Med Clin (Barc). 2015;145(6):269–272
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Preguntas y respuestas en farmacología clínica
Tratamiento actual de la diabetes gestacional Current treatment for gestational diabetes David Salat y Cristina Aguilera ∗ Servicio de Farmacología Clínica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na
información del artículo Historia del artículo: Recibido el 9 de marzo de 2015 Aceptado el 23 de abril de 2015 On-line el 4 de junio de 2015
Pregunta ¿Cuál debería ser el tratamiento de elección de la diabetes gestacional (DG)?
Respuesta La DG es un trastorno del metabolismo que se diagnostica por la documentación, por primera vez, de hiperglucemia (sea basal o en la prueba de sobrecarga oral de glucosa) durante la gestación1 . Se ha estimado que a nivel mundial podría observarse en un 12% de gestaciones, aunque su prevalencia, o su diagnóstico, en diferentes países es muy variable (las cifras oscilan entre < 1% y el 28%)2 . En Europa, en una revisión narrativa de las publicaciones producidas de 2000 a 2009, se observó una prevalencia de un 2%-6%3 . En un ˜ publicado en 2003 fue del 4,67%, cifra que estuvo estudio espanol en consonancia con la de otros estudios anteriores, realizados tam˜ bién en población espanola autóctona (2-5%)4 . Por otro lado, cabe destacar que el diagnóstico de DG ha aumentado progresivamente ˜ en los últimos anos. En un estudio realizado en EE. UU.5 , por ejemplo, se observó que entre 1993 y 2009 la prevalencia ajustada por la edad creció de 3,09 a 5,57 casos/100 partos (p < 0,001). Entre las causas que podrían explicar este hecho se destaca el cambio en los criterios diagnósticos de DG que se propusieron a partir del resultado del estudio HAPO6 . En un estudio retrospectivo, por ejemplo, se observó que si se hubieran aplicado estos criterios a una cohorte histórica la prevalencia de DG hubiera pasado del 4,6% al 12,4%7 . De todas formas, dado que el uso de estos últimos se empezó a generalizar en 2010, posiblemente esta evolución se deba también
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Aguilera). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.014 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
a otros factores (por ejemplo, al aumento en la edad materna o la prevalencia de la obesidad)8 . Actualmente, en los países desarrollados el diagnóstico se suele hacer mediante el cribado sistemático de las gestantes. Por ello, su relevancia no radica tanto en sus manifestaciones clínicas (la mayoría de las mujeres están asintomáticas) como en sus posibles complicaciones. Entre las maternas cabe destacar la preeclampsia y el parto mediante cesárea, y entre las fetales, el recién nacido grande para la edad gestacional (FGEG), la macrosomía, la distocia de hombro, la hipoglucemia neonatal y la mortalidad perinatal9–11 . Por otro lado, la DG se ha asociado a un ligero aumento, aunque significativo (riesgo relativo [RR] de 1,16; intervalo de confianza [IC] del 95% de 1,07-1,25, en los estudios de cohortes y un odds ratio [OR] de 1,4; 1,22-1,62) en los estudios de casos y controles), en la incidencia de malformaciones mayores, que contrasta con la mayor magnitud de esa asociación observada en las mujeres con diabetes pregestacional (RR = 2,66; IC del 95% 2,04-3,47; y OR = 4,7; 3,016,95)12 . En un metaanálisis de los estudios aleatorizados publicados hasta 2009, en el que se evaluó el efecto del tratamiento específico (dieta con o sin insulina) y su intensidad sobre estos desenlaces13 , se concluyó que este únicamente disminuye significativamente algunas complicaciones perinatales, como la incidencia de FGEG y de distocia de hombro. En otro metaanálisis que incluyó ensayos clínicos y estudios de cohortes publicados hasta 2012 que evaluó los mismos desenlaces14 , se concluyó que el tratamiento de la DG disminuye significativamente la incidencia de preeclampsia, distocia de hombro y macrosomía (peso al nacer > 4.000 g). ˜ de Diabetes y El documento de consenso del Grupo Espanol Embarazo publicado en 20061 especifica que en el manejo de la DG debe empezarse por medidas dietéticas y ejercicio físico, lo cual no difiere sustancialmente de las recomendaciones de otros autores y las dirigidas a pacientes diabéticos fuera del período gestacional15,16 . En caso de no conseguirse un control metabólico adecuado o de que en los controles ecográficos se compruebe que el
