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Pathologie des surre´ nales

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Presse Med. 2014; 43: 376–392 ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Dossier thématique

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques Olivier Chabre1,2

1. CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’Endocrinologie-Diabétologie-Nutrition, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France 2. Faculté de Médecine, Université Joseph Fourier, Grenoble-1, 38042 Grenoble cedex 9, France

Correspondance : Disponible sur internet le : 20 mars 2014

Olivier Chabre, CHU de Grenoble, Hôpital Nord, Service d’EndocrinologieDiabétologie-Nutrition, BP 217 38043 Grenoble cedex 9, France. [email protected]

Key points Cushing syndrome: Physiopathology, etiology and principles of therapy

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The most frequent cause of Cushing’s syndrome is iatrogenic, as Cushing’s syndrome is the unavoidable consequence of long-term glucocorticoid treatment using more than 7.5 mg prednisone per day. The most frequent cause of endogenous Cushing’s syndrome is Cushing’s disease (CD), which is an ACTH dependent hypercortisolism linked to a pituitary corticotroph adenoma. This adenoma is often very small, its diagnosis may require bilateral inferior petrosal sinus sampling and the first line treatment of CD is transsphenoidal surgery by an expert neurosurgeon. The second line treatments include drugs that can act either on the pituitary adenoma or on adrenal steroidogenesis, pituitary radiotherapy or bilateral adrenalectomy. Ectopic ACTH dependent Cushing’s syndrome is linked either to poorly differentiated endocrine tumors with a very poor prognosis, such as small cell lung cancer, or to well differentiated endocrine tumors, such as bronchial carcinoid tumors, which have a good prognosis when treated by surgery, but may be very difficult to localize. Adrenal Cushing’s syndromes, which are independent of pituitary ACTH secretion, include adrenal cortex carcinoma,

Points essentiels La cause la plus fréquente du syndrome de Cushing est iatrogène : complication inévitable des traitements corticoïdes au long cours à une dose > 7,5 mg de prednisone par jour. La cause la plus fréquente des syndromes de Cushing endogènes est la maladie de Cushing, hypercorticisme dépendant de l’ACTH lié à un adénome corticotrope souvent de petite taille. Son traitement en 1re intention est neurochirurgical : exérèse transsphénoïdale par un neurochirurgien expert. En 2e intention, il fait appel à des médicaments dont les cibles sont hypophysaire ou surrénalienne, ainsi qu’à la radiothérapie hypophysaire ou la surrénalectomie bilatérale. Les hypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine ectopique sont liés soit à un carcinome endocrine peu différencié de mauvais pronostic (ex : cancer à petites cellules du poumon), soit à une tumeur endocrine bien différenciée (ex : tumeurs carcinoïdes bronchiques) dont le traitement est chirurgical et le pronostic très bon mais de localisation parfois difficile, voire impossible. Les syndromes de Cushing surrénaliens, indépendants d’une sécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH, comprennent le cancer corticosurrénalien dont le mauvais pronostic impose une surrénalectomie élargie par un chirurgien expert, l’adénome cortisolique traité par surrénalectomie unilatérale

tome 43 > n84 > avril 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.02.001

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

which requires abdominal surgery with extended adrenalectomy by an expert surgeon, adrenal adenoma which is treated by laparoscopic unilateral adrenalectomy and bilateral macronodular hyperplasia, whose surgical treatment may require unilateral or bilateral adrenalectomy. Treatment of Cushing’s syndrome generally leads to spectacular clinical results, which must not hide the fact that the reversibility of some signs is actually incomplete. This underlines the need for a timely multidisciplinary management of the patients by an expert team.

laparoscopique, et les hyperplasies macro- et micronodulaire bilatérales traitées par surrénalectomies uni- ou bilatérales. Le traitement des syndromes de Cushing donne des résultats cliniques souvent spectaculaires mais la réversibilité de certains signes est incomplète, ce qui souligne l’urgence de leur prise en charge diagnostique et thérapeutique par une équipe multidisciplinaire avertie.

L

d’hyperandrogénie, car les corticoïdes de synthèse n’ont pas d’activité androgénique et la sécrétion d’androgènes surrénaliens est freinée. Le syndrome de Cushing iatrogène ne pose pas de problème diagnostique, à l’exception d’une de ses rares variantes, la prise inavouée de corticoïdes (syndrome de Münchausen) qui, elle, pose de réelles difficultés : si le patient prend des corticoïdes de synthèse au moment des explorations, le cortisol et l’ACTH seront bas ; s’il prend de l’hydrocortisone, le cortisol sera haut et l’ACTH bas, et s’il est exploré à distance de toute prise prolongée de glucocorticoïde l’ACTH et le cortisol seront bas.

Syndrome de Cushing iatrogène La cause de loin la plus fréquente des syndromes de Cushing est iatrogène : traitement corticoïde au long cours, où l’on utilise l’effet anti-inflammatoire puissant des glucocorticoïdes. Celui-ci s’accompagne inévitablement d’un syndrome de Cushing plus ou moins intense ; en effet, les corticoïdes ne sont que des agonistes du récepteur du cortisol (récepteur glucocorticoïde) et leur effet anti-inflammatoire, lié à l’activation des récepteurs glucocorticoïdes des lymphocytes, nécessite des doses de glucocorticoïdes qui sont l’équivalent d’une très forte hypersécrétion de cortisol. À titre d’exemple, un traitement par prednisone à la posologie de 1 mg/kg/j chez un patient de 80 kg équivaut à 80  4 = 320 mg d’hydrocortisone, soit 16 fois la dose substitutive en hydrocortisone (on rappelle que « hydrocortisone » n’est qu’un autre nom du cortisol). Bien évidemment, ces glucocorticoïdes prescrits à titre antiinflammatoire n’activent pas seulement les récepteurs glucocorticoïdes des lymphocytes, mais aussi ceux des cellules de la peau, des muscles, des os, du foie, pour constituer un syndrome de Cushing iatrogène, que l’on appelle « effets indésirables des glucocorticoïdes ». Chez les femmes, la particularité clinique du syndrome de Cushing iatrogène est de ne pas comprendre de signes tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing endogènes : étiologie En dehors d’un contexte néoplasique connu, la cause la plus fréquente des syndromes de Cushing endogènes est hypophysaire : maladie de Cushing (MC), qui représente environ 75 % des diagnostics (figure 1). La MC est un hypercorticisme « dépendant de l’ACTH », où l’ACTH est sécrétée par un adénome hypophysaire corticotrope, le plus souvent de petite taille (microadénome). Par opposition, la deuxième cause des hypercorticismes, par ordre de fréquence, est appelée « indépendante de l’ACTH », car elle est d’origine primitivement surrénalienne (15 %) et la sécrétion d’ACTH hypophysaire est alors freinée par rétrocontrôle. On sait maintenant que certaines causes d’hypercorticisme surrénalien ne sont pas réellement indépendantes de l’ACTH, puisqu’elles sont en fait sous la dépendance d’une sécrétion d’ACTH. . . d’origine surrénalienne [2] ! La troisième cause des syndromes de Cushing est la sécrétion ectopique d’ACTH par une tumeur extra-hypophysaire, responsable d’un syndrome de Cushing dit paranéoplasique ou ectopique (CE), et pour être complet, il faut citer les exceptionnels hypercorticismes liés à une sécrétion tumorale de CRH (corticotropin releasing hormone), responsable d’une hypersécrétion d’ACTH par les cellules hypophysaires normales [3]. Il faut cependant souligner que la fréquence des différentes causes dépend des modes de recrutement (figure 1). Par exemple, dans le CHU d’une ville moyenne comme Grenoble, 194 syndromes de Cushing ont été pris en charge entre 1990 et 2013 ([4] et données non publiées) dont 157 MC (81 %), 10 CE (5 %), 27 Cushing surrénaliens (14 % incluant 13 corticosurrénalomes

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e diagnostic positif du syndrome de Cushing doit le plus souvent être évoqué par un médecin qui n’est pas spécialiste de cette pathologie. Par contre, la confirmation diagnostique, traitée dans un autre article de ce dossier, ainsi que le diagnostic étiologique et la stratégie thérapeutique, présentés ici, vont nécessairement impliquer des spécialistes de l’hypophyse, des glandes surrénales ou d’autres tumeurs endocrines, thoraciques ou abdominales. Les endocrinologues sont le plus souvent les coordinateurs de cette prise en charge et nous nous inspirerons ci-dessous largement d’un document de référence, le protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) [1], réalisé à la demande de la HAS, sous la direction du centre de référence national des maladies rares de la surrénale de l’hôpital Cochin, par une équipe multidisciplinaire où les endocrinologues sont largement représentés.

