Annales Pharmaceutiques Françaises (2014) 72, 15—21
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MISE AU POINT
Actualité du microbiote intestinal夽 Current view on gut microbiota P. Bourlioux 11, avenue de la République, 94400 Vitry-sur-Seine, France Rec ¸u le 24 juin 2013 ; accepté le 1er septembre 2013 Disponible sur Internet le 16 octobre 2013
MOTS CLÉS Microbiote intestinal ; Santé ; Environnement ; Composition ; Fonctions ; Protection ; Xénobiotiques ; Médicaments
KEYWORDS Gut microbiota; Health;
夽
Résumé Les travaux sur le microbiote intestinal ont pris une importance considérable depuis que les recherches sur le métagénome sont venues bouleverser nos connaissances sur ce sujet. Son étude est un domaine exploratoire de grande importance pour la santé humaine. Premièrement, il apparaît de plus en plus comme un élément essentiel à notre organisme avec lequel il vit en symbiose. Deuxiement, physiologiquement le microbiote interagit avec de nombreuses fonctions de notre organisme. Troisièmement, à l’inverse, on le retrouve dans un certain nombre de pathologies liées à une dysbiose. Parmi ces pathologies, il faut citer les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) du type maladie de Crohn ou colite ulcéreuse, l’obésité, le syndrome métabolique et avec plus de prudence, l’autisme ou les troubles du comportement. Afin de rester en bonne santé, il est indispensable de pouvoir protéger notre microbiote dès le plus jeune âge et le maintenir en « bonne santé ». Devant le nombre de plus en plus important de publications sur le traitement de certaines pathologies digestives par des transferts de flore fécale, il convient d’être très prudent et de recommander des études complémentaires afin d’évaluer les risques et de définir un protocole standardisé. Les capacités métaboliques du microbiote vis-à-vis des xénobiotiques commencent à se développer et il convient de s’intéresser plus particulièrement aux modifications qu’il induit sur les molécules médicamenteuse. À l’inverse, il est capital de s’intéresser aux effets potentiels des pesticides et autres polluants pouvant être retrouvés dans les aliments sur les fonctions du microbiote. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Gut microbiota is more and more important since metagenomic research have brought new knowledge on this topic especially for human health. Firstly, gut microbiota is a key element for our organism he lives in symbiosis with. Secondly, it interacts favorably with many physiological functions of our organism. Thirdly, at the opposite, it can be an active
Réflexions et propositions du Groupe de travail de l’Académie nationale de pharmacie « Microbiote intestinal, santé et environnement ». Adresse e-mail : [email protected]
0003-4509/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.09.001
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P. Bourlioux
Environment; Composition; Functions; Protection; Xenobiotics; Medicines
participant in intestinal pathologies linked to a dysbiosis mainly in chronic inflammatory bowel diseases like Crohn disease or ulcerative colitis but also in obesity, metabolic syndrome, and more prudently in autism and behavioral disorders. In order to keep a good health, it is essential to protect our gut microbiota as soon as our young age and maintain it healthy. Face to a more and more important number of publications for treating certain digestive diseases with fecal microbial transplantation, it needs to be very careful and recommend further studies in order to assess risks and define standardized protocols. Gut microbiota metabolic capacities towards xenobiotics need to be developed, and we must take an interest in the modifications they induce on medicinal molecules. On the other hand, it is essential to study the potent effects of pesticides and other pollutants on microbiota functions. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Qu’est ce que le microbiote intestinal ? Le microbiote intestinal est un ensemble important de bactéries (cent mille milliards) réparties le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon la localisation, les individus, l’âge, les périodes de la vie d’un même individu. . . [1]. Le nombre de bactéries augmente progressivement depuis l’estomac (moins de 104 par gramme de contenu) jusqu’au côlon (1011 à 1012 par gramme) en passant par le duodénum (103 à 104 par gramme), le jéjunum (105 à 106 par gramme) et l’iléon (107 à 109 par gramme). Le passage de la valvule iléo-cæcale permet l’entrée dans le côlon qui, compte tenu du nombre de bactéries présentes, est une véritable chambre de fermentation. L’ensemble constitue un écosystème qui fonctionne comme un organe à part entière en étroite symbiose avec notre organisme et forme avec lui un supra-organisme. Certains auteurs lui donnent le nom d’espace métabolique intégré [2]. C’est, en effet, une usine biochimique indispensable pour la digestion des aliments non assimilés par l’organisme et pour diverses fonctions physiologiques chez l’Homme : maturation du système immunitaire, effet barrière contre des pathogènes extérieurs, production de vitamines, collecte d’énergie, accessibilité aux micronutriments, métabolisation des xénobiotiques. . . [3]. Ce fonctionnement est extrêmement dynamique grâce à un dialogue permanent (quorum sensing) entre les différentes espèces de bactéries constituant le microbiote et entre le microbiote et l’hôte, à l’origine de l’homéostasie de l’écosystème [4].
D’où vient-il ? In utero, le fœtus est stérile et, à moins que la poche des eaux soit rompue précocement, le nouveau-né naît stérile. Dès la naissance, à moins d’être placé en environnement stérile, il est colonisé par les bactéries de l’environnement et la symbiose « hôte-microbiote » se met en place progressivement. Il faut environ deux à trois ans pour avoir un microbiote mature. Au fur et à mesure de son installation, le microbiote va pouvoir exprimer ses propriétés physiologiques et devenir essentiel pour le développement harmonieux de l’hôte.
Le mammifère peut-il vivre sans microbiote ? La réponse est « oui » dans la mesure où des mammifères axéniques créés en laboratoire peuvent vivre sans microorganismes (rats, souris, porcs et même veaux) à condition de les maintenir en isolateurs stériles. Toutefois, tous ne sont pas viables (lapins, hamsters), certains ne peuvent pas se reproduire (souris « hairless ») et des modifications importantes de certains organes et tissus apparaissent. Il est observé notamment une diminution de la vascularisation, des activités enzymatiques digestives, de l’épaisseur des muscles, de la production de cytokines, du niveau des immunoglobulines sériques, des plaques de Peyer et des lymphocytes intra-épithéliaux ainsi qu’une augmentation de la sensibilité aux infections, de la couche de mucus et des besoins caloriques (20 à 30 %) [1]. Chez l’homme, pour la mise en place d’une thérapie génique en cas d’immunodéficience grave, il a été possible de préparer des enfants « stériles » appelés enfants « bulle » car placés en isolateurs souples, devant rester à l’abri de toutes contaminations sous peine d’infections gravissimes. De même, il est possible de « décontaminer » le tube digestif de patients avec des associations d’antibiotiques en vue de pratiquer une greffe de moelle. Il faut alors les maintenir en atmosphère protégée [1]. Autrement dit, certains mammifères peuvent vivre sans microbiote, mais leur physiologie est modifiée. Cela signifie que toute altération ou disparition du microbiote est responsable de l’altération ou de la modification de certaines fonctions physiologiques induisant une fragilisation de l’organisme qui le rend plus sensible à des attaques extérieures. En effet, le microbiote d’un individu sain possède deux fonctions de défense essentielles pour l’organisme : • il participe à la maturation du système immunitaire au début de la vie [5,6] ; • il possède un effet barrière vis-à-vis de pathogènes extérieurs [7].