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feto es macrosómico, se recomienda empezar tratamiento farmacológico. Aunque en este documento se especifica que el tratamiento de elección es la insulina, ya se recogen referencias a la posibilidad de utilizar hipoglucemiantes orales (HGO). El primer estudio aleatorizado en el que se comparó el trata˜ miento con insulina con el de glibenclamida se publicó en el ano 200017 . Se incluyeron 404 mujeres con DG que requerían tratamiento farmacológico, que fueron aleatorizadas a recibir insulina (dosis inicial 0,7 mg/kg/día, ajustada según respuesta) o glibenclamida (dosis inicial 2,5 mg/día, ajustada hasta un máximo de 20 mg/día según respuesta) empezando entre las semanas 11 y 33 de gestación. Aunque en 8 de las pacientes tratadas con glibenclamida no se alcanzó un control metabólico adecuado y se cambió el tratamiento a insulina, no se observaron diferencias en la variable principal: glucemia plasmática media, que fue de 114 ± 19 mg/dl en el grupo tratado con glibenclamida y de 116 ± 22 mg/dl (p = 0,33) en el tratado con insulina. Tampoco se advirtieron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos fetales (grupos glibenclamida e insulina, respectivamente): FGEG (24 y 26; p = 0,76), macrosomía (14 y 9; p = 0,26), hipoglucemia neonatal (12 y 18; p = 0,25), malformaciones congénitas (4 y 5; p = 0,74) y muerte intraútero (una en cada grupo; p = 0,99). En un estudio posterior Silva et al.18 aleatorizaron a 36 mujeres a seguir tratamiento con insulina y a 32 a tomar glibenclamida. Seis de las pacientes tratadas con glibenclamida requirieron tratamiento con insulina. No se observaron diferencias en la glucemia media de las participantes en cada grupo. El peso medio de los recién nacidos fue superior en el grupo que tomó glibenclamida (3.372 ± 501 g frente a 3.083 ± 423 g; p = 0,01); así como la proporción de macrosomas (15,62% frente al 0%; p = 0,02) y la de hipoglucemia (< 40 mg/dl) neonatal (25% frente al 2,78%; p = 0,01). En un metaanálisis19 de 5 ensayos clínicos aleatorizados (674 pacientes incluidos), en comparación con insulina, el tratamiento con glibenclamida se asoció con un mayor riesgo de hipoglucemia posnatal (RR = 1,98; 1,17-3,36) y de macrosomas (2,22; 1,07-4,61). La estimación de las diferencias de las medias mostró también un mayor peso al nacer (0,21; 0,06-0,36). No se observaron diferencias en las demás variables evaluadas (control glucémico, parto por cesárea o pretérmino, FGEG, hipocalcemia neonatal, malformaciones congénitas). Rowan et al.20 realizaron un ensayo clínico en el que incluyeron a 751 pacientes, que fueron aleatorizadas a recibir tratamiento con insulina o metformina. No se apreciaron diferencias en la variable principal del ensayo (compuesta por hipoglucemia neonatal [< 28,8 mg/dl], distrés respiratorio, necesidad de fototerapia, traumatismo del parto, puntuación < 7 a los 5 min en la escala de Apgar o prematuridad [parto antes de las 37 semanas]): 32,2% en el grupo que recibió insulina y 32% en el grupo que recibió metformina (RR = 0,99; IC del 95% 0,8-1,23). Los únicos componentes de esta variable para los que, analizados por separado, se observaron diferencias significativas fueron la hipoglucemia neonatal (8,1% en el grupo de insulina frente al 3,3% en el de metformina; p = 0,008) y la prematuridad (12,1% en el grupo de metformina frente al 7,6% en el de insulina; p = 0,04). Un 46,3% de las mujeres que tomaron metformina precisaron adición de insulina para optimizar el control glucémico, pero esto no se asoció a diferencias significativas en los resultados de la variable principal (34,5% frente al 29,7% de las que no precisaron el tratamiento adicional; p = 0,33). Las mujeres tratadas con metformina presentaron menos aumento ponderal las semanas 36 o 37 de gestación (0,4 ± 2,9 kg frente a 2 ± 3,3 kg; p < 0,001). La proporción de mujeres que se mostró predispuesta a volver a tomar en futuros embarazos la medicación que había recibido fue superior en el grupo aleatorizado a metformina (76,6% frente al 27,2%; p < 0,001). No hubo diferencias en otras variables ni en los efectos adversos, incluidas las malformaciones congénitas.
