[Crystalluria].

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NEPHRO-784; No. of Pages 17 Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2015) xxx–xxx

Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie

Cristallurie§ Crystalluria Michel Daudon Service des explorations fonctionnelles, hoˆpital Tenon, AP–HP, 4, rue de la Chine, 75020 Paris, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx

La cristallurie de´signe la pre´sence de cristaux dans les urines. Elle est la conse´quence d’une sursaturation urinaire excessive a` l’origine de complications reńales telles que lithiase, ne´phrocalcinose, insuffisance reńale aigue¨ ou chronique susceptible d’e´voluer vers le stade terminal. Cependant, la cristallurie n’est pas en soi un marqueur pathologique. La distinction entre une cristallurie « physiologique » et une cristallurie « pathologique » tient a` la reconnaissance des diffe´rents crite`res qui la caracte´risent : pH de l’urine, nature des cristaux, facie`s cristallin, abondance, agre´gation, mais aussi fre´quence de la cristallurie apprećieé par la re´pe´tition de l’examen sur des pre´le`vements se´rie´s et, bien entendu, au contexte clinique (lithiase, ne´phrocalcinose, alte´ration de la fonction reńale). Le choix du pre´le`vement et la phase preánalytique qui preće`de l’examen sont particulie`rement critiques pour la validation des re´sultats au plan clinique. En pratique courante, la premie`re urine du re´veil est sans doute le meilleur pre´le`vement pour e´valuer, au travers de la cristallurie, les principaux facteurs me´taboliques cristalloge`nes et potentiellement lithoge`nes. Dans tous les cas, la conservation du pre´le`vement ne devrait pas exce´der deux heures entre la miction et l’examen microscopique des cristaux afin d’e´viter la formation in vitro de cristaux pendant la pe´riode de conservation. La cristallurie permet le de´pistage simple et rapide de pathologies lithoge`nes monogeńiques, d’expliquer des insuffisances reńales aigue¨s d’origine cristalline (me´dicaments ou molećules me´taboliques), d’orienter le clinicien vers les principaux facteurs me´taboliques urinaires responsables des maladies lithiasiques et enfin d’apprećier l’efficacite´ des mesures prophylactiques mises en œuvre pour la pre´vention des rećidives. Dans le suivi des pathologies lithiasiques, l’examen de la cristallurie sur la premie`re urine du re´veil est de loin le meilleur indicateur pronostique de la rećidive de lithiase, offrant la possibilite´ au clinicien d’intervenir avant la formation de nouveaux calculs. L’examen de la cristallurie est donc d’un apport majeur dans le diagnostic et la prise en charge the´rapeutique de nombreuses pathologies lithoge`nes ou geńe´ratrices d’insuffisance reńale par cristallisation intratubulaire et devrait donc faire partie de tout bilan e´tiologique d’une pathologie cristalline de l’appareil urinaire. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Mots cle´s : Cristallurie Cystine Diagnostic e´tiologique Dihydroxyadeńine Facie`s cristallin Oxalate de calcium Phosphate de calcium Struvite

A B S T R A C T

Keywords: Calcium oxalate Calcium phosphate Crystal habit Crystalluria Cysteine Dihydroxyadenine Etiological diagnosis Struvite

Crystalluria is the presence of crystals in urine. It results from excessive supersaturation and may induce kidney problems such as nephrolithiasis, nephrocalcinosis and sometimes acute or chronic kidney impairment able to result in end stage renal failure. Crystalluria is not, per se, a marker of a pathologic condition. For distinguishing between physiologic and pathologic crystalluria, various criteria may be considered (1) either related to the sample such as urine pH, crystal identity, crystal habit, abundance of the crystals, aggregation and also the occurrence of crystalluria judged on serial samples, (2) or related to the clinical context such as nephrolithiasis, nephrocalcinosis or renal failure. The choice of the sample and the pre-analytical conditions are critical to validate the results from a clinical point of view. In our experience, the first morning urine sample is often the best one to assess, through the crystalluria analysis, the main metabolic factors involved in the crystal and stone formation. The storage of urine

§ Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-026-C-50, 2013. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction.

Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.03.003 1769-7255/ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Publie´ par Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

Pour citer cet article : Daudon M. Cristallurie. Ne´phrol ther (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2015.03.003

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sample should be less than two hours at room temperature following the voiding. Crystalluria examination allows identifying simply monogenic crystallogenetic pathologies, providing explanation for acute renal failure related to drug intake, helping the physician for identifying the main metabolic disorders involved in stone formation and assessing the efficacy of preventive measures proposed to avoid stone recurrence in stone former patients. Crystalluria study is by far the best marker for predicting stone recurrence during the follow-up of stone formers, offering the opportunity to adjust dietary advices or drug management and thus to prevent stone formation. In conclusion, crystalluria examination is a major tool for the diagnosis and the management of most lithogenetic diseases and pathologic conditions responsible for intratubular crystal formation and renal impairment. ß 2015 Association Socie´te´ de ne´phrologie. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