En se basant sur ces premières données, il est possible d’affirmer que le microbiote est, chez l’Homme apparemment sain, un organe essentiel pour son maintien en bonne santé.
Actualité du microbiote intestinal
Composition du microbiote Les techniques classiques de culture des bactéries ne permettent de détecter qu’entre 20 et 30 % des bactéries présentes. Celles qui restent sont qualifiées de non cultivables. Ce sont d’abord les techniques basées sur le séquenc ¸age de l’ARN 16S qui ont permis d’identifier des espèces nouvelles, non cultivables par les techniques classiques de la microbiologie [8]. Puis, suite à la mise au point du ¸age) il séquenc ¸age de l’ADN à haut débit (pyroséquenc a été possible de séquencer et identifier tous les gènes des bactéries présentes dans l’écosystème digestif humain (métagénome) grâce aux travaux menés en Europe (MetaHit) [9] et aux États-Unis (Human Microbiome Project) [10]. Enfin, grâce au clonage des grands fragments d’ADN il devient possible d’identifier les espèces responsables de certaines fonctions physiologiques [9]. En quelques chiffres, d’après les résultats européens [9], le microbiote, c’est : • cent mille milliards de bactéries réparties en plus de 3000 espèces représentant 3,3 millions de gènes bactériens identifiés pour une cohorte de 124 individus. Chacun des 124 individus possède environ 540 000 des 3,3 millions de gènes et 50 % des individus ont 40 % de gènes en commun. Sont nommés gènes rares ceux qui ne sont portés que par moins de 20 % des individus (2,4 millions de gènes) ; • et le métagénome, c’est 150 fois le génome humain. Il existe donc un certain partage des gènes microbiens au sein des Hommes. Certains sont présents chez tous les individus et d’autres sont plus rarement retrouvés. Ceci suggère qu’au sein d’une communauté, nos microbiotes se ressemblent mais ne sont pas identiques. En comparant les résultats de pays différents, on trouve entre 70 et 86 % de recouvrement des gènes dominants dans les études américaines, européennes et japonaises [9]. Au niveau des espèces, les bactéries dominantes du microbiote peuvent être réparties en 3 phyla bactériens majeurs (Bacteroidetes, Firmicutes et Actinobacteria) [11] qui sont identifiés chez tous les individus d’où ressortent deux grandes catégories d’espèces : celles qui sont présentes chez tous les individus (noyau central) et celles qui sont propres à chacun d’entre nous et qui représentent notre identité métagénomique. En outre, les microbiotes des individus étudiés se répartissent en 3 groupes appelés « entérotypes », chacun étant caractérisé par l’existence de nombreuses espèces dominées par les genres bactériens Bacteroides, Prevotella et Ruminococcus [12]. C’est pourquoi il est difficile de définir un microbiote normal. Ce qui est important, c’est la biodiversité. En effet, les fonctions exercées par le microbiote apparaissent avec plus ou moins d’intensité chez tous les individus et l’hypothèse peut être émise que les variations observées sont liées à la composition qualitative et quantitative des entérotypes. Il peut en être déduit qu’un microbiote normal présente une importante diversité et que toute diminution de cette diversité est associée à des anomalies fonctionnelles [13]. Les éléments susceptibles d’influencer la composition des entérotypes sont principalement les substances qui
17 sont au contact du microbiote, à savoir les aliments et les xénobiotiques ainsi que leurs produits de métabolisation (médicaments, les pesticides et contaminants chimiques présents sur et dans les aliments et dans les boissons). Concernant les aliments, les quelques éléments à disposition correspondent à ce qui est connu de la croissance in vitro des bactéries cultivables à savoir : protéines et graisses animales pour Bacteroides, glucides (fruits, légumes, apports en sucre) pour Prevotella, alcool et huile végétale pour Ruminococcus. Certaines données récentes montrent que l’utilisation d’animaux gnotoxéniques représente un outil utile pour comprendre les modifications du microbiote sous l’influence du régime alimentaire [14]. Pour le moment il n’existe pas de réponse claire à la question du devenir des entérotypes et à son rapport à l’obésité lors des apports partiels de ces éléments nutritifs au microbiote ou lorsque le régime alimentaire est déséquilibré. Concernant les médicaments, il apparaît, pour ce qui concerne les antibiotiques, que leur consommation par voie orale ou par voie parentérale (s’ils possèdent un cycle entérohépatique), provoque une modification temporaire de la composition du microbiote (diminution de la biodiversité) avec toutes les conséquences fonctionnelles (surtout chez l’enfant) liées à la destruction de certaines espèces impliquées dans la défense de l’hôte [15,16]. Grâce à l’étude du métagénome, on commence à mieux connaître les véritables variations des populations en cas de traitement antibiotique notamment en fonction du temps et des conséquences métaboliques qui suivent. Cela devrait permettre de mieux adapter les traitements en fonction des entérotypes [17]. En ce qui concerne l’éventuel impact des autres classes de médicaments, il n’y a pratiquement aucune donnée publiée.