Un metaanálisis21 de 5 ensayos clínicos aleatorizados (1.270 pacientes incluidas) también concluye que la metformina es comparable a la insulina en el control de la glucemia materna y en el desenlace neonatal, mientras que otro en el que se incluyeron 1.420 pacientes (participantes en 6 ensayos)22 , se encontraron diferencias estadísticamente significativas en 3 variables: menor aumento de peso durante la gestación (9,54 kg frente a 10,8 kg de media), mayor tasa de partos prematuros (10% frente al 6,4%) y menor prevalencia de hipoglucemia neonatal (12,8% frente al 16,6%) entre las mujeres que fueron tratadas con metformina. También se han comparado estos 2 HGO entre sí. En el estudio de Silva et al.23 se observó que las mujeres tratadas con metformina (n = 32) presentaban menor aumento ponderal durante el embarazo que las tratadas con glibenclamida (n = 40): 10,3 ± 5,8 kg frente a 7,6 ± 8,1 kg; p = 0,02. Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, una menor proporción de hijos de mujeres tratadas con metformina presentaban macrosomía (6,2% frente al 15%) o FGEG (9,4% frente al 22,5%). No hubo diferencias en el resto de variables analizadas, incluido el grado de control metabólico conseguido con cada uno de los tratamientos. Por el contrario, en el estudio de Moore et al.24 se observó una mayor tasa de fallos en el control de la glucemia en las mujeres tratadas con metformina (n = 75) que en las tratadas con glibenclamida (n = 74) (OR = 2,7; 1,2-3,9). Los metaanálisis más recientes de ensayos clínicos comparativos entre insulina e HGO realizados en mujeres con DG muestran que metformina (junto a la administración a demanda de insulina para optimizar el control glucémico) es superior a insulina sola y ambas son superiores a glibenclamida25,26 . Hay que destacar que en uno de ellos21 se evaluó la calidad de los ensayos originales y se observó que algunos tenían importantes limitaciones metodológicas, como la ausencia de protocolo escrito o la alta tasa de abandonos, y en ocasiones había discordancias entre lo expuesto en los apartados de «métodos» y de «resultados». Además, los autores hacen notar que todos los ensayos fueron abiertos. En cuanto a la seguridad para el feto de los HGO, los estudios en animales no han mostrado un efecto teratogénico ni de la metformina ni de la glibenclamida. La evidencia a favor de su seguridad durante el embarazo en humanos trasciende la derivada de los ensayos clínicos mencionados anteriormente, aunque cabe decir que en la mayoría el inicio del tratamiento con HGO fue después del primer trimestre cuando ya se ha completado el período de organogénesis. No obstante, para la metformina se dispone de datos de exposición en el primer trimestre de gestación de mujeres que estaban tomando el fármaco para el síndrome de ovario poliquístico y/o la diabetes pregestacional, en los que no se ha observado incremento del riesgo de malformaciones fetales27 . Aunque pocos y a corto plazo (18 meses de edad de seguimiento), algunos datos muestran que la exposición prenatal a metformina no afecta de manera adversa al desarrollo motor, lingüístico o social, posnatal28 . Los datos para la acarbosa son muy limitados29,30 y el uso de otros agentes en esta indicación no ha sido formalmente evaluado. A pesar de no estar contemplado en la ficha técnica, las ventajas en coste y conveniencia que suponen los HGO en relación con la insulina han fomentado su uso en el tratamiento de la DG. En este sentido, un estudio norteamericano en el que se evaluó retrospectivamente el uso de glibenclamida e insulina en DG entre 2000 y 201131 evidenció que en ese país el uso de glibenclamida había aumentado progresivamente: en 2007 se convirtió en el fármaco más utilizado y al final del período estudiado el 64,5% de las mujeres que precisaban tratamiento farmacológico por DG eran tratadas con glibenclamida. De momento, las sociedades científicas no se han posicionado de forma unánime con relación a su uso. Por un lado, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos incluye en una guía de práctica clínica32 la afirmación de que, en