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O Chabre

Figure 1 Étiologies des syndromes de Cushing endogènes Les chiffres sont ceux cités dans le PNDS [1], et correspondent à un recrutement endocrinologique. Ils ne tiennent pas compte des Cushing ectopiques liés à des cancers peu différenciés comme le cancer du poumon à petites cellules, qui peut représenter à lui seul plus de 10 % des syndromes de Cushing [5]. *Certaines pathologies surrénaliennes ne sont pas réellement indépendantes de l’ACTH car elles sont dépendantes d’une sécrétion surrénalienne d’ACTH [2].

[7 %], 8 adénomes [4 %] et 6 hyperplasies surrénaliennes macronodulaires bilatérales [3 %]) Cependant, ces chiffres ne prennent pas en compte les CE liés à des cancers indifférenciés comme le cancer à petites cellules du poumon (CPCP) : entre 1998 et 2012, 23 cas de CPCP avec CE ont été pris en charge dans le même centre [5], représentant plus de 10 % du total des syndromes de Cushing, ce qui en fait la deuxième cause, après la MC et avant le corticosurrénalome.

Syndromes de Cushing dépendants de l’ACTH Maladie de Cushing

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Épidémiologie et présentation clinique La cause la plus fréquente des syndromes de Cushing (si le recrutement est endocrinologique) reste une maladie rare : l’incidence serait de l’ordre de 2,5/millions/an [6,7], et elle touche de façon prédominante les femmes (4 femmes pour un homme). L’adénome hypophysaire corticotrope est le plus souvent de petite taille. Dans 90 % des cas, il s’agit d’un microadénome, qui peut ne pas dépasser 2 mm et échappe souvent aux IRM les plus performantes : dans les séries récentes, une IRM normale

ou douteuse est observée chez 40 à 50 % des patients porteurs d’un hypercorticisme dépendant de l’ACTH (figure 2) [8–11]. L’origine hypophysaire de l’ACTH doit alors être démontrée par la réalisation d’un cathétérisme des sinus pétreux inférieurs [12]. Ce problème de sensibilité insuffisante de l’IRM n’est pas seulement lié à la petite taille de l’adénome corticotrope, car la plupart des adénomes invisibles à l’IRM ont une taille suffisante pour être retrouvés et enlevés par un neurochirurgien expert. Les patients porteurs d’un microadénome corticotrope n’ont aucun retentissement tumoral de leur adénome hypophysaire alors que les patients porteurs de macroadénomes corticotropes (10 % des adénomes corticotropes) peuvent avoir un syndrome tumoral, le plus souvent chiasmatique. En plus des signes liés à l’hypercortisolisme, les patientes souffrant d’une MC peuvent présenter des signes liés à l’hypersécrétion d’androgènes surrénaliens (hirsutisme, acné) qui est également dépendante de l’ACTH. Contrairement à une idée reçue, les patients porteurs d’une maladie de Cushing n’ont pas de mélanodermie car leurs taux d’ACTH ne sont que modérément élevés. La MC est le plus souvent d’apparition progressive et insidieuse sur quelques années, ce qui ajoute de la difficulté à un diagnostic qui souffre déjà du manque de spécificité des signes tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

paranéoplasique [12]. Les MC vont montrer plus souvent que les CE ont un freinage de la sécrétion d’ACTH et de cortisol par de fortes doses de dexaméthasone, et une stimulation par le CRH ou par le ddAVP. Prédisposition génétique

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Elle est rare, seuls les patients porteurs d’une mutation du gène MEN1 responsable de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) ont un risque de 20 % de révéler un adénome hypophysaire, qui est alors le plus souvent prolactinique, et beaucoup plus rarement (2 %) corticotrope. À noter que contre un déterminisme génétique de la MC, il a été rapporté un cas de MC chez une patiente (non NEM1) qui avait une jumelle homozygote, qui elle n’a pas révélé la maladie [15]. Anomalies moléculaires rapportées dans les adénomes corticotropes

Maladie de Cushing : adénome hypophysaire corticotrope ACTH : adrenocorticotropic hormone ; CSPI : cathétérisme des sinus pétreux inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique.

cliniques. L’intensité du syndrome de Cushing est généralement moindre que dans les syndromes paranéoplasiques, et l’hypokaliémie, liée à l’effet minéralocorticoïde d’une forte hypersécrétion de cortisol, est plus rare. Il existe cependant des MC sévères d’apparition récente. Chez l’enfant, la MC a un retentissement particulier [13] (rencontré aussi dans les autres causes de syndrome de Cushing de l’enfant [14]) : il s’agit d’une des rares causes d’obésité associée à une diminution de la vitesse de croissance, ce qui fait que la comparaison de courbes de poids et de taille est très évocatrice. Caractéristiques biologiques Les cellules des adénomes hypophysaires corticotropes de la MC sont plus proches des cellules corticotropes normales que les cellules des tumeurs responsables de syndrome de Cushing paranéoplasique. Ainsi, elles gardent le plus souvent une certaine sensibilité au freinage par les glucocorticoïdes (moindre que celle des cellules corticotropes normales, mais meilleures que celles des cellules de tumeurs ectopiques sécrétant de l’ACTH) et une sensibilité à la stimulation par la CRH ou par la desmopressine (ddAVP, agoniste du récepteur AVPR1B de la vasopressine). Ces réponses sont la base de tests diagnostiques : freinage « fort » par la dexaméthasone, stimulation par le CRH ou par le ddAVP, qui permettent une certaine distinction entre maladie de Cushing et syndrome de Cushing tome 43 > n84 > avril 2014

Syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d’ACTH Épidémiologie et présentation clinique La liste des tumeurs non hypophysaires capables de secréter de l’ACTH est longue mais comprend essentiellement deux grandes catégories de tumeurs qui se développent à partir des cellules endocrines présentes dans de nombreux tissus, notamment broncho-pulmonaires et digestifs (figure 3). Le premier groupe comprend des tumeurs endocrines malignes peu différenciées ou indifférenciées à taux de prolifération élevé, en premier lieu le cancer à petites cellules du poumon. Ces patients ne sont souvent pas comptabilisés dans les séries de syndromes de Cushing « endocrinologiques » car ils sont pris en charge dans des services d’oncologie médicale ou de pneumologie, où la priorité est de mettre rapidement en route le traitement chimiothérapique de leur cancer de très mauvais pronostic. Cependant, leur fréquence est loin d’être négligeable : dans une ville moyenne comme Grenoble, entre 1990 et 2013, 200 cas de syndrome de Cushing endocrinologique ont été enregistrés dans le registre national, alors que dans la même ville, entre 1998 et 2012, 25 cas de CPCP avec hypercorticisme ACTH dépendant sévère ont été pris en charge [5]. La sévérité et la rapidité du développement du CPCP fait que l’expression du syndrome de Cushing chez ces patients est particulière : pas d’obésité, mais au contraire un amaigrissement avec amyotrophie marquée, mélanodermie,

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Figure 2

Les mécanismes moléculaires du développement d’un adénome corticotrope restent pour l’essentiel méconnus. Le défaut de sensibilité aux glucocorticoïdes (par rapport à des cellules normales) des adénomes corticotropes a pu être rattaché aux anomalies suivantes : perte d’un allèle du gène du récepteur glucocorticoïde [16] ; élévation du taux de l’enzyme 11bHSD2 qui inactive le cortisol [17] ; défaut d’expression de deux protéines, BrG1 et HDAC2, impliquées dans la signalisation du récepteur glucocorticoïde [18].