Interactions du microbiote avec les fonctions de notre organisme La vie symbiotique du microbiote intestinal avec son hôte a pour conséquence de multiples interactions avec les fonctions de l’organisme que l’on découvre jour après jour surtout depuis que l’analyse du métagénome a ouvert de nouvelles possibilités d’études. C’est ainsi qu’il a été montré que le microbiote intestinal exerc ¸ait des fonctions majeures : • notamment, celles qui sont liées à la défense de l’hôte : ◦ en luttant contre l’intrusion des microorganismes étrangers [7], fonction mieux connue sous l’appellation « résistance à la colonisation » ou« effet barrière », ◦ en permettant l’éducation et la maturation de notre système immunitaire [5,6], ◦ en participant à la maturation de la barrière intestinale en consolidant le système des jonctions serrées et du système vasculaire de la muqueuse [18], ◦ en mettant à la disposition de l’hôte l’activité antiinflammatoire de certaines espèces bactériennes (par exemple Faecalibacterium prausnitzii ou certaine souches d’espèces appartenant aux genre Bifidobacterium ou Lactobacillus) via la production de cytokines anti-inflammatoires [19,20] ;
18 • et également celles qui sont liées à ses propriétés de biotransformation lui conférant une capacité métabolique énorme, équivalente à celle du foie assurant des fonctions que notre organisme ne possède pas (hydrolyse des polyosides végétaux, production d’acides gras à chaîne courte, de vitamines, d’enzymes détoxifiant les xénobiotiques. . .) [21], sans oublier qu’il intervient dans la régulation de l’appétit et dans le stockage des lipides[22,23]. À côté de ces activités, de nombreux travaux ont mis en évidence d’autres propriétés du microbiote intestinal montrant : • qu’il est en relation directe avec le système nerveux central. Une revue générale récente fait le point sur ce sujet mettant en lumière le rôle du microbiote sur le développement du cerveau et sur le comportement de l’hôte et évoquant un système de communication pouvant influencer un large spectre de maladies telles que l’intestin irritable, certains désordres psychiatriques et des pathologies démyélinisantes comme la sclérose multiple [24] ; • qu’il induit l’angiogenèse par activation sélective des cellules endothéliales et mésenchymateuses favorisant les réponses angiogéniques spécifiques[25] ; • qu’il intervient dans la régulation de la pression sanguine [26] via la production d’acides gras à chaine courte, notamment le propionate qui trouve au niveau du rein un récepteur chimiosensible (Olfr 78) modulant la production de rénine ; • que sur un modèle de souris non obèse atteintes de diabète de type 1, l’exposition au début de la vie à des flores commensales module les hormones sexuelles et influence la sensibilité personnelle à l’auto-immunité [27].
Rôle du microbiote dans certaines pathologies Les perturbations du microbiote intestinal sont impliquées aussi bien dans certaines pathologies intestinales que dans des pathologies extra-intestinales. Parmi ces pathologies, il faut citer les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) du type maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique [28], l’obésité [23], le syndrome métabolique [29], certaines pathologies cardiovasculaires [30], certaines pathologies allergiques [31] et avec plus de prudence, l’autisme [32,33] ou les troubles du comportement [34,35]. Que déduire de ces données ? En premier lieu l’existence d’un lien étroit entre microbiote et inflammation intestinale [36], puis entre microbiote et système immunitaire (immunité innée, allergie et autoimmunité) [37], enfin entre microbiote et cerveau [24]. Ceci nécessite de s’interroger sur la possibilité d’identifier la ou les bactéries responsables de ces pathologies et, à l’inverse, l’existence d’une ou de plusieurs espèces commensales qui, par leur présence, évite(nt) à l’hôte qui la (ou les) possède de résister à la maladie. Une première réponse partielle tient à la découverte d’une espèce particulière Faecalibacterium prausnitzii qui possède des propriétés anti-inflammatoires et dont il a été montré sur un modèle animal que sa diminution ou sa disparition au sein du microbiote induit une inflammation du
P. Bourlioux tube digestif qui disparaît lorsqu’elle est réintroduite dans l’écosystème intestinal [20]. Une autre réponse partielle est apportée par les études menées sur la restauration de l’effet barrière contre Clostridium difficile par transfert de flore fécale [38]. De nombreuses questions sont soulevées à l’occasion de ces transferts de microbiote d’un individu à un autre notamment celles qui ont trait à la sécurité du patient. Un certain nombre de groupes de recherche travaille sur ce sujet, mais des compléments doivent être apportés. Si, apparemment, de nombreux succès sont publiés, il n’y a pas encore de protocole standardisé pour ce type de traitement, même si certains groupes en proposent officiellement [39—42]. Il est à noter que ces transferts de flore sont discutés pour le traitement d’autres pathologies comme la maladie de Crohn ou l’autisme. Enfin, l’apport alimentaires de probiotiques (bactéries vivantes qui, quand elles sont administrées en quantité suffisante, exercent un effet positif sur la santé) appartenant aux genres Bifidobacterium ou Lactobacillus, est intéressant dans la mesure où plusieurs études montrent un effet sur l’hôte par le biais d’un dialogue entre ces probiotiques et l’hôte en intervenant sur l’expression génétique des cellules intestinales [43—46]. Il reste à trouver le probiotique qui permettra de répondre parfaitement à une pathologie donnée.
Microbiote et environnement Les polluants environnementaux et alimentaires peuvent être à l’origine d’un déséquilibre de l’homéostasie intestinale avec des conséquences non négligeables pour la santé.
Microbiote et polluants minéraux [47] Parmi ceux-ci figurent notamment le plomb (Pb) et le cadmium (Cd), qui peuvent être à l’origine d’un déséquilibre du microbiote avec toutes les conséquences qui en découlent notamment l’inflammation et les modifications cellulaires intestinales. Les expérimentations animales permettent de considérer plusieurs niveaux.
Impact des métaux lourds sur le microbiote Les expériences menées avec des animaux axéniques versus des animaux conventionnels, montrent que quel que soit le métal, la dissémination dans le corps des métaux lourds est plus importante chez les animaux axéniques que chez les animaux conventionnels car en absence de microbiote, la perméabilité intestinale est augmentée. Le microbiote joue donc un certain rôle de détoxification grâce à son action sur la perméabilité cellulaire [48]. De plus la sensibilité des bactéries est variable. Il a été montré que Lactobacillus plantarum est sensible au CdCl2 , mais résistant au PbCl2 [49]. Cependant, apparemment la biodiversité des espèces bactériennes cæcales et fécales paraît respectée. Toutefois, au niveau des genres bactériens, il existe des différences significatives après traitement au plomb et au cadmium, notamment une moins grande diversité de genres avec une plus grande abondance du genre Turicibacter,
Actualité du microbiote intestinal et une raréfaction des genres Coprococcus, Streptococcus, Blautia, Barneselia et Allistipes. Ces résultats sont intéressants en eux-même, mais il est actuellement difficile de les interpréter. Sont-ils responsables de conséquences fonctionnelles ? Peuvent-ils être reliés à une symptomatologie ? [50]
Impact des métaux lourds sur des modèles animaux infectieux et inflammatoires Des intoxications chroniques par le Cd et le Pb n’ont pas d’effets sur ces modèles. Il est possible, à la limite, d’y voir une certaine protection notamment dans la colite expérimentale liée au TNBS (acide 2,4,6trinitrobenzenesulfonique) [50].