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caso de ser necesario, el tratamiento con insulina y con HGO (únicamente menciona glibenclamida y metformina) son equivalentes. Por otro lado, las Sociedades Alemana de Ginecología y Obstetricia y de Diabetes indican33 que los HGO no deberían ser prescritos. Más recientemente, el National Institute for Health and Care Excellence34 recomienda ofrecer tratamiento con metformina a las mujeres con DG en las que la dieta y el ejercicio no controlen la glucemia; insulina cuando la metformina esté contraindicada o la paciente la rechace; combinación de metformina e insulina en diversas situaciones; y glibenclamida en los casos en los que la metformina no consiga controlar la glucemia o no se tolere y la paciente rechace la insulina. Como ya se ha comentado, por ahora, en las recomendaciones de uso de la metformina y la glibenclamida no se contempla su uso para el control de la glucemia en la DG, por lo que si se utilizan ha de ser con el consentimiento informado de la paciente, siguiendo los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes ˜ a las autorizadas en Espana. Conclusiones La DG es un trastorno frecuente durante la gestación. Su preva˜ se sitúa en torno al 5% de las gestaciones. Dado que lencia en Espana suele diagnosticarse por el cribado sistemático de las gestantes, su relevancia radica en su relación con un aumento en la incidencia de complicaciones obstétricas. Habitualmente en el manejo de la DG se recomienda empezar por medidas dietéticas y ejercicio físico, reservando el tratamiento farmacológico para las mujeres en las que con esto no se consiga un control metabólico adecuado. El único fármaco aprobado para el tratamiento de la DG es la insulina. Dadas las posibles ventajas en conveniencia y coste, en los ˜ se ha evaluado la posibilidad de utilizar HGO, conúltimos 15 anos cretamente la glibenclamida y la metformina, en esta indicación. Metaanálisis recientes de los resultados de estos ensayos muestran que la metformina (junto a la administración a demanda de insulina para optimizar el control glucémico) es superior a la insulina sola y ambas son superiores a la glibenclamida. De todas formas, la calidad de esta evidencia puede estar limitada por aspectos metodológicos de los propios ensayos. No hay pruebas que avalen el uso de otros agentes en esta indicación. En resumen, a pesar de que el único fármaco aprobado para el tratamiento de la DG es la insulina, existe evidencia de que la metformina podría ser superior en esta indicación. De todas formas, dada la divergencia en los posicionamientos de las sociedades científicas, no parece prudente recomendar su uso generalizado. Por ello, cabe considerar que actualmente la metformina es una alternativa razonable para mujeres que, adecuadamente informadas –y siguiendo los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas–no puedan o no deseen seguir el tratamiento con insulina Bibliografía ˜ de Diabetes y Embarazo (GEDE). Guía asistencial de diabetes 1. Grupo Espanol mellitus y embarazo. Av Diabetol. 2006;22:73–87. 2. Jiwani A, Marseille E, Lohse N, Damm P, Hod M, Kahn JG. Gestational diabetes mellitus: Results from a survey of country prevalence and practices. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25:600–10. 3. Buckley BS, Harreiter J, Damm P, Corcoy R, Chico A, Simmons D, et al., DALI Core Investigator Group. Gestational diabetes mellitus in Europe: Prevalence, current screening practice and barriers to screening. A review. Diabet Med. 2012;29:844–54. 4. Ronzón-Fernández A, de la Maza-López A, Maciá-Bobes C, García-Bao C, GómezCastro MJ. Incidencia de diabetes mellitus gestacional en el área sanitaria de ˜ 2003. Asociación con la morbilidad maternofetal Avilés (Asturias) en el ano (estudio preliminar). Aten Primaria. 2006;37:418–9.