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Figure 3 Syndrome de Cushing paranéoplasique Sécrétion tumorale ectopique d’ACTH par une tumeur endocrine différenciée (A), peu différenciée (B) ou occulte (C). ACTH : adrenocorticotropic hormone ; CSPI : cathétérisme des sinus pétreux inférieurs.

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hypokaliémie souvent sévère et qui fait évoquer le diagnostic. Les taux de cortisol plasmatique et urinaire sont très élevés, de même que les taux d’ACTH : dans ce contexte, aucune autre exploration n’est nécessaire pour affirmer le diagnostic. Il est admis que la présence d’un syndrome de Cushing paranéoplasique est un facteur de plus mauvais pronostic du CPCP, notamment en augmentant le risque d’infection opportuniste. En dehors du CPCP, de nombreux cancers agressifs peuvent être responsables d’un syndrome de Cushing paranéoplasique, en particulier, les carcinomes neuro-endocrines digestifs peu différenciés, à petites ou grandes cellules (grade G3 de l’OMS). Le deuxième groupe de tumeurs responsables de syndrome de Cushing ectopique comprend des tumeurs bien différenciées, à faible taux de prolifération, et de malignité moins sévère, en premier lieu les tumeurs neuro-endocrines issues de l’intestin antérieur : carcinoïdes bronchiques, tumeurs neuro-endocrines digestives de grade G1 (carcinoïde digestif) ou G2, carcinoïdes thymiques. Il faut mentionner également le cancer médullaire de la thyroïde, et le phéochromocytome, qui lui peut être bénin. La présentation clinique du patient est un syndrome de Cushing similaire à celui d’une MC même s’il est en moyenne plus sévère, avec hypokaliémie plus fréquente, d’évolution plus rapide et qu’il n’y a pas de prédominance féminine. La question diagnostique essentielle est de les différencier d’une MC, ce qui peut être difficile car les tumeurs peuvent être de très petite

taille, en particulier les carcinoïdes bronchiques. Cependant, les progrès de l’imagerie, en particulier de la tomodensitométrie (TDM), font que la plupart des tumeurs endocrines responsables d’un Cushing ectopique montre maintenant une image détectable sur une TDM thoraco-abdomino-pelvienne (TAP) moderne. Celle-ci doit rechercher avec beaucoup d’attention une tumeur carcinoïde bronchique, thymique, pancréatique, des métastases hépatiques (nécessité de clichés artériels à un temps précoce) ou une tumeur endocrine médullosurrénalienne (phéochromocytome), qu’il faudra différencier des discrètes hyperplasies corticosurrénaliennes, parfois nodulaires, secondaires à l’hypersécrétion d’ACTH. Caractéristiques biologiques Par opposition aux adénomes corticotropes, les tumeurs endocrines responsables d’une sécrétion d’ACTH montrent généralement une moindre sensibilité au freinage par la dexaméthasone, à la stimulation par le CRH et le ddAVP. Cependant, ces différences, qui sont caricaturales pour les tumeurs endocrines peu différenciées (pour lesquelles les tests sont cependant superflus), peuvent être très modérées ou inexistantes pour les tumeurs bien différenciées, en particulier, pour les tumeurs carcinoïdes bronchiques de très petite taille, qui peuvent alors également échapper à l’imagerie, posant un véritable défi diagnostique. tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

Sur le plan sécrétoire, les tumeurs endocrines responsables d’une sécrétion d’ACTH se distinguent également par une moins bonne capacité à cliver l’ACTH de son précurseur, la propiomélanocortine ou POMC. De ce fait, ces tumeurs sécrètent non seulement de l’ACTH mais également de la POMC, dont la mesure a un intérêt dans le diagnostic différentiel des hypercortisolismes dépendants de l’ACTH [19]. En pratique, cependant, ce dosage est actuellement difficilement accessible, et par ailleurs, il se heurte aux mêmes limites que les tests dynamiques : les tumeurs qui sécrètent le plus de POMC non clivée sont aussi les moins différenciées et les plus accessibles à un diagnostic en imagerie, et les tumeurs de très petite taille avec réponses équivoques aux tests dynamiques peuvent cliver la POMC aussi bien que les adénomes corticotropes. Enfin, certaines tumeurs responsables de CE sécrètent des marqueurs spécifiques qu’il est intéressant de mesurer : calcitonine (cancer médullaire de la thyroïde), dérivés methoxylés (phéochromocytome), gastrine (gastrinomes duodénopancréatiques), 5 HIAA urinaires (carcinoïdes digestifs). Physiopathologie moléculaire Les mécanismes moléculaires qui rendent compte de la sécrétion d’ACTH par un tissu tumoral non hypophysaire sont mal connus mais il a été établi que, dans ces tissus tumoraux, la transcription du gène de la POMC aboutit à un ARNm identique à celui exprimé dans les cellules corticotropes hypophysaires, suggérant l’utilisation d’un promoteur identique [20]. Cependant, l’analyse des facteurs de transcription de tumeurs

carcinoïdes responsables de CE, comparés à des tumeurs carcinoïdes non responsables de CE n’a pas permis de reconnaître un profil spécifique de facteurs de transcription dans les premières [21].

Syndromes de Cushing « indépendants de l’ACTH » ou surrénaliens

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La distinction classique entre syndromes de Cushing dépendants de l’ACTH (MC et CE) et syndromes de Cushing « indépendants de l’ACTH » c’est-à-dire surrénaliens, vient de prendre du plomb dans l’aile avec la très belle démonstration, par l’équipe du Pr Hervé Lefebvre, que certaines causes de syndrome de Cushing surrénalien (comme les hyperplasies surrénalienne macronodulaires bilatérales [HSMB]) sont en fait dépendantes d’une sécrétion locale d’ACTH, par des îlots de cellules surrénaliennes au sein de l’hyperplasie macronodulaire [2]. Cette classification garde cependant un intérêt clinique, dans la mesure où l’ACTH circulante est essentiellement d’origine hypophysaire : dans les HSMB, l’ACTH circulante reste basse, même si elle n’est pas toujours indétectable, car une petite partie de l’ACTH surrénalienne peut se retrouver dans la circulation. Les syndromes de Cushing surrénaliens regroupent plusieurs pathologies : tumeur corticosurrénalienne unilatérale qui peut être bénigne (adénome), ou maligne (corticosurrénalome, que l’on appelle maintenant plutôt cancer corticosurrénalien) ; hyperplasie bilatérale qui est soit macro- soit micronodulaire

Figure 4

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Syndromes de Cushing surrénaliens

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(figure 4). Nous présentons essentiellement ici les causes bénignes, qui partagent certains mécanismes moléculaires, et ne ferons qu’évoquer le cancer corticosurrénalien (traité dans un autre article de ce dossier).