Impact du microbiote sur les métaux lourds Certains microorganismes dont les bactéries lactiques possèdent des propriétés chélatrices des métaux lourds, ce qui permet leur utilisation pour extraire des minerais ou dépolluer des sols ou de l’eau [51,52]. Outre des bactéries issues de l’environnement comme des bactéries lactiques, il est possible de construire des bactéries génétiquement modifiées pour dépolluer l’eau ou les sols [53].
Microbiote et médicaments Le microbiote est une usine biochimique capable de dégrader et modifier de très nombreuses substances introduites dans l’organisme par voie digestive [54]. Parmi les xénobiotiques, les médicaments représentent une cible de choix. Que se passe-t-il au niveau intestinal face à la diversité des microbiotes intestinaux ? On ne dispose que de très peu de données et ce sujet mériterait qu’on y consacre plus de recherches. L’effet du microbiote sur le métabolisme des médicaments est connu à travers un nombre restreint d’études mettant en évidence une inactivation de certaines molécules comme la L-DOPA, la digoxine ou la sulfasalazine [55] mais ces travaux étaient difficilement utilisables car jusqu’à ces dernières années, on ne connaissait pas la notion d’entérotypes. Par contre, l’approche métagénomique [56] apporte des précisions capitales sur les différentes étapes de dégradation des médicaments permettant de mettre en évidence des variations en fonction du type de microbiote des individus et d’instaurer des traitements personnalisés. C’est ce qui a été fait pour la simvastatine [57]. En outre, très récemment, un groupe de chercheurs a montré l’inactivation de la digoxine par une souche du microbiote intestinal (Eggerthella lenta) permettant d’expliquer l’absence d’activité de cette molécule chez certains patients [58]. Avec le développement très rapide des connaissances sur le microbiote intestinal et les nouvelles technologies qui sont utilisées, une nouvelle discipline vient de naître, alliant microbiologie, pharmacologie, génomique et métabolisme, sous le nom de pharmacomicrobiomique [59].
Microbiote en thérapeutique Si le microbiote intestinal est impliqué dans de nombreuses interactions avec son hôte, Il est peut-être possible de
19 l’utiliser en tout ou partie lorsque celui-ci est déficient [60]. Un certain nombre d’exemples peuvent être donnés. En premier, l’utilisation du transfert de flore, en cas de colite à C. difficile, correspond à l’administration de souches bactériennes qui ont disparu, qui sont utiles à l’hôte et qu’il faut restituer. C’est un sujet très ancien [61] qui correspond à la restitution de l’effet barrière du microbiote. Ce transfert est potentiellement applicable à d’autres pathologies comme les MICI, l’obésité, l’allergie, l’autisme ou les troubles du comportement [62]. En second, depuis que l’on sait que le microbiote intestinal est associé à l’induction du diabète de type 2 par les régimes gras chez la souris, il a été montré qu’il est possible de cibler le microbiote par des fibres alimentaires permettant de normaliser le phénotype métabolique constaté [63]. Enfin, on peut faire entrer dans ces thérapeutiques l’utilisation de probiotiques qui ont capacité à rétablir un microbiote déséquilibré, en sachant que les variations observées chez les patients traités sont vraisemblablement dues aux variations des flores des patients liées à la composition des entérotypes.
Conclusions Tous ces éléments appellent un certain nombre de réflexions car face à l’importance que le microbiote prend pour aider l’organisme à rester en bonne santé, il faut pouvoir le protéger dès le plus jeune âge et le maintenir en bonne état de fonctionnement afin qu’il puisse assurer les différentes propriétés physiologiques qui ont été décrites. Pour cela il faut d’abord, chaque fois que faire se peut, éviter les contacts avec les produits entraînant une disparition de tout ou partie du microbiote, responsables d’une diminution de la biodiversité microbienne et d’une dysbiose potentiellement dangereuse pour l’organisme. Il faut ensuite poursuivre les recherches afin de mettre au point de nouvelles thérapies basées sur les interactions microbiennes au niveau du tractus digestif en utilisant des bactéries commensales dotées de propriétés spécifiques comme F. prausnitzii ou certains probiotiques (Bifidobacterium sp., Lactobacillus sp.) tout en s’assurant de l’innocuité des souches utilisées. Devant le nombre de plus en plus important de publications portant sur le traitement de certaines pathologies digestives par des transferts de flore fécale, il convient d’adopter une grande prudence et de recommander des études complémentaires afin de définir les conditions de sélection des donneurs, de vérifier l’innocuité du microbiote (agents pathogènes, risque de transfert de gènes de résistance. . .), de standardiser la préparation des inoculums, leur contrôle et les conditions de leur administration. Les capacités métaboliques du microbiote vis-à-vis des xénobiotiques commencent à se développer et il convient de s’intéresser plus particulièrement aux modifications qu’il induit ou qu’il est capable d’induire sur les molécules médicamenteuses prises par voie orale. Ces recherches sont d’un intérêt primordial pour pouvoir détecter d’éventuels métabolites soit toxiques, soit inefficaces, en fonction de l’entérotype du microbiote considéré. À l’inverse, il est capital de s’intéresser aux effets potentiels des pesticides et autres polluants pouvant être retrouvés dans les aliments sur les fonctions du microbiote.
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P. Bourlioux
Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Remerciements
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Il remercie les différentes personnalités du Groupe de travail « Microbiote intestinal, santé et environnement » de l’Académie nationale de pharmacie (Dr. A. Artiges, Dr. C. Bouley, Dr. F. Bourrillet, Pr. C. Choisy, Dr. G. Corthier, Pr. B. Festy, Pr. J.-M. Haguenauer, Pr. Y. Lévi, Dr. A. Rouban) ainsi que les personnalités auditées (Dr. Joël Doré, Pr. Philippe Marteau, Dr. Gérard Corthier, Pr. Patrick Berche, Dr. Benoit Foligné, Dr. Eric Houdeau, Dr. Jean Michel Antoine).
