Actas Urol Esp. 2014;38(4):270---275
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Significado actual del hallazgo de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado en la biopsia prostática J. Bastarós ∗ , J. Placer, A. Celma, J. Planas y J. Morote Servicio de Urología y Trasplante Renal, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 19 de mayo de 2013; aceptado el 11 de octubre de 2013 Disponible en Internet el 14 de febrero de 2014
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Neoplasia intraepitelial prostática; Oncogénesis
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Resumen Introducción: La neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN) es considerada una entidad precursora del cáncer de próstata (CP). La predicción de su coexistencia con CP ha variado a lo largo del tiempo y hoy en día están poco definidas las recomendaciones para el urólogo en su práctica clínica. Puesto que la HGPIN es un hallazgo frecuente en la biopsia prostática y actualmente no existe una actitud clínica consensuada, es recomendable un esfuerzo en la comprensión de su significado clínico. Objetivo: Sintetizar las principales características de la HGPIN y evaluar su relación con el CP. Justificar las variaciones de su incidencia y analizar el significado clínico actual de su detección en la biopsia prostática. Material y métodos: Revisión de la literatura basada en la búsqueda y análisis de las publicaciones halladas en PubMed con las palabras «prostate» e «intraepithelial neoplasms». Resultados: La tasa de detección de HGPIN se ha incrementado en la medida en que se ha aumentado el número de punciones realizadas en la biopsia prostática. Con los esquemas de biopsia actuales (10-12 punciones), la tasa de detección de CP en biopsias de repetición es similar en pacientes con y sin HGPIN aislada. Sin embargo, la multifocalidad de la HGPIN predice un mayor riesgo de detección de CP en la biopsia de repetición. Conclusión: La detección de HGPIN es frecuente con los esquemas actuales de biopsia. Su relación genética con el CP es clara y su multifocalidad es el factor predictor de CP más importante. © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Bastarós).
0210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.10.001
Significado actual del hallazgo de PIN de alto grado en la biopsia prostática
KEYWORDS Prostate cancer; Prostatic intraepithelial neoplasia; Oncogenesis
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Current significance of the finding of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in the prostate biopsy Abstract Introduction: High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) is regarded as a precursor of prostate cancer (PC). However, its relationship to cancer has changed throughout the literature, being currently poorly defined and remains controversial for urologists in their clinical practice. Because of his frequency and the impact on patient outcomes that the lack of consensus clinical attitude could carry out, it seems advisable to review the understanding of this disease. Objective: The aim of this literature review is to summarize the main features of this entity (histopathology, molecular, epidemiological) and evaluate their relationship with prostate adenocarcinoma, explaining the variation of incidence seen in the literature and the clinical significance of their finding. Material and methods: Review of the literature, based on the research and analysis of publications found in Pubmed with the words ‘‘prostate’’ and ‘‘intraepithelial neoplasms’’. Results: The HGPIN detection rate has increased to the extent that it has increased the number of punctures in prostate biopsies. With the current biopsy schemes (10-12 punctures), the detection rate of PC in repeat biopsies is similar in patients with and without isolated HGPIN. However, HGPIN multifocality predicts increased risk of PC detection in repeat biopsy. Conclusion: HGPIN detection is common with current biopsy schemes. Its genetic relationship with PC is clear and its multifocality is the most important predictor factor of PC. © 2013 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El papel de la neoplasia intraepitelial prostática (PIN) como precursora de algunos carcinomas prostáticos (CP) fue descrito en la década de los sesenta1 . Posteriormente denominada como displasia intraductal2 , el término actual de PIN fue propuesto por Bostwick y Brawer en 1987 y aceptado por consenso en 19891,3 . El término PIN abarca cambios morfológicos en los que las células epiteliales prostáticas están presentes en glándulas de tama˜ no aumentado y ramificadas con un incremento de la complejidad de su contorno interno, similares a glándulas no neoplásicas4,5 . La proliferación de este epitelio produce un estrato abigarrado de células seudoestratificadas con atipia citológica semejante a las del CP. A diferencia del CP, la arquitectura del PIN es normal y sus glándulas contienen células basales en su periferia2 . En su descripción histológica original la PIN se subdividió en 3 grados y posteriormente se subclasificó en PIN de alto o bajo grado, equivalentes al grado1, 2-3, respectivamente. Debido a la ausencia de relevancia clínica muchos creen que la PIN de bajo grado no debería ser comunicado en los informes anatomopatológicos, aunque algunos recomiendan etiquetar los casos límite como de alto grado6 . Existen hasta 4 patrones arquitectónicos de PIN (fig. 1). El patrón plano consiste en una única capa de células con nucléolos atípicos. El patrón tuftoide o acolchado, que es el más frecuente, presenta una alternancia entre áreas de estratificación y acúmulos de células adyacentes a áreas de menor hiperplasia. Cuando estos acúmulos celulares llegan a formar altas columnas de epitelio con una típica escasez de fibras vasculares se denomina patrón micropapilar. Finalmente, el patrón cribiforme muestra nidos de células epiteliales que forman patrones cilíndricos6 .
La PIN de alto grado (HGPIN) puede parecerse histológicamente a otras entidades, algunas de ellas benignas (hiperplasia cribiforme de células claras, hiperplasia de células basales) y otras de comportamiento marcadamente agresivo (adenocarcinoma cribiforme, adenocarcinoma ductal, etc.). Un diagnóstico diferencial común cuando existe un reducido grupo de glándulas atípicas inmediatamente adyacentes a un área de HGPIN consiste en conocer si esas peque˜ nas glándulas representan una sección tangencial de la zona glandular de la HGPIN o un foco de carcinoma adyacente a la zona de PIN7 . Estos focos se denominan neoplasia intraepitelial prostática de alto grado con glándulas peque˜ nas atípicas adyacentes. Si estas glándulas muestran alguna positividad para marcadores de células basales deben ser diagnosticadas como HGPIN.