Adénomes sécrétant du cortisol Présentation clinique Ces tumeurs corticosurrénaliennes bénignes cortisolosecrétantes représentent un peu plus de 50 % des causes de syndromes de Cushing surrénalien, avec une prédominance féminine. Le plus souvent, elles ne secrètent peu ou pas d’androgènes. La sécrétion hypophysaire d’ACTH est freinée par rétrocontrôle, ce qui induit un arrêt de la sécrétion de cortisol et d’androgènes de la partie non tumorale de la surrénale adjacente à la tumeur, et de la surrénale controlatérale. Cliniquement, il s’agit d’un syndrome de Cushing classique, d’évolution assez lente mais qui peut conduire progressivement à des tableaux sévères s’il n’est pas diagnostiqué. Les patientes n’ont le plus souvent pas de signes d’hyperandrogénie. Caractéristiques biologiques et radiologiques Comme dans toutes les causes de syndromes de Cushing endogènes, le cortisol libre urinaire (CLU) est élevé, le cortisol plasmatique à 8 h est souvent dans les valeurs normales mais par contre, le cortisol plasmatique ou salivaire à minuit est élevé. L’ACTH est très basse ou indétectable à tout moment de la journée et il n’y a pas de freinage de la sécrétion de cortisol par la dexaméthasone. Sur le plan radiologique, l’adénome corticosurrénalien est une tumeur unilatérale de plus de 1 cm qui a des caractéristiques de tumeur corticosurrénalienne bénigne, avec deux critères radiologiques : soit une densité radiologique basse (< 10 unités Hounsfeld avant injection), critère souvent pris en défaut dans les adénomes sécrétants, soit un taux de lavage du produit de contraste > 50 % en taux relatif ou > 60 % en taux absolu. La surrénale controlatérale ne montre pas d’hyperplasie ni de nodule, son atrophie fonctionnelle n’a par contre pas de retentissement radiologique évident.

Hyperplasie surrénalienne macronodulaire bilatérale

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Présentation clinique et radiologique La pathologie surrénalienne est bilatérale, avec en TDM des surrénales souvent de très grosse taille, un aspect macronodulaire et des caractéristiques radiologiques de tissu corticosurrénalien bénin (voir ci-dessus). À niveau de sécrétion équivalent, ces hyperplasies macronodulaires bilatérales « primitives » sont généralement de taille nettement plus grande que les hyperplasies secondaires à une hypersécrétion d’ACTH, ce qui témoigne du taux de sécrétion faible du tissu HSMB [22], compensé par sa masse très élevée. Cliniquement, les patients développent un syndrome de Cushing classique qui se révèle le plus souvent entre 40 et 60 ans. Après confirmation

de l’hypercortisolisme et mise en évidence d’une ACTH indétectable ou basse, le diagnostic est alors posé par la TDM. Cependant, il est souvent fait à l’occasion d’une TDM réalisée pour une autre raison, révélant des grosses surrénales bilatérales (incidentalome surrénalien bilatéral), chez un patient dont le syndrome de Cushing n’avait pas encore été reconnu ou qui n’est qu’au stade d’hypercortisolisme modéré, voire infraclinique. L’HSMB se rencontre souvent de façon sporadique mais il a été décrit des familles comprenant plusieurs membres affectés, suggérant une cause génétique qui vient d’être démontrée [23] (voir ci-dessous). Caractéristiques biologiques Les hyperplasies macronodulaires bilatérales présentent plusieurs particularités sur le plan sécrétoire :  la sécrétion de cortisol n’est souvent pas constante au cours de la journée, elle peut décrire des variations traduisant la stimulation de récepteurs hormonaux anormalement exprimés, comme celle du récepteur au GIP, responsable d’une hypersécrétion de cortisol stimulée par la prise alimentaire, du récepteur béta-adrénergique responsable d’une stimulation par l’orthostatisme, du récepteur LH responsable d’une stimulation lors de l’ovulation, la grossesse ou la ménopause [24] ;  le taux d’ACTH circulant est bas mais pas toujours indétectable, un détail qui dans le passé a conduit à l’hypothèse d’une « transition » entre MC, dont l’hypersécrétion d’ACTH induirait dans un premier temps une hyperplasie surrénalienne, qui deviendrait ensuite autonome, hypothèse complexe maintenant abandonnée et remplacée par une explication bien plus élégante (voir ci-dessous) [2].

Hyperplasie micronodulaire bilatérale « pigmentée » (PPNAD) Cette pathologie se rencontre également sous forme sporadique ou familiale, où elle peut alors être associée à un syndrome de Carney, maladie autosomique dominante qui peut comprendre des signes cutanés : lentiginose et nævus bleus de la face y compris lèvres, conjonctive et sclérotique et qui peut s’étendre aussi sur le cou et tronc ; des tumeurs ou hyperplasie endocrines (surrénalienne, testiculaire, hypophysaire, thyroïdienne) et enfin des tumeurs non endocrines (myxome de l’oreillette, tumeurs cutanées, mammaires, schwannome) [25,26]. Le syndrome de Cushing lié à cette hyperplasie micronodulaire bilatérale peut se révéler dès l’enfance et il a souvent un caractère intermittent. De façon remarquable, les PPNAD montrent une stimulation paradoxale de la sécrétion de cortisol par de fortes doses de dexaméthasone.

Physiopathologie moléculaire des adénomes et hyperplasies corticosurrénaliennes primitives Plusieurs anomalies ont été décrites au niveau de la voie de l’AMP cyclique, qui est la voie activée physiologiquement par tome 43 > n84 > avril 2014

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Cancer corticosurrénalien ou corticosurrénalome Ce sujet est traité dans un autre article de ce dossier (voir article de Libé et al.). Nous rappellerons juste qu’il s’agit d’un cancer de très mauvais pronostic (survie < 40 % à 5 ans), qui doit être la hantise du diagnostic étiologique d’un syndrome de Cushing, car la seule chance de guérison est son traitement chirurgical à un stade précoce, par un chirurgien expert.

Diagnostic étiologique des syndromes de Cushing À ce stade, le diagnostic positif du syndrome de Cushing a été fait : il y a bien un hypercortisolisme organique et un « pseudosyndrome de Cushing » a été éliminé.

Distinction entre hypercorticisme surrénalien et hypercorticisme dépendant de l’ACTH d’origine hypophysaire ou tumorale Malgré la découverte récente d’une sécrétion corticosurrénalienne d’ACTH dans les hyperplasies surrénaliennes macronodulaires bilatérales, la distinction entre d’un côté les hypercorticismes dépendants de l’ACTH d’origine hypophysaire ou ectopique, et de l’autre, les hypercorticismes « indépendants » de l’ACTH, d’origine surrénalienne, reste cliniquement pertinente. En effet, la mesure du taux sérique d’ACTH permet le plus souvent de distinguer sans difficulté le premier groupe, où l’ACTH est élevée ou « normale », du deuxième groupe, où l’ACTH est tome 43 > n84 > avril 2014

Figure 5 Algorithme diagnostique des hypercorticismes Première étape : détermination du caractère dépendant ou « indépendant » de l’ACTH.

généralement indétectable ou très basse (figure 5). Il est vrai que dans certains cas d’hypercorticismes liés à un HSMB, l’ACTH secrétée au niveau de la surrénale peut être détectée dans la circulation, mais les taux restent généralement très bas. Dans les rares cas où le taux d’ACTH est équivoque, c’est-à-dire à la fois trop bas pour être certain d’une origine hypophysaire ou tumorale, mais également trop haut pour être certain d’une origine surrénalienne, le test au CRH, qui n’est pas utilisé ici dans son indication la plus commune a un intérêt. En effet, un hypercorticisme dépendant de l’ACTH avec un taux d’ACTH relativement bas sera le plus souvent une maladie de Cushing avec une bonne réponse au CRH, en revanche, les rares Cushing surrénaliens avec discrète sécrétion surrénalienne d’ACTH, comme certaines HSMB, ne sont pas sensibles au CRH [2]. La TDM surrénalienne peut également avoir un intérêt pour résoudre ce problème (rare), si elle est analysée avec un oeil critique : les HSMB ont une taille généralement bien plus importante que les discrètes hyperplasies surrénaliennes secondaires à une sécrétion hypophysaire ou tumorale d’ACTH.