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Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
MISE AU POINT
Actualité du microbiote intestinal夽 Current view on gut microbiota P. Bourlioux 11, avenue de la République, 94400 Vitry-sur-Seine, France Rec ¸u le 24 juin 2013 ; accepté le 1er septembre 2013 Disponible sur Internet le 16 octobre 2013
MOTS CLÉS Microbiote intestinal ; Santé ; Environnement ; Composition ; Fonctions ; Protection ; Xénobiotiques ; Médicaments
KEYWORDS Gut microbiota; Health;
夽
Résumé Les travaux sur le microbiote intestinal ont pris une importance considérable depuis que les recherches sur le métagénome sont venues bouleverser nos connaissances sur ce sujet. Son étude est un domaine exploratoire de grande importance pour la santé humaine. Premièrement, il apparaît de plus en plus comme un élément essentiel à notre organisme avec lequel il vit en symbiose. Deuxiement, physiologiquement le microbiote interagit avec de nombreuses fonctions de notre organisme. Troisièmement, à l’inverse, on le retrouve dans un certain nombre de pathologies liées à une dysbiose. Parmi ces pathologies, il faut citer les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) du type maladie de Crohn ou colite ulcéreuse, l’obésité, le syndrome métabolique et avec plus de prudence, l’autisme ou les troubles du comportement. Afin de rester en bonne santé, il est indispensable de pouvoir protéger notre microbiote dès le plus jeune âge et le maintenir en « bonne santé ». Devant le nombre de plus en plus important de publications sur le traitement de certaines pathologies digestives par des transferts de flore fécale, il convient d’être très prudent et de recommander des études complémentaires afin d’évaluer les risques et de définir un protocole standardisé. Les capacités métaboliques du microbiote vis-à-vis des xénobiotiques commencent à se développer et il convient de s’intéresser plus particulièrement aux modifications qu’il induit sur les molécules médicamenteuse. À l’inverse, il est capital de s’intéresser aux effets potentiels des pesticides et autres polluants pouvant être retrouvés dans les aliments sur les fonctions du microbiote. © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Gut microbiota is more and more important since metagenomic research have brought new knowledge on this topic especially for human health. Firstly, gut microbiota is a key element for our organism he lives in symbiosis with. Secondly, it interacts favorably with many physiological functions of our organism. Thirdly, at the opposite, it can be an active
Réflexions et propositions du Groupe de travail de l’Académie nationale de pharmacie « Microbiote intestinal, santé et environnement ». Adresse e-mail : [email protected]
0003-4509/$ — see front matter © 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.09.001
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P. Bourlioux
Environment; Composition; Functions; Protection; Xenobiotics; Medicines
participant in intestinal pathologies linked to a dysbiosis mainly in chronic inflammatory bowel diseases like Crohn disease or ulcerative colitis but also in obesity, metabolic syndrome, and more prudently in autism and behavioral disorders. In order to keep a good health, it is essential to protect our gut microbiota as soon as our young age and maintain it healthy. Face to a more and more important number of publications for treating certain digestive diseases with fecal microbial transplantation, it needs to be very careful and recommend further studies in order to assess risks and define standardized protocols. Gut microbiota metabolic capacities towards xenobiotics need to be developed, and we must take an interest in the modifications they induce on medicinal molecules. On the other hand, it is essential to study the potent effects of pesticides and other pollutants on microbiota functions. © 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Qu’est ce que le microbiote intestinal ? Le microbiote intestinal est un ensemble important de bactéries (cent mille milliards) réparties le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon la localisation, les individus, l’âge, les périodes de la vie d’un même individu. . . [1]. Le nombre de bactéries augmente progressivement depuis l’estomac (moins de 104 par gramme de contenu) jusqu’au côlon (1011 à 1012 par gramme) en passant par le duodénum (103 à 104 par gramme), le jéjunum (105 à 106 par gramme) et l’iléon (107 à 109 par gramme). Le passage de la valvule iléo-cæcale permet l’entrée dans le côlon qui, compte tenu du nombre de bactéries présentes, est une véritable chambre de fermentation. L’ensemble constitue un écosystème qui fonctionne comme un organe à part entière en étroite symbiose avec notre organisme et forme avec lui un supra-organisme. Certains auteurs lui donnent le nom d’espace métabolique intégré [2]. C’est, en effet, une usine biochimique indispensable pour la digestion des aliments non assimilés par l’organisme et pour diverses fonctions physiologiques chez l’Homme : maturation du système immunitaire, effet barrière contre des pathogènes extérieurs, production de vitamines, collecte d’énergie, accessibilité aux micronutriments, métabolisation des xénobiotiques. . . [3]. Ce fonctionnement est extrêmement dynamique grâce à un dialogue permanent (quorum sensing) entre les différentes espèces de bactéries constituant le microbiote et entre le microbiote et l’hôte, à l’origine de l’homéostasie de l’écosystème [4].
D’où vient-il ? In utero, le fœtus est stérile et, à moins que la poche des eaux soit rompue précocement, le nouveau-né naît stérile. Dès la naissance, à moins d’être placé en environnement stérile, il est colonisé par les bactéries de l’environnement et la symbiose « hôte-microbiote » se met en place progressivement. Il faut environ deux à trois ans pour avoir un microbiote mature. Au fur et à mesure de son installation, le microbiote va pouvoir exprimer ses propriétés physiologiques et devenir essentiel pour le développement harmonieux de l’hôte.
Le mammifère peut-il vivre sans microbiote ? La réponse est « oui » dans la mesure où des mammifères axéniques créés en laboratoire peuvent vivre sans microorganismes (rats, souris, porcs et même veaux) à condition de les maintenir en isolateurs stériles. Toutefois, tous ne sont pas viables (lapins, hamsters), certains ne peuvent pas se reproduire (souris « hairless ») et des modifications importantes de certains organes et tissus apparaissent. Il est observé notamment une diminution de la vascularisation, des activités enzymatiques digestives, de l’épaisseur des muscles, de la production de cytokines, du niveau des immunoglobulines sériques, des plaques de Peyer et des lymphocytes intra-épithéliaux ainsi qu’une augmentation de la sensibilité aux infections, de la couche de mucus et des besoins caloriques (20 à 30 %) [1]. Chez l’homme, pour la mise en place d’une thérapie génique en cas d’immunodéficience grave, il a été possible de préparer des enfants « stériles » appelés enfants « bulle » car placés en isolateurs souples, devant rester à l’abri de toutes contaminations sous peine d’infections gravissimes. De même, il est possible de « décontaminer » le tube digestif de patients avec des associations d’antibiotiques en vue de pratiquer une greffe de moelle. Il faut alors les maintenir en atmosphère protégée [1]. Autrement dit, certains mammifères peuvent vivre sans microbiote, mais leur physiologie est modifiée. Cela signifie que toute altération ou disparition du microbiote est responsable de l’altération ou de la modification de certaines fonctions physiologiques induisant une fragilisation de l’organisme qui le rend plus sensible à des attaques extérieures. En effet, le microbiote d’un individu sain possède deux fonctions de défense essentielles pour l’organisme : • il participe à la maturation du système immunitaire au début de la vie [5,6] ; • il possède un effet barrière vis-à-vis de pathogènes extérieurs [7].