Marcadores moleculares de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado En la lesión de HGPIN se pueden encontrar algunas alteraciones genéticas presentes en el CP2,8,9 . Alguna de estas alteraciones son la sobreexpresión de alfa-metilacil coenzima racemasa (AMACR), pérdidas de p27KIP1, fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa) y proteína del retinoblastoma, hipermetilación de la región promotora del gen pi glutatión S-tranferasa 1 y fusión de los genes de proteasa transmembrana de serina 28,9 . Idealmente sería posible identificar cambios específicos entre una próstata benigna, la HGPIN y CP; sin embargo, hasta la fecha no existe ningún marcador molecular que permita realizar una clasificación diagnóstica adecuada. La expresión inmunohistoquímica de algunas proteínas puede tener algún papel en el diagnóstico de la HGPIN. Tinciones inmunohistoquímicas en la HGPIN de citoqueratinas de elevado peso molecular,
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Figura 1
J. Bastarós et al
Patrones de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado. a) Plano. b) Acolchado. c) Micropapilar. d) Cribiforme.
detectadas con el anticuerpo anticitoqueratina 34bE12, o de p63 ponen de manifiesto la presencia de células basales que están ausentes en el CP. Utilizando la combinación con triple anticuerpo para AMACR, citoqueratinas de elevado peso molecular y p63, la HGPIN expresa p63 nuclear y 34bE12 citoplasmática en las células basales y AMACR en el citoplasma de las células glandulares, lo cual permite diferenciarlo de glándulas benignas y CP. En un estudio de Morote et al., publicado en 2008, se analizó si la expresión de gen de sobreexpresión de cáncer prostático-1 (PTOV-1) en las lesiones de HGPIN se asociaba a la presencia de CP. Puesto que PTOV-1 está sobreexpresado en HGPIN y CP, se planteó la hipótesis de que su expresión en la HGPIN aislada en biopsias positivas sería predictora de CP en la biopsia de repetición. Se analizó la expresión inmunohistoquímica de PTOV en 140 pacientes. Como controles negativos y positivos se seleccionaron pacientes con HGPIN sin CP en especímenes de cistoprostatectomía por tumor vesical, y especímenes de prostatectomía radical, respectivamente. Este estudio puso de manifiesto que la sobreexpresión de PTOV-1 fue el único predictor independiente de CP en biopsias de repetición. Se estableció un histoscore de 100 como nivel de corte en expresión de PTOV-1 en una biopsia con HGPIN como límite a partir del cual se debería rebiopsiar por su elevada probabilidad de CP10 . El gen PCA3 está sobreexpresado en tejido prostático tumoral. Esta sobreexpresión también parece encontrarse en la HGPIN. En un estudio multicéntrico europeo que incluyó pacientes con una biopsia inicial negativa, aquellos que fueron diagnosticados de CP durante el seguimiento tuvieron un score de PCA3 en orina después de masaje prostático significativamente mayor. En este estudio no se
observó una diferencia en la expresión de PCA3 en pacientes con diagnóstico previo de HGPIN11 . En un estudio posterior, nuestro grupo encontró que la eficacia diagnóstica de PCA3 en orina posmasaje prostático fue inferior en pacientes con HGPIN12 .
Prevalencia e incidencia de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado La prevalencia de la HGPIN es elevada, y debido a que su diagnóstico en únicamente histológico, puede estar infraestimada. La incidencia reportada de HGPIN varía mucho y ello puede tener relación con la población estudiada, el tipo de espécimen y los criterios diagnósticos empleados. Basándonos en exámenes anatomopatológicos de glándulas prostáticas en series de necropsia13 y de cistoprostatectomías por cáncer vesical14---16 , la prevalencia de HGPIN aislada se sitúa entre el 40 y el 50%, aumentando con la edad tanto su prevalencia como su volumen13 . En contraste, la incidencia de HGPIN determinada en series de biopsias prostáticas en estudios de cribado con PSA varía entre el 1 y el 20%17,18 , y en pacientes sometidos a resección transuretral de próstata alcanza el 30%19 . En un metaanálisis que analizó 87.713 pacientes en 15 estudios con criterios diagnósticos estrictos se encontró una incidencia del 4%19 . Parece importante resaltar que si comparamos la biopsia extensiva con el esquema de sextantes, la tasa de detección de HGPIN tiende a aumentar20 . Esta variabilidad observada en la literatura puede ser atribuida a la ausencia de criterios diagnósticos uniformes, técnicas histológicas no estandarizadas en el procesado de la muestra o, adicionalmente, diferencias en edad, etnia y predisposición
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familiar entre las poblaciones estudiadas, y la disparidad en los criterios de indicación de la biopsia prostática. Sakr et al. analizaron 370 especímenes de próstata en una población compuesta por un 60% de varones afroamericanos y un 40% de caucásicos. Se evidenció una mayor extensión de las lesiones en los varones afroamericanos. Cuando estos resultados se compararon con una cohorte de 345 varones sometidos a prostatectomía radical, los autores observaron una distribución de HGPIN similar, una vez estandarizada la muestra por edad y raza21 .
solo en un tercio de los casos las de HGPIN son adyacentes a los focos de CP. No es habitual que CP de bajo grado, y especialmente los que asientan en la zona transicional, coexistan con lesiones de HGPIN. En resumen, la HGPIN parece ser una lesión precursora para muchos, pero no todos, los CP periféricos de grado intermedio y alto6 .