Hypercorticismes ACTH dépendant : distinction entre origine hypophysaire ou ectopique Une fois la première étape passée, la question est de distinguer une MC et un CE. Trois types d’exploration sont envisageables : les tests dynamiques, les imageries et enfin la recherche d’un gradient hypophysaire de sécrétion d’ACTH, réservée aux cas difficiles (figure 6). Tests dynamiques Classiquement, les adénomes corticotropes ont une sécrétion d’ACTH stimulable par le CRH et le ddAVP et gardent une certaine sensibilité à la dexaméthasone, ce qui n’est pas le cas des tumeurs extra-hypophysaires. La sensibilité à la dexaméthasone était classiquement explorée par le test « fort » à 8 mg sur deux jours, ce qui est long, elle est maintenant plus facilement

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l’ACTH, pour stimuler la prolifération et la sécrétion de la cellule corticosurrénalienne. Des activations de cette voie ont été retrouvées au niveau des récepteurs : mutation activatrice du récepteur de l’ACTH (exceptionnelle) ; surexpression ou expression ectopique d’autres récepteurs couplés aux protéines G, dans les HSMB ainsi que dans certains adénomes ; activation de la sous-unité a de Gs : mutation activatrice dans l’exceptionnel syndrome de McCune–Albright ; activation de la protéine kinase A par mutation inactivatrice de sa sous-unité régulatrice (PPNAD) et indirectement par mutation inactivatrice des phosphodiéstérase 11A et 8B (PPNAD, dans certaines HSMB et adénomes). Il faut saluer ici l’apport considérable de l’équipe de l’hôpital Cochin à ces découvertes [27]. Enfin, très récemment, deux découvertes majeures ont fait progresser la compréhension des HSMB : tout d’abord, la démonstration très élégante que la sécrétion de cortisol par les HSMB était liée à la sécrétion d’ACTH par des « clusters » de cellules de ces hyperplasies, et que cette sécrétion d’ACTH stimulait ensuite l’expression d’autres récepteurs [2], et enfin, la mise en évidence de mutation inactivatrices germinales d’un gène ARMC5, et de perte d’hétérozygotie de ce gène dans les surrénales de patient opérés pour HSMB. La fonction de ARMC5 n’est pas connue mais il se comporte comme un gène suppresseur de tumeur dont les mutations offrent une base génétique à l’HSMB [23].

Mise au point

Pathologie des surre´ nales

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spécificité de l’IRM : il n’est pas toujours possible d’affirmer qu’une image de très petite taille est un microadénome, plutôt qu’un microkyste de la poche de Rathke ou un artéfact. Imagerie des tumeurs extra-hypophysaires

Figure 6 Algorithme diagnostique des hypercorticismes dépendants de l’ACTH Détermination du caractère hypophysaire ou ectopique. CBSPI : cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs ; IRM : imagerie par résonnance magnétique ; TDM TAP : tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne.

explorée soit par le pourcentage de freination sous 2 mg, soit par le test à 4 mg en intraveineux [12]. Ces tests ont des bonnes valeurs discriminantes, mais ils peuvent être mis en défaut par les petites tumeurs carcinoïdes, qui posent également des difficultés à l’imagerie. Le test au CRH est sans doute le plus discriminant : une stimulation de la sécrétion de cortisol de plus de 14 % a une sensibilité de 85 % et une spécificité de 100 % pour différencier une MC d’un CE, pour une stimulation de l’ACTH de plus de 105 % les sensibilité et spécificité sont de 70 % et 100 % [28]. Imagerie hypophysaire

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L’IRM hypophysaire doit être réalisée en coupes coronales, sagittales et éventuellement axiales, en séquence T1, T2, sans injection puis clichés dynamiques après injection avec acquisitions à un temps précoce pour mettre en évidence un défaut de prise de contraste de l’adénome et à un temps tardif pour révéler une prise de contraste retardée. La mise en évidence d’une image typique d’adénome a alors de très bonnes chances d’être un adénome corticotrope. Cependant, même avec les IRM les plus modernes, la sensibilité n’atteint que 60 à 70 % : la très petite taille de certains microadénomes n’est pas la seule explication de ce défaut de sensibilité car certains microadénomes indétectables à l’IRM sont découverts sans trop de difficultés par un neurochirurgien expert (ceci explique d’ailleurs que les résultats de l’IRM n’influent quasiment pas sur les performances de la chirurgie hypophysaire de chirurgiens experts). Il existe aussi un défaut de

La TDM TAP (thoraco-abdomino-pelvienne) reste l’examen de référence. La TDM thoracique sera toujours pathologique dans les CPCP et reste l’examen le plus performant pour détecter les tumeurs carcinoïdes bronchiques et thymiques. La TDM abdominale est également performante pour le diagnostic des phéochromocytomes, et des métastases hépatiques de tumeurs endocrines digestives ou bronchiques. Dans une étude, la TDM était globalement nettement plus performante que tous les autres types d’imagerie (IRM, PET scan FDG, Octréoscan, PET scan F Dopa) pour le diagnostic étiologique des CE, même si quelques rares tumeurs échappaient à cet examen en restant détectable par les autres techniques d’imagerie [29]. Malgré tout, la TDM et toutes les imageries actuellement disponibles gardent une sensibilité insuffisante : certains hypercorticismes dépendants de l’ACTH ne montrent aucune image pathologique malgré une origine extra-hypophysaire démontrée par l’absence de gradient hypophysaire d’ACTH au cathétérisme des sinus pétreux inférieurs. Ces hypercorticismes ectopiques sont alors appelés « occultes ». Dans une étude récente, la moitié de ces tumeurs occultes se révélaient, au cours du suivi, être des petites tumeurs carcinoïdes bronchiques [30]. Cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs (CBSPI) Cette exploration repose sur le principe que, si la sécrétion d’ACTH est d’origine hypophysaire, alors on doit observer une concentration d’ACTH plus élevée dans du sang veineux proche de l’hypophyse que dans une veine périphérique éloignée de l’hypophyse. Le sang veineux hypophysaire circule d’abord dans les sinus caverneux, puis les sinus pétreux qui se jettent dans les veines jugulaires internes. Au cours du cathétérisme des sinus pétreux inférieurs, on introduit successivement deux cathéters en abordant la veine fémorale dans le creux inguinal pour les remonter dans la veine cave inférieure, sinus auriculaire, veine cave supérieure, puis dans chacune de veines jugulaires internes, pour qu’ils soient positionnés de façon symétrique dans les sinus pétreux. Des prélèvements sont ensuite réalisés de façon simultanée dans chacun des deux cathéters et dans une veine périphérique, ceci avant, puis au cours d’une stimulation par le CRH. Le gradient d’ACTH est dit significatif d’une origine hypophysaire si le rapport des concentrations ACTH sinus pétreux/ACTH périphérique est > 2 à l’état basal et/ou > 3 sous CRH. Il s’agit d’une exploration techniquement difficile, coûteuse en matériel et en personnel médical (neuroradiologue expert) et paramédical, relativement longue (de 1 à 3 h) et qui reste invasive. Le risque de complications est très faible et peu sévère dans les séries récentes [31], même si des complications dramatiques ont été tome 43 > n84 > avril 2014