En se basant sur ces premières données, il est possible d’affirmer que le microbiote est, chez l’Homme apparemment sain, un organe essentiel pour son maintien en bonne santé.
Actualité du microbiote intestinal
Composition du microbiote Les techniques classiques de culture des bactéries ne permettent de détecter qu’entre 20 et 30 % des bactéries présentes. Celles qui restent sont qualifiées de non cultivables. Ce sont d’abord les techniques basées sur le séquenc ¸age de l’ARN 16S qui ont permis d’identifier des espèces nouvelles, non cultivables par les techniques classiques de la microbiologie [8]. Puis, suite à la mise au point du ¸age) il séquenc ¸age de l’ADN à haut débit (pyroséquenc a été possible de séquencer et identifier tous les gènes des bactéries présentes dans l’écosystème digestif humain (métagénome) grâce aux travaux menés en Europe (MetaHit) [9] et aux États-Unis (Human Microbiome Project) [10]. Enfin, grâce au clonage des grands fragments d’ADN il devient possible d’identifier les espèces responsables de certaines fonctions physiologiques [9]. En quelques chiffres, d’après les résultats européens [9], le microbiote, c’est : • cent mille milliards de bactéries réparties en plus de 3000 espèces représentant 3,3 millions de gènes bactériens identifiés pour une cohorte de 124 individus. Chacun des 124 individus possède environ 540 000 des 3,3 millions de gènes et 50 % des individus ont 40 % de gènes en commun. Sont nommés gènes rares ceux qui ne sont portés que par moins de 20 % des individus (2,4 millions de gènes) ; • et le métagénome, c’est 150 fois le génome humain. Il existe donc un certain partage des gènes microbiens au sein des Hommes. Certains sont présents chez tous les individus et d’autres sont plus rarement retrouvés. Ceci suggère qu’au sein d’une communauté, nos microbiotes se ressemblent mais ne sont pas identiques. En comparant les résultats de pays différents, on trouve entre 70 et 86 % de recouvrement des gènes dominants dans les études américaines, européennes et japonaises [9]. Au niveau des espèces, les bactéries dominantes du microbiote peuvent être réparties en 3 phyla bactériens majeurs (Bacteroidetes, Firmicutes et Actinobacteria) [11] qui sont identifiés chez tous les individus d’où ressortent deux grandes catégories d’espèces : celles qui sont présentes chez tous les individus (noyau central) et celles qui sont propres à chacun d’entre nous et qui représentent notre identité métagénomique. En outre, les microbiotes des individus étudiés se répartissent en 3 groupes appelés « entérotypes », chacun étant caractérisé par l’existence de nombreuses espèces dominées par les genres bactériens Bacteroides, Prevotella et Ruminococcus [12]. C’est pourquoi il est difficile de définir un microbiote normal. Ce qui est important, c’est la biodiversité. En effet, les fonctions exercées par le microbiote apparaissent avec plus ou moins d’intensité chez tous les individus et l’hypothèse peut être émise que les variations observées sont liées à la composition qualitative et quantitative des entérotypes. Il peut en être déduit qu’un microbiote normal présente une importante diversité et que toute diminution de cette diversité est associée à des anomalies fonctionnelles [13]. Les éléments susceptibles d’influencer la composition des entérotypes sont principalement les substances qui
17 sont au contact du microbiote, à savoir les aliments et les xénobiotiques ainsi que leurs produits de métabolisation (médicaments, les pesticides et contaminants chimiques présents sur et dans les aliments et dans les boissons). Concernant les aliments, les quelques éléments à disposition correspondent à ce qui est connu de la croissance in vitro des bactéries cultivables à savoir : protéines et graisses animales pour Bacteroides, glucides (fruits, légumes, apports en sucre) pour Prevotella, alcool et huile végétale pour Ruminococcus. Certaines données récentes montrent que l’utilisation d’animaux gnotoxéniques représente un outil utile pour comprendre les modifications du microbiote sous l’influence du régime alimentaire [14]. Pour le moment il n’existe pas de réponse claire à la question du devenir des entérotypes et à son rapport à l’obésité lors des apports partiels de ces éléments nutritifs au microbiote ou lorsque le régime alimentaire est déséquilibré. Concernant les médicaments, il apparaît, pour ce qui concerne les antibiotiques, que leur consommation par voie orale ou par voie parentérale (s’ils possèdent un cycle entérohépatique), provoque une modification temporaire de la composition du microbiote (diminution de la biodiversité) avec toutes les conséquences fonctionnelles (surtout chez l’enfant) liées à la destruction de certaines espèces impliquées dans la défense de l’hôte [15,16]. Grâce à l’étude du métagénome, on commence à mieux connaître les véritables variations des populations en cas de traitement antibiotique notamment en fonction du temps et des conséquences métaboliques qui suivent. Cela devrait permettre de mieux adapter les traitements en fonction des entérotypes [17]. En ce qui concerne l’éventuel impact des autres classes de médicaments, il n’y a pratiquement aucune donnée publiée.