Relación entre la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y el cáncer de próstata
Desde el inicio de los noventa, varios estudios basados en un número de casos relativamente escaso informaban de un riesgo de CP hasta en el 50% de los pacientes con HGPIN aislada. Revisiones más recientes reportan que el riesgo de CP en las biopsias de repetición no supera el 20%. Este riesgo es comparable al observado en pacientes con una primera biopsia negativa sin diagnóstico de HGPIN. Quizá la mayor razón para este acusado descenso sea que los esquemas de biopsia actuales incluyen un mayor número de punciones que la biopsia estándar por sextantes16 . Este cambio a esquemas de biopsia más agresivos ha llevado a una mayor detección de CP en biopsias iniciales, reduciéndose, además, el valor predictivo de CP que tiene la detección de HGPIN aislada. La relación entre el número de punciones de la biopsia prostática y el riesgo de encontrar CP fue ilustrada en una serie de varones con HGPIN aislada en la primera biopsia sometidos en un periodo de un a˜ no a una nueva biopsia30 . Las tasas de detección de CP variaron según el esquema de la biopsia, siendo mayores cuando la biopsia inicial se realizó con un esquema de sextantes y la biopsia de repetición fue extensiva. Hoy se considera que los pacientes con un diagnóstico de HGPIN en una biopsia inicial extensiva no precisan una biopsia de repetición dentro del primer a˜ no de seguimiento, en ausencia de otros indicadores clínicos de CP15,30 . La importancia que tiene el esquema del muestreo en la biopsia también ha sido observada en el estudio de Eskicorapci et al.31 , en el cual el riesgo de CP tras una biopsia inicial por sextantes con HGPIN aislada fue próximo al 60%, siendo significativamente mayor al encontrado en pacientes sin HGPIN. Por el contrario, estos mismos autores describieron que el riesgo de CP tras una biopsia extensiva con HGPIN aislada fue solamente del 23%, sin demostrarse diferencias estadísticamente significativas al comparar los pacientes con y sin HGPIN previa31 . El trabajo de Lefkowitz et al.32 arrojó más luz sobre cuándo es necesario rebiopsiar a los pacientes con una HGPIN aislada. Estos autores observaron que cuando la HGPIN aislada es diagnosticada en una biopsia de próstata extensiva (más de 12 punciones), la tasa de detección de CP en una rebiopsia extensiva inmediata era inferior al 3%. Esta observación implica que una biopsia extensiva tiene suficiente valor predictivo negativo para descartar la presencia de un CP concomitante con la HGPIN aislada. Los pacientes de esta serie fueron rebiopsiados en un periodo de 3 a˜ nos y se observó un incremento de la tasa de detección de CP que llegó al 26%. Estos datos demuestran que aproximadamente una cuarta parte de los varones con HGPIN aislada tendrá CP, apoyando la hipótesis de que HGPIN es un factor de riesgo para el desarrollo de CP. Sería, por tanto, recomendable que los hombres con HGPIN aislada fueran sometidos a una biopsia de repetición en un intervalo de 3 a˜ nos32 . En una actualización de este mismo grupo de
La relación entre HGPIN y CP fue establecida por primera vez en 1986 por Bostwick et al.22 . Estudios posteriores han confirmado la fuerte asociación entre ambas entidades. La HGPIN tiende a ser multifocal y más frecuente en glándulas con CP23 . En ocasiones es posible observar la transición entre ambas entidades23---26 . La revisión de las series de prostatectomía radical permite analizar la intensa asociación entre HGPIN y CP. La incidencia de HGPIN observada en especímenes de prostatectomía radical varía entre el 50 y el 100%27---29 . Troncoso et al.16 observaron, en una serie de 100 especímenes de prostatectomía radical, que todas las próstatas con CP incidental también contenían HGPIN. El estudio de Kim y Yang29 , realizado en un grupo de pacientes sometidos a cistoprostatectomía, puso de manifiesto de manera similar que todos los pacientes con CP incidental tenían HGPIN, mientras que el 60% de los especímenes sin CP tenían HGPIN aislada. En este estudio las lesiones extensas se asociaron en mayor proporción con CP que las lesiones focales, 65 y 30%, respectivamente. Estos datos evidencian que el volumen de HGPIN se relaciona con el riesgo de CP. A nivel molecular, HGPIN y CP tienen en común pérdidas del cromosoma 8 p y adquisiciones en 8 q. Otras deleciones cromosómicas que aparecen con frecuencia en HGPIN y CP son las relacionadas con 10q, 16q y 18q; y las adiciones a cromosomas 7, 10, 12 y cromosoma Y. Un acortamiento de los telómeros y un aumento de la actividad de las telomerasas se observa en ambas entidades. La proteína pi glutatión Stranferasa 1 se encuentra hipermetilada en muchas de las glándulas de la HGPIN de manera similar a lo observado en el carcinoma. En ambas lesiones están sobreexpresados los genes p16, p53, Bcl-2, MYC y AMACR, e infraexpresados los genes NKX3.1 y p27. Cerca del 20% de las lesiones de HGPIN contienen la fusión de los genes de proteasa transmembrana de serina 2 y ERG, también detectada hasta en el 50% de los CP. Las 2 entidades tienen una mayor tasa de apoptosis y de proliferación que las glándulas benignas1 . Actualmente no es posible monitorizar un foco de HGPIN y determinar si existe o no carcinoma infiltrante o cuándo el CP se desarrolla a partir de un foco de HGPIN, evidencia que sí se ha conseguido obtener de la historia natural de lesiones premalignas en otros órganos. Sin embargo, existen evidencias de que no todos los CP evolucionan a partir de una lesión de HGPIN. En la mayoría de las glándulas prostáticas afectadas por CP de reciente desarrollo no existen lesiones de HGPIN. Incluso en próstatas donde coexisten ambas lesiones,