Syndromes de Cushing : physiopathologie, étiologie et principes thérapeutiques

Stratégie diagnostique Il faut se rappeler que hors contexte néoplasique évident, 90 % des patients porteurs d’un hypercorticisme dépendant de l’ACTH ont une maladie de Cushing. Dans un premier temps, on réalisera donc des tests dynamiques, par exemple, le test au CRH et un test de freinage dexaméthasone et une IRM hypophysaire (figure 6). S’il existe des réponses aux tests dynamiques typiques de maladie de Cushing et une image typique d’adénome à l’IRM hypophysaire, le diagnostic d’adénome corticotrope est considéré comme démontré et le patient peut être confié au neurochirurgien. Si, par contre, la réponse aux tests n’est pas en faveur d’une maladie de Cushing et surtout si l’IRM hypophysaire ne montre pas d’image typique d’adénome (certains placent la barre à 6 mm pour la taille minimale de la lésion, ce qui est très spécifique mais peu sensible), on réalisera une TDM TAP : si celle-ci met en évidence une image indiscutable de tumeur endocrine thoracique ou abdominale, qui à elle seule justifie l’intervention, on confiera le patient à un chirurgien thoracique ou abdominal. Dans le cas contraire, on considère qu’il est probable que le patient a « une maladie de Cushing à IRM normale ou douteuse » et on doit confier le patient à une équipe neuroradiologique experte pour la réalisation d’un cathétérisme des sinus pétreux. Si le CBSPI montre un gradient centre/périphérie d’ACTH > 2 aux mesures basales et/ou > 3 sous stimulation par CRH, on considère l’origine hypophysaire démontrée et on confiera le patient à une équipe neurochirurgicale experte, pour laquelle la valeur du gradient latéral peut être une aide à la localisation de l’adénome corticotrope. Si, par contre, il n’y a pas de gradient d’ACTH mis en évidence au CBSPI, on se trouve face à un CE occulte, qui amène à tenter d’autres types d’imagerie que la TDM TAP (en particulier octréoscan), généralement sans succès, nécessitant alors d’utiliser un traitement de type « deuxième intention », pharmacologique (voir ci-dessous), et de répéter régulièrement la TDM, en espérant voir apparaître une tumeur endocrine qui pourra être traitée chirurgicalement.

Hypercorticisme « indépendant de l’ACTH » ou surrénalien : diagnostic étiologique La TDM surrénalienne est l’outil essentiel du diagnostic étiologique des différentes pathologies surrénaliennes responsables tome 43 > n84 > avril 2014

d’hypercorticisme « indépendant de l’ACTH ». Le plus souvent, elle montre une tumeur unilatérale et les caractéristiques radiologiques, notamment, la densité avant injection et le taux de lavage du produit de contraste sont des éléments essentiels à la distinction entre adénome et corticosurrénalome. S’il existe des anomalies bilatérales, l’aspect des HSMB est le plus souvent typique avec une volumineuse hyperplasie macronodulaire, alors que dans le PPNAD, les surrénales ont un aspect micronodulaire. Sur le plan sécrétoire, les HSMB et le PPNAD ont des particularités qui peuvent aussi aider au diagnostic (cf. ci-dessus). Dans de rares cas, il peut être difficile de faire la part entre HSMB et adénomes bilatéraux dont un seul peut être responsable de l’hypercorticisme, une scintigraphie au noriodocholestérol sans freinage est alors utile pour orienter la surrénalectomie unilatérale.

Traitements de première intention Maladie de Cushing : chirurgie hypophysaire transsphénoïdale L’exérèse chirurgicale par voie transsphénoïdale est le traitement de choix de l’adénome hypophysaire corticotrope et il doit être envisagé chez virtuellement tous les patients porteurs d’une maladie de Cushing démontrée (figure 7). Réalisée par un neurochirurgien expert, ce qui doit être la règle, cette chirurgie permet un taux de rémission de 75 % [11]. Il est important de comprendre que ce traitement doit être proposé non seulement aux patients porteurs d’un microadénome bien visible à l’IRM, mais également à ceux qui ont une IRM hypophysaire normale ou douteuse, avec un CBSPI démontrant l’origine hypophysaire de la sécrétion d’ACTH. En effet, lorsque le patient est opéré par un neurochirurgien expert, les taux de rémission post-chirurgicale sont très voisins dans les deux situations (tableau I) [8–10,32]. La chirurgie transsphénoïdale, qui est maintenant réalisée sous endoscopie, garde cependant ses limites : il n’est pas possible de réaliser l’exérèse complète d’un adénome envahissant largement le sinus caverneux, en particulier, s’il entoure la carotide. Ce problème est plus fréquent dans les macroadénomes corticotropes, dont le taux de rémission est plus faible (50 %), mais qui restent minoritaires. Les patients porteurs d’un hypercorticisme très sévère ont vraisemblablement un risque de complications chirurgicales plus élevé, notamment infectieux et thromboembolique. Dans ces situations graves, un traitement médical préopératoire est justifié, en sachant que pour les cas les plus sévères une trithérapie par kétoconazole, métopirone et mitotane (op’ddd) peut normaliser le taux de cortisol en moins de 48 h chez virtuellement tous les patients [33]. Complications Elles sont essentiellement celles de la chirurgie hypophysaire transsphénoïdale. Les complications graves restent très rares :

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rapportées antérieurement (référencé dans [31]). Le taux de succès de cette technique est très opérateur dépendant : clairement, elle est à réserver à des équipes neuroradiologiques expertes. Le CBSPI a une sensibilité et spécificité supérieures à 95 % pour le diagnostic de l’origine hypophysaire de la sécrétion d’ACTH. Ses performances sont moindres pour prédire la latéralisation (86 % lorsque la vascularisation est symétrique et les cathéters en position identique [4]), qui reste une donnée utile au neurochirurgien.

Mise au point

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Figure 7 Traitement en première intention des adénomes hypophysaires corticotropes (maladie de Cushing) CBSPI : cathétérisme bilatéral des sinus pétreux inférieurs.

insipide puis, dans les 5 à 8 jours qui suivent la chirurgie, de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) transitoire avec risque d’hyponatrémie symptomatique. Ces complications hormonales nécessitent que le suivi post-opératoire immédiat se fasse en coordination étroite avec une équipe endocrinologique. Enfin, il existe un risque de complications thromboemboliques postopératoires.

hémorragie carotidienne, fuite de LCR, méningite [11]. Les complications moins sévères sont plus fréquentes, essentiellement des sinusites. En postopératoire immédiat, l’exérèse complète d’un adénome corticotrope s’accompagne généralement d’une insuffisance corticotrope profonde, liée au fait que les cellules hypophysaires corticotropes normales, freinées par l’hypercortisolisme, sont en inertie et incapables de reprendre leur sécrétion d’ACTH avant plusieurs mois. Ceci n’est pas une complication mais plutôt la conséquence attendue du traitement chirurgical, témoin d’une bonne exérèse et qui est associée à un risque moindre de récidive. Si la chirurgie réalise une lésion de la post-hypophyse, il existe un risque de diabète

Récidive Le taux élevé de rémission post-chirurgicale ne doit pas faire oublier qu’il existe un risque significatif de récidive, d’environ 20 % à 5 ans [34]. Ceci est sans doute lié au fait que les

Tableau I Comparaison du taux de rémission de la maladie de Cushing en fonction des résultats de l’IRM préopératoire Rémission postopératoire n = (%) Shimon et al., 2002 [9]

Salenave et al., 2004 [8]

Jehle et al., 2008 [32]

Hofmann et al., 2008 [10]

Total

IRM normale ou douteuse

8/10 (80 %)

22/28 (78 %)

77/98 (79 %)

86/133 (65 %)

194/269 (72 %)

Image d’adénome

56/72 (78 %)

23/26 (88 %)

78/95 (82 %)

99/137 (72 %)

257/330 (78 %)

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IRM : imagerie par résonnance magnétique.