Interactions du microbiote avec les fonctions de notre organisme La vie symbiotique du microbiote intestinal avec son hôte a pour conséquence de multiples interactions avec les fonctions de l’organisme que l’on découvre jour après jour surtout depuis que l’analyse du métagénome a ouvert de nouvelles possibilités d’études. C’est ainsi qu’il a été montré que le microbiote intestinal exerc ¸ait des fonctions majeures : • notamment, celles qui sont liées à la défense de l’hôte : ◦ en luttant contre l’intrusion des microorganismes étrangers [7], fonction mieux connue sous l’appellation « résistance à la colonisation » ou« effet barrière », ◦ en permettant l’éducation et la maturation de notre système immunitaire [5,6], ◦ en participant à la maturation de la barrière intestinale en consolidant le système des jonctions serrées et du système vasculaire de la muqueuse [18], ◦ en mettant à la disposition de l’hôte l’activité antiinflammatoire de certaines espèces bactériennes (par exemple Faecalibacterium prausnitzii ou certaine souches d’espèces appartenant aux genre Bifidobacterium ou Lactobacillus) via la production de cytokines anti-inflammatoires [19,20] ;
18 • et également celles qui sont liées à ses propriétés de biotransformation lui conférant une capacité métabolique énorme, équivalente à celle du foie assurant des fonctions que notre organisme ne possède pas (hydrolyse des polyosides végétaux, production d’acides gras à chaîne courte, de vitamines, d’enzymes détoxifiant les xénobiotiques. . .) [21], sans oublier qu’il intervient dans la régulation de l’appétit et dans le stockage des lipides[22,23]. À côté de ces activités, de nombreux travaux ont mis en évidence d’autres propriétés du microbiote intestinal montrant : • qu’il est en relation directe avec le système nerveux central. Une revue générale récente fait le point sur ce sujet mettant en lumière le rôle du microbiote sur le développement du cerveau et sur le comportement de l’hôte et évoquant un système de communication pouvant influencer un large spectre de maladies telles que l’intestin irritable, certains désordres psychiatriques et des pathologies démyélinisantes comme la sclérose multiple [24] ; • qu’il induit l’angiogenèse par activation sélective des cellules endothéliales et mésenchymateuses favorisant les réponses angiogéniques spécifiques[25] ; • qu’il intervient dans la régulation de la pression sanguine [26] via la production d’acides gras à chaine courte, notamment le propionate qui trouve au niveau du rein un récepteur chimiosensible (Olfr 78) modulant la production de rénine ; • que sur un modèle de souris non obèse atteintes de diabète de type 1, l’exposition au début de la vie à des flores commensales module les hormones sexuelles et influence la sensibilité personnelle à l’auto-immunité [27].
Rôle du microbiote dans certaines pathologies Les perturbations du microbiote intestinal sont impliquées aussi bien dans certaines pathologies intestinales que dans des pathologies extra-intestinales. Parmi ces pathologies, il faut citer les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) du type maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique [28], l’obésité [23], le syndrome métabolique [29], certaines pathologies cardiovasculaires [30], certaines pathologies allergiques [31] et avec plus de prudence, l’autisme [32,33] ou les troubles du comportement [34,35]. Que déduire de ces données ? En premier lieu l’existence d’un lien étroit entre microbiote et inflammation intestinale [36], puis entre microbiote et système immunitaire (immunité innée, allergie et autoimmunité) [37], enfin entre microbiote et cerveau [24]. Ceci nécessite de s’interroger sur la possibilité d’identifier la ou les bactéries responsables de ces pathologies et, à l’inverse, l’existence d’une ou de plusieurs espèces commensales qui, par leur présence, évite(nt) à l’hôte qui la (ou les) possède de résister à la maladie. Une première réponse partielle tient à la découverte d’une espèce particulière Faecalibacterium prausnitzii qui possède des propriétés anti-inflammatoires et dont il a été montré sur un modèle animal que sa diminution ou sa disparition au sein du microbiote induit une inflammation du
P. Bourlioux tube digestif qui disparaît lorsqu’elle est réintroduite dans l’écosystème intestinal [20]. Une autre réponse partielle est apportée par les études menées sur la restauration de l’effet barrière contre Clostridium difficile par transfert de flore fécale [38]. De nombreuses questions sont soulevées à l’occasion de ces transferts de microbiote d’un individu à un autre notamment celles qui ont trait à la sécurité du patient. Un certain nombre de groupes de recherche travaille sur ce sujet, mais des compléments doivent être apportés. Si, apparemment, de nombreux succès sont publiés, il n’y a pas encore de protocole standardisé pour ce type de traitement, même si certains groupes en proposent officiellement [39—42]. Il est à noter que ces transferts de flore sont discutés pour le traitement d’autres pathologies comme la maladie de Crohn ou l’autisme. Enfin, l’apport alimentaires de probiotiques (bactéries vivantes qui, quand elles sont administrées en quantité suffisante, exercent un effet positif sur la santé) appartenant aux genres Bifidobacterium ou Lactobacillus, est intéressant dans la mesure où plusieurs études montrent un effet sur l’hôte par le biais d’un dialogue entre ces probiotiques et l’hôte en intervenant sur l’expression génétique des cellules intestinales [43—46]. Il reste à trouver le probiotique qui permettra de répondre parfaitement à une pathologie donnée.
Microbiote et environnement Les polluants environnementaux et alimentaires peuvent être à l’origine d’un déséquilibre de l’homéostasie intestinale avec des conséquences non négligeables pour la santé.
Microbiote et polluants minéraux [47] Parmi ceux-ci figurent notamment le plomb (Pb) et le cadmium (Cd), qui peuvent être à l’origine d’un déséquilibre du microbiote avec toutes les conséquences qui en découlent notamment l’inflammation et les modifications cellulaires intestinales. Les expérimentations animales permettent de considérer plusieurs niveaux.
Impact des métaux lourds sur le microbiote Les expériences menées avec des animaux axéniques versus des animaux conventionnels, montrent que quel que soit le métal, la dissémination dans le corps des métaux lourds est plus importante chez les animaux axéniques que chez les animaux conventionnels car en absence de microbiote, la perméabilité intestinale est augmentée. Le microbiote joue donc un certain rôle de détoxification grâce à son action sur la perméabilité cellulaire [48]. De plus la sensibilité des bactéries est variable. Il a été montré que Lactobacillus plantarum est sensible au CdCl2 , mais résistant au PbCl2 [49]. Cependant, apparemment la biodiversité des espèces bactériennes cæcales et fécales paraît respectée. Toutefois, au niveau des genres bactériens, il existe des différences significatives après traitement au plomb et au cadmium, notamment une moins grande diversité de genres avec une plus grande abondance du genre Turicibacter,
Actualité du microbiote intestinal et une raréfaction des genres Coprococcus, Streptococcus, Blautia, Barneselia et Allistipes. Ces résultats sont intéressants en eux-même, mais il est actuellement difficile de les interpréter. Sont-ils responsables de conséquences fonctionnelles ? Peuvent-ils être reliés à une symptomatologie ? [50]
Impact des métaux lourds sur des modèles animaux infectieux et inflammatoires Des intoxications chroniques par le Cd et le Pb n’ont pas d’effets sur ces modèles. Il est possible, à la limite, d’y voir une certaine protection notamment dans la colite expérimentale liée au TNBS (acide 2,4,6trinitrobenzenesulfonique) [50].