Actitud frente a la detección de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado
274 pacientes, se realizó una nueva biopsia de próstata a los 6 a˜ nos de seguimiento y se observó que la tasa de detección de CP pasó al 29%. Este hallazgo muestra que una demora en la realización de la rebiopsia de entre 3 y 6 a˜ nos no implicaría un incremento relevante en la detección de CP. Los parámetros clínicos (distintas mediciones de PSA sérico, tacto rectal y estudios de imagen) no han permitido identificar qué pacientes con HGPIN aislada tienen mayor riesgo de CP en biopsias sucesivas. La relación entre HGPIN y PSA sérico ha sido objeto de varias publicaciones, con resultados controvertidos. Mientras que estudios realizados en la época de las biopsias prostáticas por sextantes evidencian que la HGPIN se asociaría a una elevación de PSA total y una disminución del porcentaje de PSA libre similar al observado en pacientes, esta asociación no se ha confirmado en publicaciones más recientes33 . También se ha evaluado la velocidad del PSA como predictor de la evolución de la HGPIN aislada. Recientemente, Loeb et al. demostraron que los pacientes con HGPIN aislada a los que se detectó CP durante su seguimiento tenían una velocidad de PSA mayor que los pacientes en los que no se detectó CP34 . La limitación de este estudio fue el infradiagnóstico derivado de haber realizado la biopsia prostática inicial por sextantes y la rebiopsia al a˜ no de seguimiento. La morfología de la HGPIN tampoco ayuda a predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo de detección de CP en la biopsia de repetición. Sin embargo, el número de punciones afectadas por HGPIN sí parece ser predictor del riesgo de CP en biopsias de repetición. Existen estudios que describen cómo la frecuencia del diagnóstico de CP simultáneo o en la rebiopsia se incrementa en función del número de cilindros afectados por HGPIN31,35,36 . La relación entre la cantidad de tejido afectado por la HGPIN y el diagnóstico de CP se observó en una serie de 245 pacientes con HGPIN aislada. En este estudio el único factor predictor de CP fue el número de punciones que contenían HGPIN37 . Sin embargo, Naya et al., en una serie de 226 pacientes con HGPIN aislada, observaron que el número de cilindros con HGPIN no se relacionó con un mayor riesgo de detección de CP en las biopsias de repetición20 . Esta contradicción podría justificarse por los distintos esquemas de biopsia utilizados en ambos trabajos. Recientemente, otros estudios han evidenciado que hallazgos moleculares asociados a la HGPIN aislada podrían contribuir a predecir el riesgo de detección de CP. Un estudio que analizó especímenes de prostatectomía radical puso de manifiesto que el 56% de las lesiones de HGPIN adyacentes a focos de CP sobreexpresaban AMACR, frente al 14% de las lesiones de HGPIN no adyacentes a focos de CP38 . En otro estudio, los pacientes con al menos una glándula de HGPIN positiva para AMACR tuvieron 5 veces mayor riesgo de detección de CP en biopsias de repetición que los pacientes sin expresión de AMACR39 . Serían, por tanto, necesarios estudios que validaran el valor de la expresión cuantitativa de AMACR en las lesiones de HGPIN aislada para predecir el riesgo de CP. Otros marcadores inmunohistoquímicos, como PTOV-1, también podrían ser útiles para determinar qué pacientes con HGPIN aislada tienen más probabilidades de tener un CP que solamente podrá ser diagnosticado en rebiopsias. Por tanto, la presencia de una HGPIN aislada en una biopsia no requiere un seguimiento agresivo en todos los casos. El manejo de varones sin evidencia de CP en una rebiopsia
J. Bastarós et al negativa después de la detección de HGPIN aislada tampoco está claro. Cuándo y cómo deberían realizarse biopsias de repetición son preguntas actualmente sin respuesta. Después de una reciente actualización bibliográfica, Godoy y Taneja37 proponen que en casos de HGPIN aislada detectados en una biopsia, realizada con menos de 10 punciones, se realice una rebiopsia extensiva inmediata. En pacientes con HGPIN aislada, identificada en una biopsia con un número adecuado de punciones, solo se aconsejaría su repetición si el PSA sérico fuera superior a 10 ng/ml o si existiera una alta sospecha clínica. En varones con HGPIN aislada sin las características previas se recomendaría el seguimiento con determinaciones de PSA cada 6 meses y una nueva biopsia a los 3 a˜ nos de seguimiento. En varones con una velocidad de PSA > 0,75 ng/ml/a˜ no o PSA > 10 ng/ml podría considerarse el adelanto de la biopsia de repetición. A fecha de hoy, esta parece la actitud más recomendable para el seguimiento de pacientes con HGPIN aislada, a la espera de nuevos estudios que permitan a˜ nadir otros factores predictivos.