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associés secondairement à des bêta-bloquants, ainsi que des anticortisoliques et de la spironolactone. Carcinomes endocrines indifférenciés à haut taux de prolifération Pour les tumeurs endocrines peu différenciées et de haut grade comme le cancer à petites cellules du poumon, le traitement repose sur la chimiothérapie [5]. Pendant la phase initiale de rémission, l’hypercorticisme peut disparaître, pour réapparaître lors de la récidive, qui est inéluctable. Le traitement pharmacologique de ces hypercorticismes est difficile, il peut faire appel à la métopirone, kétoconazole et spironolactone pour contrôler l’hypokaliémie sévère, voire au mitotane (op’ddd) si l’espérance de vie semble supérieure à 3 mois. Il est possible, mais non démontré, qu’un traitement efficace de l’hypercortisolisme puisse réduire la surmortalité de ces patients, qui est liée en partie à un sur-risque d’infections opportunistes probablement favorisé par l’hypercortisolisme massif.

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Cushing ectopique occulte

Traitement des syndromes de Cushing paranéoplasiques

adénomes hypophysaires sont des tumeurs bénignes mais non encapsulées, dont les limites avec le tissu normal sont difficiles à apprécier macroscopiquement. Les récidives sont probablement liées à des prolongements de l’adénome ayant échappé à l’exérèse, même si celle-ci est large.

Cushing ectopique avec tumeur identifiée Tumeurs endocrines bien différenciées à faible taux de prolifération Le traitement du syndrome de Cushing ectopique repose d’abord sur celui de la tumeur responsable (figure 8). Pour les tumeurs endocrines différenciées et de bas grade, il s’agit de la chirurgie d’exérèse de la tumeur. Les tumeurs carcinoïdes bronchiques peuvent nécessiter des lobectomies pulmonaires ou des gestes de résection plus limités. Un curage ganglionnaire est souvent nécessaire [35]. Les tumeurs endocrines pancréatiques nécessitent une pancréatectomie partielle adaptée à la localisation de la tumeur. Les éventuelles métastases hépatiques peuvent bénéficier d’un traitement locorégional : radiofréquence, cryothérapie, chimio-embolisation. Le traitement chirurgical par surrénalectomie des phéochromocytomes secrétant de l’ACTH peut nécessiter de contrôler au préalable l’HTA et l’hypokaliémie en combinant à la fois des alpha-bloquants, tome 43 > n84 > avril 2014

La stratégie thérapeutique repose sur le contrôle de la production surrénalienne de cortisol. L’approche pharmacologique utilise des inhibiteurs de la stéroïdogénèse, ou op’ddd possédant à la fois des effets inhibiteurs et cytotoxiques. L’approche chirurgicale utilise la surrénalectomie bilatérale, qui a l’avantage de son efficacité et l’inconvénient d’imposer une insuffisance surrénale totale et définitive. Ces traitements surrénaliens doivent être couplés à un suivi de l’imagerie, pour surveiller l’apparition éventuelle de la tumeur responsable de la sécrétion ectopique d’ACTH, qui est le plus souvent bronchique.

Cushing surrénaliens Adénome cortisolique Le traitement est la surrénalectomie unilatérale, sous coelioscopie (figure 9). Du fait de l’hypercortisolisme et du freinage de l’ACTH, la surrénale controlatérale est atrophique et il faut prévoir dès l’exérèse un traitement substitutif par hydrocortisone de cette insuffisance corticotrope (avec déficit en cortisol mais pas en aldostérone) qui peut perdurer pendant des mois, voire plus d’un an. Le patient doit recevoir une éducation à l’insuffisance surrénalienne. Cancer corticosurrénalien Il est essentiel que le traitement chirurgical, qui est le seul traitement curatif de ce cancer de très mauvais pronostic (voir article de R. Libé dans ce dossier), soit réalisé par un chirurgien expert. L’exérèse chirurgicale, effectuée par laparotomie, doit permettre une exérèse « en monobloc » de la lésion, sans aucune rupture capsulaire de celle-ci, ce qui impose souvent une néphrectomie homolatérale et des résections partielles des autres organes de voisinage (figure 9). L’exérèse totale s’accompagne également d’une insuffisance corticotrope nécessitant un traitement substitutif par hydrocortisone. Un traitement postopératoire adjuvant par mitotane doit être est

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Figure 8

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et ramène le patient à un temps où malgré des surrénales hyperplasiques il n’était pas encore en hypercorticisme. Surrénalectomie bilatérale Elle est bien sûr toujours efficace mais condamne le patient à une insuffisance surrénale glucocorticoïde et minéralocorticoïde totale et définitive. L’avis personnel de l’auteur est que ce traitement devrait être réservé aux éventuels échecs de la surrénalectomie unilatérale (jusqu’ici non rapportés dans la littérature), ou aux éventuelles récidives d’hypercortisolisme à distance d’une surrénalectomie unilatérale.

Traitements en deuxième intention Nous abordons ici les traitements proposés lorsque le traitement en première intention n’est pas possible, ou qu’il n’est pas suffisamment efficace, ou encore en cas de récidive après rémission initiale.

Figure 9 Traitement des syndromes de Cushing surrénaliens

Surrénalectomie unilatérale

Les situations où le traitement chirurgical par voie transsphénoïdale n’est pas possible ou insuffisant ont déjà été exposées ci-dessus : patient inopérable ; adénome corticotrope dont l’exérèse complète n’est pas ou n’a pas été possible (il s’agit le plus souvent de macroadénome envahissant le sinus caverneux) ; microadénome non retrouvé lors du geste opératoire et patient non guéri ; récidive de l’hypercorticisme après une période de rémission post-chirurgicale (taux de récidive d’environ 20 % à 5 ans, [34]). Les moyens thérapeutiques sont alors les suivants (figure 10) :  ré-intervention chirurgicale transsphénoïdale : en cas d’échec primaire, une deuxième chirurgie n’a d’intérêt que si la cause de l’échec est identifiée. En cas de récidive à distance d’une rémission initiale, le taux de rémission apporté par une réintervention chirurgicale peut atteindre 60 % [39] ;  traitement pharmacologique : les médicaments utilisables peuvent être classés selon leur cible. Les seuls bénéficiant d’une AMM pour le traitement des syndromes de Cushing sont le mitotane, la métopirone et le pasiréotide et ce dernier est le seul à avoir l’AMM pour la maladie de Cushing. L’utilisation des autres médicaments s’appuie sur le PNDS Cushing [1].

Ce traitement est attractif dans la mesure où plusieurs études de petite taille ont documenté son efficacité y compris dans les hypercortisolismes francs, avec même insuffisance surrénale corticotrope, uniquement glucocorticoïde, malgré la surrénale hyperplasique controlatérale toujours en place [37,38]. Il peut sembler étonnant que l’on arrive à contrôler un hypercortisolisme parfois franc en laissant en place une surrénale hyperplasique, mais il faut se rappeler que le taux de sécrétion du tissu HSMB est faible [22] et réaliser que cette surrénalectomie unilatérale équivaut à faire remonter le temps au patient, pour une durée équivalente à un doublement tumoral. Du fait de l’évolutivité faible des HSMB, cette durée est sans doute longue

Traitement pharmacologique Cible hypophysaire Le pasiréotide est un nouvel agoniste de plusieurs sous-type de récepteurs de la somatostatine, en particulier du sous-type 5, présents sur une partie des adénomes corticotropes. L’activation de ces récepteurs inhibe la sécrétion d’ACTH par l’adénome, malheureusement les récepteurs à la somatostatine sont également présents sur les cellules endocrines digestives et les cellules béta des ilots de Langerhans, où leur activation inhibe la sécrétion des incrétines et de l’insuline. Dans une vaste étude multicentrique qui a permis l’obtention de l’AMM, le pasiréotide, en deux injections sous cutanées par

proposé à la majorité des patients, qui resteront donc insuffisants surrénaliens.