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Pregunta ¿Cuál debería ser el tratamiento de elección de la diabetes gestacional (DG)?
Respuesta La DG es un trastorno del metabolismo que se diagnostica por la documentación, por primera vez, de hiperglucemia (sea basal o en la prueba de sobrecarga oral de glucosa) durante la gestación1 . Se ha estimado que a nivel mundial podría observarse en un 12% de gestaciones, aunque su prevalencia, o su diagnóstico, en diferentes países es muy variable (las cifras oscilan entre < 1% y el 28%)2 . En Europa, en una revisión narrativa de las publicaciones producidas de 2000 a 2009, se observó una prevalencia de un 2%-6%3 . En un ˜ publicado en 2003 fue del 4,67%, cifra que estuvo estudio espanol en consonancia con la de otros estudios anteriores, realizados tam˜ bién en población espanola autóctona (2-5%)4 . Por otro lado, cabe destacar que el diagnóstico de DG ha aumentado progresivamente ˜ en los últimos anos. En un estudio realizado en EE. UU.5 , por ejemplo, se observó que entre 1993 y 2009 la prevalencia ajustada por la edad creció de 3,09 a 5,57 casos/100 partos (p < 0,001). Entre las causas que podrían explicar este hecho se destaca el cambio en los criterios diagnósticos de DG que se propusieron a partir del resultado del estudio HAPO6 . En un estudio retrospectivo, por ejemplo, se observó que si se hubieran aplicado estos criterios a una cohorte histórica la prevalencia de DG hubiera pasado del 4,6% al 12,4%7 . De todas formas, dado que el uso de estos últimos se empezó a generalizar en 2010, posiblemente esta evolución se deba también
∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (C. Aguilera). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.014 ˜ S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/© 2015 Elsevier Espana,
a otros factores (por ejemplo, al aumento en la edad materna o la prevalencia de la obesidad)8 . Actualmente, en los países desarrollados el diagnóstico se suele hacer mediante el cribado sistemático de las gestantes. Por ello, su relevancia no radica tanto en sus manifestaciones clínicas (la mayoría de las mujeres están asintomáticas) como en sus posibles complicaciones. Entre las maternas cabe destacar la preeclampsia y el parto mediante cesárea, y entre las fetales, el recién nacido grande para la edad gestacional (FGEG), la macrosomía, la distocia de hombro, la hipoglucemia neonatal y la mortalidad perinatal9–11 . Por otro lado, la DG se ha asociado a un ligero aumento, aunque significativo (riesgo relativo [RR] de 1,16; intervalo de confianza [IC] del 95% de 1,07-1,25, en los estudios de cohortes y un odds ratio [OR] de 1,4; 1,22-1,62) en los estudios de casos y controles), en la incidencia de malformaciones mayores, que contrasta con la mayor magnitud de esa asociación observada en las mujeres con diabetes pregestacional (RR = 2,66; IC del 95% 2,04-3,47; y OR = 4,7; 3,016,95)12 . En un metaanálisis de los estudios aleatorizados publicados hasta 2009, en el que se evaluó el efecto del tratamiento específico (dieta con o sin insulina) y su intensidad sobre estos desenlaces13 , se concluyó que este únicamente disminuye significativamente algunas complicaciones perinatales, como la incidencia de FGEG y de distocia de hombro. En otro metaanálisis que incluyó ensayos clínicos y estudios de cohortes publicados hasta 2012 que evaluó los mismos desenlaces14 , se concluyó que el tratamiento de la DG disminuye significativamente la incidencia de preeclampsia, distocia de hombro y macrosomía (peso al nacer > 4.000 g). ˜ de Diabetes y El documento de consenso del Grupo Espanol Embarazo publicado en 20061 especifica que en el manejo de la DG debe empezarse por medidas dietéticas y ejercicio físico, lo cual no difiere sustancialmente de las recomendaciones de otros autores y las dirigidas a pacientes diabéticos fuera del período gestacional15,16 . En caso de no conseguirse un control metabólico adecuado o de que en los controles ecográficos se compruebe que el