Conclusión La lesión de HGPIN es una entidad precursora del CP que debe ser tenida en cuenta cuando se detecta aisladamente en una biopsia prostática. Aunque su historia natural no es del todo conocida, es preciso el seguimiento de estos pacientes con controles periódicos de PSA sérico e indicar biopsias de repetición extensiva en uno a 3 a˜ nos, en función de cuál haya sido el esquema de biopsia utilizado, el número de punciones afectadas por HGPIN y la velocidad del PSA durante el seguimiento. No obstante, se reconoce la falta de marcadores moleculares que permitan individualizar el seguimiento de estos pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
Significado actual del hallazgo de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado en la biopsia prostática J. Bastarós ∗ , J. Placer, A. Celma, J. Planas y J. Morote Servicio de Urología y Trasplante Renal, Hospital Vall d’Hebron, Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 19 de mayo de 2013; aceptado el 11 de octubre de 2013 Disponible en Internet el 14 de febrero de 2014
PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Neoplasia intraepitelial prostática; Oncogénesis
∗
Resumen Introducción: La neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (HGPIN) es considerada una entidad precursora del cáncer de próstata (CP). La predicción de su coexistencia con CP ha variado a lo largo del tiempo y hoy en día están poco definidas las recomendaciones para el urólogo en su práctica clínica. Puesto que la HGPIN es un hallazgo frecuente en la biopsia prostática y actualmente no existe una actitud clínica consensuada, es recomendable un esfuerzo en la comprensión de su significado clínico. Objetivo: Sintetizar las principales características de la HGPIN y evaluar su relación con el CP. Justificar las variaciones de su incidencia y analizar el significado clínico actual de su detección en la biopsia prostática. Material y métodos: Revisión de la literatura basada en la búsqueda y análisis de las publicaciones halladas en PubMed con las palabras «prostate» e «intraepithelial neoplasms». Resultados: La tasa de detección de HGPIN se ha incrementado en la medida en que se ha aumentado el número de punciones realizadas en la biopsia prostática. Con los esquemas de biopsia actuales (10-12 punciones), la tasa de detección de CP en biopsias de repetición es similar en pacientes con y sin HGPIN aislada. Sin embargo, la multifocalidad de la HGPIN predice un mayor riesgo de detección de CP en la biopsia de repetición. Conclusión: La detección de HGPIN es frecuente con los esquemas actuales de biopsia. Su relación genética con el CP es clara y su multifocalidad es el factor predictor de CP más importante. © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Bastarós).
0210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.10.001
Significado actual del hallazgo de PIN de alto grado en la biopsia prostática
KEYWORDS Prostate cancer; Prostatic intraepithelial neoplasia; Oncogenesis
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Current significance of the finding of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in the prostate biopsy Abstract Introduction: High grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) is regarded as a precursor of prostate cancer (PC). However, its relationship to cancer has changed throughout the literature, being currently poorly defined and remains controversial for urologists in their clinical practice. Because of his frequency and the impact on patient outcomes that the lack of consensus clinical attitude could carry out, it seems advisable to review the understanding of this disease. Objective: The aim of this literature review is to summarize the main features of this entity (histopathology, molecular, epidemiological) and evaluate their relationship with prostate adenocarcinoma, explaining the variation of incidence seen in the literature and the clinical significance of their finding. Material and methods: Review of the literature, based on the research and analysis of publications found in Pubmed with the words ‘‘prostate’’ and ‘‘intraepithelial neoplasms’’. Results: The HGPIN detection rate has increased to the extent that it has increased the number of punctures in prostate biopsies. With the current biopsy schemes (10-12 punctures), the detection rate of PC in repeat biopsies is similar in patients with and without isolated HGPIN. However, HGPIN multifocality predicts increased risk of PC detection in repeat biopsy. Conclusion: HGPIN detection is common with current biopsy schemes. Its genetic relationship with PC is clear and its multifocality is the most important predictor factor of PC. © 2013 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El papel de la neoplasia intraepitelial prostática (PIN) como precursora de algunos carcinomas prostáticos (CP) fue descrito en la década de los sesenta1 . Posteriormente denominada como displasia intraductal2 , el término actual de PIN fue propuesto por Bostwick y Brawer en 1987 y aceptado por consenso en 19891,3 . El término PIN abarca cambios morfológicos en los que las células epiteliales prostáticas están presentes en glándulas de tama˜ no aumentado y ramificadas con un incremento de la complejidad de su contorno interno, similares a glándulas no neoplásicas4,5 . La proliferación de este epitelio produce un estrato abigarrado de células seudoestratificadas con atipia citológica semejante a las del CP. A diferencia del CP, la arquitectura del PIN es normal y sus glándulas contienen células basales en su periferia2 . En su descripción histológica original la PIN se subdividió en 3 grados y posteriormente se subclasificó en PIN de alto o bajo grado, equivalentes al grado1, 2-3, respectivamente. Debido a la ausencia de relevancia clínica muchos creen que la PIN de bajo grado no debería ser comunicado en los informes anatomopatológicos, aunque algunos recomiendan etiquetar los casos límite como de alto grado6 . Existen hasta 4 patrones arquitectónicos de PIN (fig. 1). El patrón plano consiste en una única capa de células con nucléolos atípicos. El patrón tuftoide o acolchado, que es el más frecuente, presenta una alternancia entre áreas de estratificación y acúmulos de células adyacentes a áreas de menor hiperplasia. Cuando estos acúmulos celulares llegan a formar altas columnas de epitelio con una típica escasez de fibras vasculares se denomina patrón micropapilar. Finalmente, el patrón cribiforme muestra nidos de células epiteliales que forman patrones cilíndricos6 .
La PIN de alto grado (HGPIN) puede parecerse histológicamente a otras entidades, algunas de ellas benignas (hiperplasia cribiforme de células claras, hiperplasia de células basales) y otras de comportamiento marcadamente agresivo (adenocarcinoma cribiforme, adenocarcinoma ductal, etc.). Un diagnóstico diferencial común cuando existe un reducido grupo de glándulas atípicas inmediatamente adyacentes a un área de HGPIN consiste en conocer si esas peque˜ nas glándulas representan una sección tangencial de la zona glandular de la HGPIN o un foco de carcinoma adyacente a la zona de PIN7 . Estos focos se denominan neoplasia intraepitelial prostática de alto grado con glándulas peque˜ nas atípicas adyacentes. Si estas glándulas muestran alguna positividad para marcadores de células basales deben ser diagnosticadas como HGPIN.