Hyperplasie surrénalienne macronodulaire bilatérale Traitement pharmacologique La découverte de l’expression anormale et fréquente de récepteurs, dont les récepteurs béta-adrénergiques ou à la LH, a permis de développer des traitements pharmacologiques de l’hypercortisolisme en bloquant ces récepteurs (bêtabloquants) [36] ou en inhibant la sécrétion de leur ligand (agonistes LH–RH) [24]. Cette approche très séduisante n’a cependant été rapportée que dans un très petit nombre de cas, et avec parfois des efficacités ou tolérance imparfaite qui ont nécessité par la suite une surrénalectomie unilatérale.

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Maladie de Cushing

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Figure 10 Traitements en deuxième intention de la maladie de Cushing

Cible surrénalienne Trois inhibiteurs de la stéroïdogénèse sont utilisables. La métopirone à des doses allant de 500 à 6 000 mg/j peut normaliser le CLU chez 75 % des patients. Le kétoconazole, médicament antifungique qui inhibe plusieurs enzymes de la stéroïdogénèse, a montré dans de petites séries une normalisation du CLU dans 50 % des cas [42]. En France, la prescription de ce médicament nécessite de passer par une autorisation temporaire d’utilisation. Le mitotane, qui a un effet non seulement inhibiteur de la steroïdogénèse mais également cytotoxique pour les cellules surrénaliennes, a permis de contrôler 72 % des patients d’une grande série [43]. L’étomidate est également un tome 43 > n84 > avril 2014

inhibiteur de la stéroïdogénèse utilisable pour le contrôle des hypercortisolismes sévères, à une posologie moindre que son action anesthésique, qui implique une utilisation dans un service de soins continus [44]. Action périphérique La mifépristone est un antagoniste du récepteur de la progestérone (RU 486) utilisé essentiellement pour son action antigestationnelle, mais il s’agit également d’un antagoniste du récepteur glucocorticoïde. Son utilisation dans le traitement du syndrome de Cushing rapporte une efficacité rapide chez 73 à 80 % des patients, avec des effets indésirables d’hypokaliémie, d’hypertension artérielle et d’hyperplasie endométriale liés à son mécanisme d’action [45]. Il s’agit d’un médicament de maniement difficile, car les mesures de cortisol ne sont pas utilisables. Radiothérapie hypophysaire Par des techniques conventionnelles, la radiothérapie hypophysaire (50 Gy) a montré un taux de rémission de 55 % à 2 ans et 83 % à 5 ans [46] et de 75 % à 2 ans et demi [47]. Par la technique plus ciblée du gamma knife, le taux de rémission était de 42 % à 2 ans [48]. Surrénalectomie bilatérale Elle a le grand intérêt d’une efficacité proche de 100 %, les rares échecs étant liés à des patients qui ont des foyers corticosurré-

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jour, a permis la normalisation du cortisol libre urinaire chez 26 % des patients traité par 900 mg 2  par jour, avec des effets indésirables digestifs mais également hyperglycémiques : un traitement antidiabétique a dû être introduit chez 41 % des patients initialement non diabétiques et renforcé chez 64 % des patients diabétiques [40]. Une forme à libération prolongée, mensuelle, est en cours d’essai clinique. La cabergoline est un agoniste dopaminergique très efficace dans traitement des hyperprolactinémies. Dans la maladie de Cushing, il a permis la normalisation du CLU chez 40 % des patients d’une petite série, avec des doses souvent élevées, de 1 à 7 mg/semaine [41].

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naliens accessoires. Elle est maintenant réalisée par coelioscopie, ce qui en limite la morbidité. Elle a évidemment comme conséquence une insuffisance surrénale définitive, glucocorticoïde et minéralocorticoïde. Enfin, elle expose au risque d’environ 30 % de progression de l’adénome hypophysaire cortico-trope « syndrome de Nelson » [49], qui peut alors nécessiter un traitement chirurgical ou radiothérapique. Indications Il n’y a actuellement pas de consensus sur les indications des traitements en deuxième intention. Il faut cependant noter que dans une situation particulière, le syndrome de Cushing très sévère à haut risque chirurgical, la mise en route d’une trithérapie kétoconazole–métopirone–mitotane a montré dans une petite étude une efficacité remarquable (100 %) dans un délai très court (48 h) [33]. Enfin, chez une patiente désirant une grossesse à court ou moyen terme, la seule alternative est la surrénalectomie bilatérale, qui devra parfois être complétée ultérieurement d’une radiothérapie hypophysaire. Dans les autres situations, la stratégie thérapeutique doit être choisie en concertation pluridisciplinaire et avec le patient, en pesant l’efficacité et les effets indésirables de tous les moyens disponibles.

Corticosurrénalome Les récidives métastatiques s’accompagnent souvent d’une récidive de l’hypercortisolisme malgré le traitement adjuvant par mitotane. Il est alors parfois possible de rajouter d’autres inhibiteurs de la stéroïdogénèse, comme le kétoconazole, mais le pronostic, lié à la progression tumorale, est alors rapidement très sombre.

Résultats à moyen et long terme du traitement des syndromes de Cushing Lorsque la rémission de l’hypercorticisme est obtenue, le patient va souvent avoir pendant quelques mois à un an, et malgré la substitution de l’insuffisance corticotrope, une asthé-

nie et des douleurs articulaires ou musculaires, voire l’apparition d’une véritable polyarthrite rhumatoïde [50] ou d’une fibromyalgie [51] qui peuvent rendre la guérison pénible. La régression de la plupart des signes du syndrome de Cushing est évidente en quelques mois, notamment la surcharge pondérale, la répartition des graisses, la trophicité cutanée, la densité osseuse avec des effets souvent spectaculaires sur l’apparence physique des patients. Cependant, il est maintenant établi qu’il n’y a pas de retour parfait à la normale, en termes de morbidité cardiovasculaire [52], de qualité de vie [6], de masse musculaire [53], de lithiase urinaire [54], de retentissement neuro-psychique sur les fonctions cognitives [55,56].

Conclusion Les syndromes de Cushing endogènes sont des pathologies rares mais qui doivent absolument être connues par les médecins non spécialisés dans ce domaine, car ce sont eux qui devront soupçonner le diagnostic. Le diagnostic positif, puis étiologique et le traitement nécessitent tous la collaboration avec des équipes multidisciplinaires spécialisées. Le diagnostic étiologique peut nécessiter des outils complexes comme le CBSPI, qui doivent être réservés à des équipes neuroradiologiques expertes. La chirurgie occupe une place centrale dans le traitement de toutes les étiologies sauf pour les syndromes de Cushing liés à ces cancers indifférenciés comme le CPCP. Ces chirurgies doivent être confiées à des équipes de référence, en particulier, la chirurgie transsphénoïdale des maladies de Cushing (y compris à IRM hypophysaire normale ou douteuse), et la chirurgie surrénalienne élargie des corticosurrénalomes. Même si les effets du traitement sont spectaculaires, les séquelles existent, et tout délai thérapeutique peut représenter une perte de chance pour les patients. Déclaration d’intérêts : Olivier Chabre a reçu des honoraires pour des conférences, et/ou une prise en charge des frais d’inscription, logement et transport à des congrès, par les laboratoires Novartis, Ipsen, NovoNordisk, Lilly.

Références [1]

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[Cushing syndrome: Physiopathology, etiology and principles of therapy].

The most frequent cause of Cushing's syndrome is iatrogenic, as Cushing's syndrome is the unavoidable consequence of long-term glucocorticoid treatmen...
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