 0,001), pero si se desarrollaba LRA, independientemente del grado RIFLE alcanzado, esta desaparecía, lo que parece indicar que las cifras de CysCp no se correlacionan con la función renal una vez deteriorada. La correlación fue mejor con la cifra de urea plasmática (r = 0,69; p = 0,001). El área bajo la curca ROC para la CysCp y LRA fue de 0,76 (error estándar 0,048; IC 95%: 0,85-1), tomando la Crp como valor de referencia para definir LRA. En pacientes con SS que ingresaban en la UCI sin ningún grado de deterioro de la función renal o deterioro leve, la cifra de CysCp identificó mejor que la Crp y la urea a los que posteriormente iban a presentar un mayor deterioro de su función renal (RIFLE «F») (tabla 2). Y lo hacía tanto de forma global como por subgrupos: 1) pacientes con Crp al ingreso 15 puntos SAPS III (puntos) SOFA (puntos) Hemocultivos positivos Noradrenalina (g/kg/min) Leucocitos (células/ml) Lactato (mmol/l) PaO2 /Fi Creatininap (mg/dl) Ureap (mg/dl) Cistatina Cp (mg/l) Excreción fraccionada de urea (%) Diuresis (ml/día) Balance (ml/día) Evolución a lesión renal aguda Estancia en UCI (días) Estancia hospitalaria (días) Ventilación mecánica (VM) Duración VM (días)
Vivos (n = 35)
Fallecidos (n = 15)
p
59 2 15 26 63 7 16 0,4 15,7 1,6 176 1,3 54 0,9 31 1.785 2.370 14 11 45 13 8,5
75 6 17 14 74 7 10 0,6 18,6 1,6 130 1,2 72 1,5 32 1.765 2.244 6 11 23 6 11
0,002 0,001 0,001 0,123 0,001 0,620 0,174 0,015 0,066 0,467 0,049 0,643 0,288 0,009 0,983 0,425 0,557 1 0,783 0,001 0,849 0,324
(48 a 68) (1 a 4) (11 a 19) (74,2) (57 a 70) (5 a 9) (45,7) (0,2 a 0,7) (5,2 a 23,1) (1,1 a 3) (136 a 210) (1 a 1,6) (40 a 70) (0,7 a 1,1) (19 a 40) (1.110 a 2.320) (1.350 a 4.065) (40) (5 a 26) (18 a 71,5) (37,1) (2 a 33,7)
(65 a 83) (4 a 7) (14 a 25) (93,3) (68 a 77) (6 a 10) (66,6) (0,5 a 1,4) (14,4 a 28,4) (1 a 2,2) (105 a 148) (1 a 1,6) (49 a 119) (1 a 1,8) (14 a 45) (760 a 2.690) (1.134 a 5.155) (40) (6 a 20) (9 a 32) (40) (6,7 a 20)
Las variables cualitativas son expresadas como número y porcentaje, y las variables cuantitativas como mediana (número) y rango intercuartílico (percentil 25 a percentil 75). PaO2 /Fi: presión parcial de oxígeno en sangre arterial/fracción de oxígeno en aire inspirado; Xp : concentración plasmática de la sustancia X.
nefropatía por contraste o en los donantes vivos, suele ser impreciso, por lo que la utilización de criterios diagnósticos de LRA basados en la Crp (por su demora en la elevación) o en el FG estimado (en los que su descenso es progresivo a medida que se instaura la LRA) puede no ser útil. Nuestro hallazgo más significativo es la precocidad con que aumenta respecto a la Crp , permitiendo un diagnóstico más temprano y la instauración de medidas terapéuticas antes de que se consolide el da˜ no renal. La necesidad de TDE en todos los casos fue establecida en base a los criterios clínico-analíticos basados en práctica clínica. Así, aunque nuestra serie es peque˜ na, la CysCp parece predecir con significación estadística la necesidad de TDE en la evolución, dado que esta se pautó a todos las LRA catalogadas como RIFLE «F». El diagnóstico precoz de LRA ha de establecerse sobre bases firmes y, con frecuencia, esto no resulta fácil en la práctica clínica. Entre las debilidades planteadas por la utilización de la determinación de las concentraciones de CysCp en el diagnóstico precoz de la LRA destaca su gran variabilidad intraindividual4 , que dificulta detectar cambios significativos en su concentración plasmática. Además se a˜ nade la gran heterogeneidad existente en los factores etiológicos de LRA. Para alcanzar conclusiones válidas, aplicables en la clínica, se deben efectuar estudios efectuados en poblaciones de pacientes homogéneas en cuanto a la etiología de la LRA como en nuestra serie. Por otra parte, algunos estudios relacionan las concentraciones séricas de
la proteína C reactiva (PCR) con las de CysCp de forma independiente de la función renal23 ; este aspecto cuestiona la aplicabilidad de la determinación de CysCp en el SS, ya que en el mismo hay elevaciones de la PCR con suma frecuencia desde el inicio de la enfermedad. En definitiva, la contribución de la CysCp al diagnóstico temprano de la LRA incidente en pacientes con SS puede verse cuestionada por la variabilidad de su determinación, ya que aunque parece elevarse con mayor precocidad y en mayor cuantía que la Crp , su cinética no ha sido estudiada en profundidad en estos pacientes. En base a los resultados de nuestro trabajo, la principal fortaleza por la utilización de la determinación de las concentraciones de CysCp en el diagnóstico de la LRA vendría dada por su precocidad, aunque una vez superada la fase inicial de la LRA, sus valores absolutos no parecen guardar relación