Marcadores moleculares de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado En la lesión de HGPIN se pueden encontrar algunas alteraciones genéticas presentes en el CP2,8,9 . Alguna de estas alteraciones son la sobreexpresión de alfa-metilacil coenzima racemasa (AMACR), pérdidas de p27KIP1, fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato 3-fosfatasa) y proteína del retinoblastoma, hipermetilación de la región promotora del gen pi glutatión S-tranferasa 1 y fusión de los genes de proteasa transmembrana de serina 28,9 . Idealmente sería posible identificar cambios específicos entre una próstata benigna, la HGPIN y CP; sin embargo, hasta la fecha no existe ningún marcador molecular que permita realizar una clasificación diagnóstica adecuada. La expresión inmunohistoquímica de algunas proteínas puede tener algún papel en el diagnóstico de la HGPIN. Tinciones inmunohistoquímicas en la HGPIN de citoqueratinas de elevado peso molecular,
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Figura 1
J. Bastarós et al
Patrones de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado. a) Plano. b) Acolchado. c) Micropapilar. d) Cribiforme.
detectadas con el anticuerpo anticitoqueratina 34bE12, o de p63 ponen de manifiesto la presencia de células basales que están ausentes en el CP. Utilizando la combinación con triple anticuerpo para AMACR, citoqueratinas de elevado peso molecular y p63, la HGPIN expresa p63 nuclear y 34bE12 citoplasmática en las células basales y AMACR en el citoplasma de las células glandulares, lo cual permite diferenciarlo de glándulas benignas y CP. En un estudio de Morote et al., publicado en 2008, se analizó si la expresión de gen de sobreexpresión de cáncer prostático-1 (PTOV-1) en las lesiones de HGPIN se asociaba a la presencia de CP. Puesto que PTOV-1 está sobreexpresado en HGPIN y CP, se planteó la hipótesis de que su expresión en la HGPIN aislada en biopsias positivas sería predictora de CP en la biopsia de repetición. Se analizó la expresión inmunohistoquímica de PTOV en 140 pacientes. Como controles negativos y positivos se seleccionaron pacientes con HGPIN sin CP en especímenes de cistoprostatectomía por tumor vesical, y especímenes de prostatectomía radical, respectivamente. Este estudio puso de manifiesto que la sobreexpresión de PTOV-1 fue el único predictor independiente de CP en biopsias de repetición. Se estableció un histoscore de 100 como nivel de corte en expresión de PTOV-1 en una biopsia con HGPIN como límite a partir del cual se debería rebiopsiar por su elevada probabilidad de CP10 . El gen PCA3 está sobreexpresado en tejido prostático tumoral. Esta sobreexpresión también parece encontrarse en la HGPIN. En un estudio multicéntrico europeo que incluyó pacientes con una biopsia inicial negativa, aquellos que fueron diagnosticados de CP durante el seguimiento tuvieron un score de PCA3 en orina después de masaje prostático significativamente mayor. En este estudio no se
observó una diferencia en la expresión de PCA3 en pacientes con diagnóstico previo de HGPIN11 . En un estudio posterior, nuestro grupo encontró que la eficacia diagnóstica de PCA3 en orina posmasaje prostático fue inferior en pacientes con HGPIN12 .
Prevalencia e incidencia de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado La prevalencia de la HGPIN es elevada, y debido a que su diagnóstico en únicamente histológico, puede estar infraestimada. La incidencia reportada de HGPIN varía mucho y ello puede tener relación con la población estudiada, el tipo de espécimen y los criterios diagnósticos empleados. Basándonos en exámenes anatomopatológicos de glándulas prostáticas en series de necropsia13 y de cistoprostatectomías por cáncer vesical14---16 , la prevalencia de HGPIN aislada se sitúa entre el 40 y el 50%, aumentando con la edad tanto su prevalencia como su volumen13 . En contraste, la incidencia de HGPIN determinada en series de biopsias prostáticas en estudios de cribado con PSA varía entre el 1 y el 20%17,18 , y en pacientes sometidos a resección transuretral de próstata alcanza el 30%19 . En un metaanálisis que analizó 87.713 pacientes en 15 estudios con criterios diagnósticos estrictos se encontró una incidencia del 4%19 . Parece importante resaltar que si comparamos la biopsia extensiva con el esquema de sextantes, la tasa de detección de HGPIN tiende a aumentar20 . Esta variabilidad observada en la literatura puede ser atribuida a la ausencia de criterios diagnósticos uniformes, técnicas histológicas no estandarizadas en el procesado de la muestra o, adicionalmente, diferencias en edad, etnia y predisposición
Significado actual del hallazgo de PIN de alto grado en la biopsia prostática
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familiar entre las poblaciones estudiadas, y la disparidad en los criterios de indicación de la biopsia prostática. Sakr et al. analizaron 370 especímenes de próstata en una población compuesta por un 60% de varones afroamericanos y un 40% de caucásicos. Se evidenció una mayor extensión de las lesiones en los varones afroamericanos. Cuando estos resultados se compararon con una cohorte de 345 varones sometidos a prostatectomía radical, los autores observaron una distribución de HGPIN similar, una vez estandarizada la muestra por edad y raza21 .
solo en un tercio de los casos las de HGPIN son adyacentes a los focos de CP. No es habitual que CP de bajo grado, y especialmente los que asientan en la zona transicional, coexistan con lesiones de HGPIN. En resumen, la HGPIN parece ser una lesión precursora para muchos, pero no todos, los CP periféricos de grado intermedio y alto6 .