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feto es macrosómico, se recomienda empezar tratamiento farmacológico. Aunque en este documento se especifica que el tratamiento de elección es la insulina, ya se recogen referencias a la posibilidad de utilizar hipoglucemiantes orales (HGO). El primer estudio aleatorizado en el que se comparó el trata˜ miento con insulina con el de glibenclamida se publicó en el ano 200017 . Se incluyeron 404 mujeres con DG que requerían tratamiento farmacológico, que fueron aleatorizadas a recibir insulina (dosis inicial 0,7 mg/kg/día, ajustada según respuesta) o glibenclamida (dosis inicial 2,5 mg/día, ajustada hasta un máximo de 20 mg/día según respuesta) empezando entre las semanas 11 y 33 de gestación. Aunque en 8 de las pacientes tratadas con glibenclamida no se alcanzó un control metabólico adecuado y se cambió el tratamiento a insulina, no se observaron diferencias en la variable principal: glucemia plasmática media, que fue de 114 ± 19 mg/dl en el grupo tratado con glibenclamida y de 116 ± 22 mg/dl (p = 0,33) en el tratado con insulina. Tampoco se advirtieron diferencias en la incidencia de acontecimientos adversos fetales (grupos glibenclamida e insulina, respectivamente): FGEG (24 y 26; p = 0,76), macrosomía (14 y 9; p = 0,26), hipoglucemia neonatal (12 y 18; p = 0,25), malformaciones congénitas (4 y 5; p = 0,74) y muerte intraútero (una en cada grupo; p = 0,99). En un estudio posterior Silva et al.18 aleatorizaron a 36 mujeres a seguir tratamiento con insulina y a 32 a tomar glibenclamida. Seis de las pacientes tratadas con glibenclamida requirieron tratamiento con insulina. No se observaron diferencias en la glucemia media de las participantes en cada grupo. El peso medio de los recién nacidos fue superior en el grupo que tomó glibenclamida (3.372 ± 501 g frente a 3.083 ± 423 g; p = 0,01); así como la proporción de macrosomas (15,62% frente al 0%; p = 0,02) y la de hipoglucemia (< 40 mg/dl) neonatal (25% frente al 2,78%; p = 0,01). En un metaanálisis19 de 5 ensayos clínicos aleatorizados (674 pacientes incluidos), en comparación con insulina, el tratamiento con glibenclamida se asoció con un mayor riesgo de hipoglucemia posnatal (RR = 1,98; 1,17-3,36) y de macrosomas (2,22; 1,07-4,61). La estimación de las diferencias de las medias mostró también un mayor peso al nacer (0,21; 0,06-0,36). No se observaron diferencias en las demás variables evaluadas (control glucémico, parto por cesárea o pretérmino, FGEG, hipocalcemia neonatal, malformaciones congénitas). Rowan et al.20 realizaron un ensayo clínico en el que incluyeron a 751 pacientes, que fueron aleatorizadas a recibir tratamiento con insulina o metformina. No se apreciaron diferencias en la variable principal del ensayo (compuesta por hipoglucemia neonatal [< 28,8 mg/dl], distrés respiratorio, necesidad de fototerapia, traumatismo del parto, puntuación < 7 a los 5 min en la escala de Apgar o prematuridad [parto antes de las 37 semanas]): 32,2% en el grupo que recibió insulina y 32% en el grupo que recibió metformina (RR = 0,99; IC del 95% 0,8-1,23). Los únicos componentes de esta variable para los que, analizados por separado, se observaron diferencias significativas fueron la hipoglucemia neonatal (8,1% en el grupo de insulina frente al 3,3% en el de metformina; p = 0,008) y la prematuridad (12,1% en el grupo de metformina frente al 7,6% en el de insulina; p = 0,04). Un 46,3% de las mujeres que tomaron metformina precisaron adición de insulina para optimizar el control glucémico, pero esto no se asoció a diferencias significativas en los resultados de la variable principal (34,5% frente al 29,7% de las que no precisaron el tratamiento adicional; p = 0,33). Las mujeres tratadas con metformina presentaron menos aumento ponderal las semanas 36 o 37 de gestación (0,4 ± 2,9 kg frente a 2 ± 3,3 kg; p < 0,001). La proporción de mujeres que se mostró predispuesta a volver a tomar en futuros embarazos la medicación que había recibido fue superior en el grupo aleatorizado a metformina (76,6% frente al 27,2%; p < 0,001). No hubo diferencias en otras variables ni en los efectos adversos, incluidas las malformaciones congénitas.