con la disminución absoluta del FG. Los ascensos de CysCp parecen detectar de forma precoz peque˜ nas disminuciones del FG, identificando a los pacientes que en el curso evolutivo del SS desarrollarán posteriormente formas más graves de LRA (RIFLE «F»). Sin embargo, una vez que el FG está muy deteriorado, su valor no parece correlacionarse con la función renal. La correlación de la CysCp es mejor con la urea que con la Crp . Según trabajos previos, la mortalidad por LRA probablemente está disminuyendo de manera global24,25 pero, a diferencia de lo encontrado en este trabajo, la mortalidad a largo plazo también está aumentada26 . En nuestra serie la mortalidad en la UCI aumenta significativamente en caso
no-Andériz F, et al. Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock Cómo citar este artículo: Ortu˜ séptico. Rev Clin Esp. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.09.010
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Cistatina C como marcador precoz de lesión renal aguda en el shock séptico de desarrollarse disfunción renal, pero no así la mortalidad global hospitalaria, lo que indica que cualquier grado de LRA en el seno de una sepsis se produce en la fase temprana del cuadro infeccioso, que es cuando mayor mortalidad existe, igualándose posteriormente la mortalidad hospitalaria en caso de sobrevivir a la fase aguda del proceso infeccioso (tabla 3). Como era de esperar, la estancia hospitalaria es mayor en los pacientes que sobreviven, lo que refleja que la mayoría de los pacientes fallecen en las fases precoces del cuadro. En caso de superarse el episodio, la función renal se restituye completamente. La mortalidad temprana está probablemente condicionada por la gravedad del cuadro séptico, siendo la LRA una expresión orgánica del mismo, estando la mortalidad tardía probablemente más relacionada con otros fallos orgánicos (shock refractario, fracaso respiratorio, reinfección). La valores de CysCp superiores a 1 mg/l en el momento del diagnóstico (valor que nuestro laboratorio considera el rango superior de la normalidad) se asocian de manera independiente con la mortalidad, asociación que se mantiene aún tras ajustar por distintas variables que pueden interferir (edad, índice de Charlson, APACHE II, SAPS III, dosis total administrada de noradrenalina, gradiente alveolo-arterial, cifra de leucocitos y pH) detectando a los pacientes más graves. Sin embargo, y como se ha mencionado anteriormente, ni la LRA ni los marcadores clásicos de función renal en el día 1 (Crp y ureap ) detectan los pacientes con mayor riesgo de muerte. Sin duda, no solo influiría en este hallazgo la mayor precocidad en los ascensos de CysCp sobre Crp en caso de desarrollarse LRA, sino también en que la CysCp probablemente se comporte como biomarcador de mayor severidad del cuadro de SS, independientemente del grado de deterioro renal que detectemos usando la escala RIFLE. De entre todos los valores analíticos, solo la CysCp al ingreso se asoció en el análisis multivariado a un incremento de la mortalidad. Entre las limitaciones de este estudio destaca que se efectuó en un único centro, que incluyó un número limitado de pacientes por la dificultad para detectar a los pacientes con SS en el momento exacto del inicio de sepsis, de forma similar a lo que sucedió en trabajos previos27 . Entre las fortalezas del estudio es de rese˜ nar la rigurosa selección diagnóstica de los enfermos, confiriendo una homogeneidad en los pacientes incluidos que no es habitual en otros trabajos centrados en el análisis del papel de la CysCp como posible marcador de LRA, en los que es habitual incluir enfermos con LRA de diferentes etiologías. Probablemente la limitación más importante de este trabajo, así como de la de muchos otros, es considerar a la Crp como el marcador «patrón oro» del FG. Dado que la LRA por SS es algo más que un cambio en el FG, otorgarle un valor de 1 en el área bajo la curva ROC es darle más importancia de la que realmente tiene28 . Cuando se desarrolla LRA en el SS, la CysCp se eleva antes y más intensamente que la Crp . Esta anticipación permitiría detectar la disfunción renal en fases iniciales y podría facilitar la instauración de medidas terapéuticas más eficaces que aminorasen la progresión a fallo renal establecido. En el futuro el diagnóstico de la LRA probablemente se base en la utilización de diversos y nuevos biomarcadores. La CysCp , cuya determinación resulta rápida, precisa y simple, promete ser uno de ellos.
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Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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+Model RCE-1043; No. of Pages 8
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