Impact du microbiote sur les métaux lourds Certains microorganismes dont les bactéries lactiques possèdent des propriétés chélatrices des métaux lourds, ce qui permet leur utilisation pour extraire des minerais ou dépolluer des sols ou de l’eau [51,52]. Outre des bactéries issues de l’environnement comme des bactéries lactiques, il est possible de construire des bactéries génétiquement modifiées pour dépolluer l’eau ou les sols [53].
Microbiote et médicaments Le microbiote est une usine biochimique capable de dégrader et modifier de très nombreuses substances introduites dans l’organisme par voie digestive [54]. Parmi les xénobiotiques, les médicaments représentent une cible de choix. Que se passe-t-il au niveau intestinal face à la diversité des microbiotes intestinaux ? On ne dispose que de très peu de données et ce sujet mériterait qu’on y consacre plus de recherches. L’effet du microbiote sur le métabolisme des médicaments est connu à travers un nombre restreint d’études mettant en évidence une inactivation de certaines molécules comme la L-DOPA, la digoxine ou la sulfasalazine [55] mais ces travaux étaient difficilement utilisables car jusqu’à ces dernières années, on ne connaissait pas la notion d’entérotypes. Par contre, l’approche métagénomique [56] apporte des précisions capitales sur les différentes étapes de dégradation des médicaments permettant de mettre en évidence des variations en fonction du type de microbiote des individus et d’instaurer des traitements personnalisés. C’est ce qui a été fait pour la simvastatine [57]. En outre, très récemment, un groupe de chercheurs a montré l’inactivation de la digoxine par une souche du microbiote intestinal (Eggerthella lenta) permettant d’expliquer l’absence d’activité de cette molécule chez certains patients [58]. Avec le développement très rapide des connaissances sur le microbiote intestinal et les nouvelles technologies qui sont utilisées, une nouvelle discipline vient de naître, alliant microbiologie, pharmacologie, génomique et métabolisme, sous le nom de pharmacomicrobiomique [59].
Microbiote en thérapeutique Si le microbiote intestinal est impliqué dans de nombreuses interactions avec son hôte, Il est peut-être possible de
19 l’utiliser en tout ou partie lorsque celui-ci est déficient [60]. Un certain nombre d’exemples peuvent être donnés. En premier, l’utilisation du transfert de flore, en cas de colite à C. difficile, correspond à l’administration de souches bactériennes qui ont disparu, qui sont utiles à l’hôte et qu’il faut restituer. C’est un sujet très ancien [61] qui correspond à la restitution de l’effet barrière du microbiote. Ce transfert est potentiellement applicable à d’autres pathologies comme les MICI, l’obésité, l’allergie, l’autisme ou les troubles du comportement [62]. En second, depuis que l’on sait que le microbiote intestinal est associé à l’induction du diabète de type 2 par les régimes gras chez la souris, il a été montré qu’il est possible de cibler le microbiote par des fibres alimentaires permettant de normaliser le phénotype métabolique constaté [63]. Enfin, on peut faire entrer dans ces thérapeutiques l’utilisation de probiotiques qui ont capacité à rétablir un microbiote déséquilibré, en sachant que les variations observées chez les patients traités sont vraisemblablement dues aux variations des flores des patients liées à la composition des entérotypes.
Conclusions Tous ces éléments appellent un certain nombre de réflexions car face à l’importance que le microbiote prend pour aider l’organisme à rester en bonne santé, il faut pouvoir le protéger dès le plus jeune âge et le maintenir en bonne état de fonctionnement afin qu’il puisse assurer les différentes propriétés physiologiques qui ont été décrites. Pour cela il faut d’abord, chaque fois que faire se peut, éviter les contacts avec les produits entraînant une disparition de tout ou partie du microbiote, responsables d’une diminution de la biodiversité microbienne et d’une dysbiose potentiellement dangereuse pour l’organisme. Il faut ensuite poursuivre les recherches afin de mettre au point de nouvelles thérapies basées sur les interactions microbiennes au niveau du tractus digestif en utilisant des bactéries commensales dotées de propriétés spécifiques comme F. prausnitzii ou certains probiotiques (Bifidobacterium sp., Lactobacillus sp.) tout en s’assurant de l’innocuité des souches utilisées. Devant le nombre de plus en plus important de publications portant sur le traitement de certaines pathologies digestives par des transferts de flore fécale, il convient d’adopter une grande prudence et de recommander des études complémentaires afin de définir les conditions de sélection des donneurs, de vérifier l’innocuité du microbiote (agents pathogènes, risque de transfert de gènes de résistance. . .), de standardiser la préparation des inoculums, leur contrôle et les conditions de leur administration. Les capacités métaboliques du microbiote vis-à-vis des xénobiotiques commencent à se développer et il convient de s’intéresser plus particulièrement aux modifications qu’il induit ou qu’il est capable d’induire sur les molécules médicamenteuses prises par voie orale. Ces recherches sont d’un intérêt primordial pour pouvoir détecter d’éventuels métabolites soit toxiques, soit inefficaces, en fonction de l’entérotype du microbiote considéré. À l’inverse, il est capital de s’intéresser aux effets potentiels des pesticides et autres polluants pouvant être retrouvés dans les aliments sur les fonctions du microbiote.
20
P. Bourlioux
Déclaration d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Remerciements
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Il remercie les différentes personnalités du Groupe de travail « Microbiote intestinal, santé et environnement » de l’Académie nationale de pharmacie (Dr. A. Artiges, Dr. C. Bouley, Dr. F. Bourrillet, Pr. C. Choisy, Dr. G. Corthier, Pr. B. Festy, Pr. J.-M. Haguenauer, Pr. Y. Lévi, Dr. A. Rouban) ainsi que les personnalités auditées (Dr. Joël Doré, Pr. Philippe Marteau, Dr. Gérard Corthier, Pr. Patrick Berche, Dr. Benoit Foligné, Dr. Eric Houdeau, Dr. Jean Michel Antoine).
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