Relación entre la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado y el cáncer de próstata
Desde el inicio de los noventa, varios estudios basados en un número de casos relativamente escaso informaban de un riesgo de CP hasta en el 50% de los pacientes con HGPIN aislada. Revisiones más recientes reportan que el riesgo de CP en las biopsias de repetición no supera el 20%. Este riesgo es comparable al observado en pacientes con una primera biopsia negativa sin diagnóstico de HGPIN. Quizá la mayor razón para este acusado descenso sea que los esquemas de biopsia actuales incluyen un mayor número de punciones que la biopsia estándar por sextantes16 . Este cambio a esquemas de biopsia más agresivos ha llevado a una mayor detección de CP en biopsias iniciales, reduciéndose, además, el valor predictivo de CP que tiene la detección de HGPIN aislada. La relación entre el número de punciones de la biopsia prostática y el riesgo de encontrar CP fue ilustrada en una serie de varones con HGPIN aislada en la primera biopsia sometidos en un periodo de un a˜ no a una nueva biopsia30 . Las tasas de detección de CP variaron según el esquema de la biopsia, siendo mayores cuando la biopsia inicial se realizó con un esquema de sextantes y la biopsia de repetición fue extensiva. Hoy se considera que los pacientes con un diagnóstico de HGPIN en una biopsia inicial extensiva no precisan una biopsia de repetición dentro del primer a˜ no de seguimiento, en ausencia de otros indicadores clínicos de CP15,30 . La importancia que tiene el esquema del muestreo en la biopsia también ha sido observada en el estudio de Eskicorapci et al.31 , en el cual el riesgo de CP tras una biopsia inicial por sextantes con HGPIN aislada fue próximo al 60%, siendo significativamente mayor al encontrado en pacientes sin HGPIN. Por el contrario, estos mismos autores describieron que el riesgo de CP tras una biopsia extensiva con HGPIN aislada fue solamente del 23%, sin demostrarse diferencias estadísticamente significativas al comparar los pacientes con y sin HGPIN previa31 . El trabajo de Lefkowitz et al.32 arrojó más luz sobre cuándo es necesario rebiopsiar a los pacientes con una HGPIN aislada. Estos autores observaron que cuando la HGPIN aislada es diagnosticada en una biopsia de próstata extensiva (más de 12 punciones), la tasa de detección de CP en una rebiopsia extensiva inmediata era inferior al 3%. Esta observación implica que una biopsia extensiva tiene suficiente valor predictivo negativo para descartar la presencia de un CP concomitante con la HGPIN aislada. Los pacientes de esta serie fueron rebiopsiados en un periodo de 3 a˜ nos y se observó un incremento de la tasa de detección de CP que llegó al 26%. Estos datos demuestran que aproximadamente una cuarta parte de los varones con HGPIN aislada tendrá CP, apoyando la hipótesis de que HGPIN es un factor de riesgo para el desarrollo de CP. Sería, por tanto, recomendable que los hombres con HGPIN aislada fueran sometidos a una biopsia de repetición en un intervalo de 3 a˜ nos32 . En una actualización de este mismo grupo de
La relación entre HGPIN y CP fue establecida por primera vez en 1986 por Bostwick et al.22 . Estudios posteriores han confirmado la fuerte asociación entre ambas entidades. La HGPIN tiende a ser multifocal y más frecuente en glándulas con CP23 . En ocasiones es posible observar la transición entre ambas entidades23---26 . La revisión de las series de prostatectomía radical permite analizar la intensa asociación entre HGPIN y CP. La incidencia de HGPIN observada en especímenes de prostatectomía radical varía entre el 50 y el 100%27---29 . Troncoso et al.16 observaron, en una serie de 100 especímenes de prostatectomía radical, que todas las próstatas con CP incidental también contenían HGPIN. El estudio de Kim y Yang29 , realizado en un grupo de pacientes sometidos a cistoprostatectomía, puso de manifiesto de manera similar que todos los pacientes con CP incidental tenían HGPIN, mientras que el 60% de los especímenes sin CP tenían HGPIN aislada. En este estudio las lesiones extensas se asociaron en mayor proporción con CP que las lesiones focales, 65 y 30%, respectivamente. Estos datos evidencian que el volumen de HGPIN se relaciona con el riesgo de CP. A nivel molecular, HGPIN y CP tienen en común pérdidas del cromosoma 8 p y adquisiciones en 8 q. Otras deleciones cromosómicas que aparecen con frecuencia en HGPIN y CP son las relacionadas con 10q, 16q y 18q; y las adiciones a cromosomas 7, 10, 12 y cromosoma Y. Un acortamiento de los telómeros y un aumento de la actividad de las telomerasas se observa en ambas entidades. La proteína pi glutatión Stranferasa 1 se encuentra hipermetilada en muchas de las glándulas de la HGPIN de manera similar a lo observado en el carcinoma. En ambas lesiones están sobreexpresados los genes p16, p53, Bcl-2, MYC y AMACR, e infraexpresados los genes NKX3.1 y p27. Cerca del 20% de las lesiones de HGPIN contienen la fusión de los genes de proteasa transmembrana de serina 2 y ERG, también detectada hasta en el 50% de los CP. Las 2 entidades tienen una mayor tasa de apoptosis y de proliferación que las glándulas benignas1 . Actualmente no es posible monitorizar un foco de HGPIN y determinar si existe o no carcinoma infiltrante o cuándo el CP se desarrolla a partir de un foco de HGPIN, evidencia que sí se ha conseguido obtener de la historia natural de lesiones premalignas en otros órganos. Sin embargo, existen evidencias de que no todos los CP evolucionan a partir de una lesión de HGPIN. En la mayoría de las glándulas prostáticas afectadas por CP de reciente desarrollo no existen lesiones de HGPIN. Incluso en próstatas donde coexisten ambas lesiones,