Un metaanálisis21 de 5 ensayos clínicos aleatorizados (1.270 pacientes incluidas) también concluye que la metformina es comparable a la insulina en el control de la glucemia materna y en el desenlace neonatal, mientras que otro en el que se incluyeron 1.420 pacientes (participantes en 6 ensayos)22 , se encontraron diferencias estadísticamente significativas en 3 variables: menor aumento de peso durante la gestación (9,54 kg frente a 10,8 kg de media), mayor tasa de partos prematuros (10% frente al 6,4%) y menor prevalencia de hipoglucemia neonatal (12,8% frente al 16,6%) entre las mujeres que fueron tratadas con metformina. También se han comparado estos 2 HGO entre sí. En el estudio de Silva et al.23 se observó que las mujeres tratadas con metformina (n = 32) presentaban menor aumento ponderal durante el embarazo que las tratadas con glibenclamida (n = 40): 10,3 ± 5,8 kg frente a 7,6 ± 8,1 kg; p = 0,02. Aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas, una menor proporción de hijos de mujeres tratadas con metformina presentaban macrosomía (6,2% frente al 15%) o FGEG (9,4% frente al 22,5%). No hubo diferencias en el resto de variables analizadas, incluido el grado de control metabólico conseguido con cada uno de los tratamientos. Por el contrario, en el estudio de Moore et al.24 se observó una mayor tasa de fallos en el control de la glucemia en las mujeres tratadas con metformina (n = 75) que en las tratadas con glibenclamida (n = 74) (OR = 2,7; 1,2-3,9). Los metaanálisis más recientes de ensayos clínicos comparativos entre insulina e HGO realizados en mujeres con DG muestran que metformina (junto a la administración a demanda de insulina para optimizar el control glucémico) es superior a insulina sola y ambas son superiores a glibenclamida25,26 . Hay que destacar que en uno de ellos21 se evaluó la calidad de los ensayos originales y se observó que algunos tenían importantes limitaciones metodológicas, como la ausencia de protocolo escrito o la alta tasa de abandonos, y en ocasiones había discordancias entre lo expuesto en los apartados de «métodos» y de «resultados». Además, los autores hacen notar que todos los ensayos fueron abiertos. En cuanto a la seguridad para el feto de los HGO, los estudios en animales no han mostrado un efecto teratogénico ni de la metformina ni de la glibenclamida. La evidencia a favor de su seguridad durante el embarazo en humanos trasciende la derivada de los ensayos clínicos mencionados anteriormente, aunque cabe decir que en la mayoría el inicio del tratamiento con HGO fue después del primer trimestre cuando ya se ha completado el período de organogénesis. No obstante, para la metformina se dispone de datos de exposición en el primer trimestre de gestación de mujeres que estaban tomando el fármaco para el síndrome de ovario poliquístico y/o la diabetes pregestacional, en los que no se ha observado incremento del riesgo de malformaciones fetales27 . Aunque pocos y a corto plazo (18 meses de edad de seguimiento), algunos datos muestran que la exposición prenatal a metformina no afecta de manera adversa al desarrollo motor, lingüístico o social, posnatal28 . Los datos para la acarbosa son muy limitados29,30 y el uso de otros agentes en esta indicación no ha sido formalmente evaluado. A pesar de no estar contemplado en la ficha técnica, las ventajas en coste y conveniencia que suponen los HGO en relación con la insulina han fomentado su uso en el tratamiento de la DG. En este sentido, un estudio norteamericano en el que se evaluó retrospectivamente el uso de glibenclamida e insulina en DG entre 2000 y 201131 evidenció que en ese país el uso de glibenclamida había aumentado progresivamente: en 2007 se convirtió en el fármaco más utilizado y al final del período estudiado el 64,5% de las mujeres que precisaban tratamiento farmacológico por DG eran tratadas con glibenclamida. De momento, las sociedades científicas no se han posicionado de forma unánime con relación a su uso. Por un lado, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos incluye en una guía de práctica clínica32 la afirmación de que, en
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caso de ser necesario, el tratamiento con insulina y con HGO (únicamente menciona glibenclamida y metformina) son equivalentes. Por otro lado, las Sociedades Alemana de Ginecología y Obstetricia y de Diabetes indican33 que los HGO no deberían ser prescritos. Más recientemente, el National Institute for Health and Care Excellence34 recomienda ofrecer tratamiento con metformina a las mujeres con DG en las que la dieta y el ejercicio no controlen la glucemia; insulina cuando la metformina esté contraindicada o la paciente la rechace; combinación de metformina e insulina en diversas situaciones; y glibenclamida en los casos en los que la metformina no consiga controlar la glucemia o no se tolere y la paciente rechace la insulina. Como ya se ha comentado, por ahora, en las recomendaciones de uso de la metformina y la glibenclamida no se contempla su uso para el control de la glucemia en la DG, por lo que si se utilizan ha de ser con el consentimiento informado de la paciente, siguiendo los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes ˜ a las autorizadas en Espana. Conclusiones La DG es un trastorno frecuente durante la gestación. Su preva˜ se sitúa en torno al 5% de las gestaciones. Dado que lencia en Espana suele diagnosticarse por el cribado sistemático de las gestantes, su relevancia radica en su relación con un aumento en la incidencia de complicaciones obstétricas. Habitualmente en el manejo de la DG se recomienda empezar por medidas dietéticas y ejercicio físico, reservando el tratamiento farmacológico para las mujeres en las que con esto no se consiga un control metabólico adecuado. El único fármaco aprobado para el tratamiento de la DG es la insulina. Dadas las posibles ventajas en conveniencia y coste, en los ˜ se ha evaluado la posibilidad de utilizar HGO, conúltimos 15 anos cretamente la glibenclamida y la metformina, en esta indicación. Metaanálisis recientes de los resultados de estos ensayos muestran que la metformina (junto a la administración a demanda de insulina para optimizar el control glucémico) es superior a la insulina sola y ambas son superiores a la glibenclamida. De todas formas, la calidad de esta evidencia puede estar limitada por aspectos metodológicos de los propios ensayos. No hay pruebas que avalen el uso de otros agentes en esta indicación. En resumen, a pesar de que el único fármaco aprobado para el tratamiento de la DG es la insulina, existe evidencia de que la metformina podría ser superior en esta indicación. De todas formas, dada la divergencia en los posicionamientos de las sociedades científicas, no parece prudente recomendar su uso generalizado. Por ello, cabe considerar que actualmente la metformina es una alternativa razonable para mujeres que, adecuadamente informadas –y siguiendo los requisitos para el acceso a medicamentos en condiciones diferentes a las autorizadas–no puedan o no deseen seguir el tratamiento con insulina Bibliografía ˜ de Diabetes y Embarazo (GEDE). Guía asistencial de diabetes 1. Grupo Espanol mellitus y embarazo. Av Diabetol. 2006;22:73–87. 2. Jiwani A, Marseille E, Lohse N, Damm P, Hod M, Kahn JG. Gestational diabetes mellitus: Results from a survey of country prevalence and practices. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012;25:600–10. 3. Buckley BS, Harreiter J, Damm P, Corcoy R, Chico A, Simmons D, et al., DALI Core Investigator Group. Gestational diabetes mellitus in Europe: Prevalence, current screening practice and barriers to screening. A review. Diabet Med. 2012;29:844–54. 4. Ronzón-Fernández A, de la Maza-López A, Maciá-Bobes C, García-Bao C, GómezCastro MJ. Incidencia de diabetes mellitus gestacional en el área sanitaria de ˜ 2003. Asociación con la morbilidad maternofetal Avilés (Asturias) en el ano (estudio preliminar). Aten Primaria. 2006;37:418–9.
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