Actitud frente a la detección de neoplasia intraepitelial prostática de alto grado
274 pacientes, se realizó una nueva biopsia de próstata a los 6 a˜ nos de seguimiento y se observó que la tasa de detección de CP pasó al 29%. Este hallazgo muestra que una demora en la realización de la rebiopsia de entre 3 y 6 a˜ nos no implicaría un incremento relevante en la detección de CP. Los parámetros clínicos (distintas mediciones de PSA sérico, tacto rectal y estudios de imagen) no han permitido identificar qué pacientes con HGPIN aislada tienen mayor riesgo de CP en biopsias sucesivas. La relación entre HGPIN y PSA sérico ha sido objeto de varias publicaciones, con resultados controvertidos. Mientras que estudios realizados en la época de las biopsias prostáticas por sextantes evidencian que la HGPIN se asociaría a una elevación de PSA total y una disminución del porcentaje de PSA libre similar al observado en pacientes, esta asociación no se ha confirmado en publicaciones más recientes33 . También se ha evaluado la velocidad del PSA como predictor de la evolución de la HGPIN aislada. Recientemente, Loeb et al. demostraron que los pacientes con HGPIN aislada a los que se detectó CP durante su seguimiento tenían una velocidad de PSA mayor que los pacientes en los que no se detectó CP34 . La limitación de este estudio fue el infradiagnóstico derivado de haber realizado la biopsia prostática inicial por sextantes y la rebiopsia al a˜ no de seguimiento. La morfología de la HGPIN tampoco ayuda a predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo de detección de CP en la biopsia de repetición. Sin embargo, el número de punciones afectadas por HGPIN sí parece ser predictor del riesgo de CP en biopsias de repetición. Existen estudios que describen cómo la frecuencia del diagnóstico de CP simultáneo o en la rebiopsia se incrementa en función del número de cilindros afectados por HGPIN31,35,36 . La relación entre la cantidad de tejido afectado por la HGPIN y el diagnóstico de CP se observó en una serie de 245 pacientes con HGPIN aislada. En este estudio el único factor predictor de CP fue el número de punciones que contenían HGPIN37 . Sin embargo, Naya et al., en una serie de 226 pacientes con HGPIN aislada, observaron que el número de cilindros con HGPIN no se relacionó con un mayor riesgo de detección de CP en las biopsias de repetición20 . Esta contradicción podría justificarse por los distintos esquemas de biopsia utilizados en ambos trabajos. Recientemente, otros estudios han evidenciado que hallazgos moleculares asociados a la HGPIN aislada podrían contribuir a predecir el riesgo de detección de CP. Un estudio que analizó especímenes de prostatectomía radical puso de manifiesto que el 56% de las lesiones de HGPIN adyacentes a focos de CP sobreexpresaban AMACR, frente al 14% de las lesiones de HGPIN no adyacentes a focos de CP38 . En otro estudio, los pacientes con al menos una glándula de HGPIN positiva para AMACR tuvieron 5 veces mayor riesgo de detección de CP en biopsias de repetición que los pacientes sin expresión de AMACR39 . Serían, por tanto, necesarios estudios que validaran el valor de la expresión cuantitativa de AMACR en las lesiones de HGPIN aislada para predecir el riesgo de CP. Otros marcadores inmunohistoquímicos, como PTOV-1, también podrían ser útiles para determinar qué pacientes con HGPIN aislada tienen más probabilidades de tener un CP que solamente podrá ser diagnosticado en rebiopsias. Por tanto, la presencia de una HGPIN aislada en una biopsia no requiere un seguimiento agresivo en todos los casos. El manejo de varones sin evidencia de CP en una rebiopsia
J. Bastarós et al negativa después de la detección de HGPIN aislada tampoco está claro. Cuándo y cómo deberían realizarse biopsias de repetición son preguntas actualmente sin respuesta. Después de una reciente actualización bibliográfica, Godoy y Taneja37 proponen que en casos de HGPIN aislada detectados en una biopsia, realizada con menos de 10 punciones, se realice una rebiopsia extensiva inmediata. En pacientes con HGPIN aislada, identificada en una biopsia con un número adecuado de punciones, solo se aconsejaría su repetición si el PSA sérico fuera superior a 10 ng/ml o si existiera una alta sospecha clínica. En varones con HGPIN aislada sin las características previas se recomendaría el seguimiento con determinaciones de PSA cada 6 meses y una nueva biopsia a los 3 a˜ nos de seguimiento. En varones con una velocidad de PSA > 0,75 ng/ml/a˜ no o PSA > 10 ng/ml podría considerarse el adelanto de la biopsia de repetición. A fecha de hoy, esta parece la actitud más recomendable para el seguimiento de pacientes con HGPIN aislada, a la espera de nuevos estudios que permitan a˜ nadir otros factores predictivos.
Conclusión La lesión de HGPIN es una entidad precursora del CP que debe ser tenida en cuenta cuando se detecta aisladamente en una biopsia prostática. Aunque su historia natural no es del todo conocida, es preciso el seguimiento de estos pacientes con controles periódicos de PSA sérico e indicar biopsias de repetición extensiva en uno a 3 a˜ nos, en función de cuál haya sido el esquema de biopsia utilizado, el número de punciones afectadas por HGPIN y la velocidad del PSA durante el seguimiento. No obstante, se reconoce la falta de marcadores moleculares que permitan individualizar el seguimiento de estos pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
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