1. Introduction La cristallurie, c’est-a`-dire la pre´sence de cristaux dans les urines, est un pheńome`ne naturel qui contribue a` diminuer la sursaturation des substances pre´sentes en tre`s forte concentration. De ce point de vue, la cristallurie n’est pas, en soi, le marqueur d’une pathologie, sauf, parfois, par la nature des cristaux observe´s. La cristallurie est une signature de la pre´sence d’un exce`s de certains ions ou substances potentiellement cristallisables susceptibles d’engendrer des processus lithiasiques ou une alte´ration de la fonction reńale. L’e´tude de la cristallurie est d’un grand inte´reˆt pour la de´tection de ces substances d’origine endoge`ne ou exoge`ne anormalement abondantes dans les urines et trouve sa justification tant pour le diagnostic que pour juger de l’efficacite´ de la prise en charge the´rapeutique des pathologies congeńitales ou acquises responsables de cristallisation reńale : lithiase, insuffisance reńale obstructive par cristallisation intratubulaire et/ou ne´phrocalcinose [1–5]. La nature des cristaux observe´s renseigne le clinicien sur les anomalies biochimiques de l’urine et, pour certaines espe`ces cristallines, sur les pathologies qui en sont responsables telles que la cystinurie congeńitale ou les de´ficits en xanthine de´shydrogeńase et en adeńine phosphoribosyltransfe´rase [1,6–8]. 2. Diversite´ des formes cristallines Dans la majorite´ des cas, plusieurs ions, dont au moins un en concentration excessive dans l’urine, vont s’associer pour former une espe`ce chimique insoluble (Tableau 1). Par exemple, le calcium peut former de l’oxalate de calcium avec les ions oxalates, du phosphate de calcium avec les ions phosphates, voire de l’urate de calcium avec les ions urates. De la meˆme façon, les ions phosphates se lient au calcium pour former des phosphates de calcium, au magne´sium pour donner des phosphates de magne´sium, a` l’ammonium et au magne´sium pour faire du phosphate ammoniacomagne´sien, ou encore au calcium, et au magne´sium pour former le phosphate mixte de calcium et magne´sium (whitlockite). La plupart des espe`ces molećulaires ainsi constitueés sont capables de cristalliser sous plusieurs formes qu’il peut eˆtre important de distinguer cliniquement en raison des contextes biologiques diffe´rents qui conduisent a` leur formation (Tableau 2) [9].

et phosphate [10–16]. Les inhibiteurs sont toutes les substances pre´sentes dans les urines, filtreés par les glome´rules ou produites localement par les cellules tubulaires, qui sont capables de s’opposer d’une manie`re ou d’une autre a` la formation ou a` l’e´volution naturelle des phases cristallines [17–24]. Parmi les inhibiteurs figurent des ions ou des petites molećules capables d’entrer en compe´tition avec les promoteurs ou de les complexer et ainsi de re´duire la sursaturation [25], ou de stabiliser certaines phases cristallines, ou encore de s’opposer aux processus de croissance et d’agre´gation cristalline [26–28]. Il existe e´galement des macromolećules capables de bloquer la croissance des cristaux a` une ećhelle nano- ou microme´trique, ou de s’opposer a` leur adhe´sion a` l’e´pithe´lium tubulaire, ce qui permet leur e´vacuation dans les urines sans dommage pour l’appareil urinaire [22,26,29–31]. Les deux principaux de´terminants de la sursaturation conduisant a` la formation de cristaux sont l’exce`s de concentration molaire de certains ions et le pH de l’urine. Certaines espe`ces cristallines sont relativement peu sensibles aux variations naturelles du pH urinaire, alors que d’autres en sont tre`s de´pendantes (Tableau 3). Pour les espe`ces inde´pendantes du pH, la cristallisation est de´termineé essentiellement par leur concentration molaire excessive dans l’urine. Pour les espe`ces dont la sursaturation est fortement influenceé par le pH, les cristaux peuvent se former dans certaines plages de pH pour des concentrations molaires normales, voire basses. L’exemple le plus connu est celui de l’acide urique dont la cristallisation peut eˆtre observeé a` pH 5,0 avec des uricuries normales, voisines de 2 mmol/L. Point important Les principaux de´terminants de la cristallurie sont : la concentration molaire des promoteurs ; le pH des urines ; la balance entre promoteurs et inhibiteurs. Pour les espe`ces cristallines de´pendantes du pH, la pre´sence de cristaux dans les zones extreˆmes de leur domaine de pH doit faire suspecter des anomalies me´taboliques plus marqueés.

3. De´terminants de la cristallurie 4. Aspects me´thodologiques La pre´sence de cristaux dans les urines peut eˆtre conside´reé comme le te´moin d’une rupture d’e´quilibre entre deux cate´gories de substances : d’une part, les promoteurs et, d’autre part, les inhibiteurs de la cristallisation. Les promoteurs sont les substances excre´teés par le rein dont la concentration excessive geńe`re une sursaturation des urines et conduit a` la formation des espe`ces cristallines [10]. Les principaux promoteurs de cristallisation sont les ions calcium, oxalate, urate

4.1. Choix du pre´le`vement En pratique courante, trois crite`res doivent eˆtre respecte´s pour que l’e´tude de la cristallurie soit interpre´table au plan clinique. Le premier crite`re est le choix du pre´le`vement. Celui-ci doit refle´ter essentiellement l’e´tat me´tabolique du patient sans pour autant me´sestimer l’influence de l’alimentation (notamment chez


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Tableau 1 Nature des anions et des cations responsables de la formation d’espe`ces chimiques peu solubles dans les urines humaines. Anion

Cation

Espe`ces chimiques insolubles

Oxalate

Calcium

Oxalates de calcium

Carbonate

Calcium

Carbonate de calcium

Phosphate

Calcium Magne´sium Calcium et magne´sium Magne´sium et ammonium

Phosphates de calcium Phosphates de magne´sium Phosphate calcicomagne´sien Phosphates ammoniacomagne´siens

Urate

Proton Sodium Potassium Sodium et potassium Ammonium Magne´sium Calcium

Acides uriques Urate acide de sodium monohydrate´ Urate amorphe de potassium, quadriurate de potassium Urate double (?) de sodium et potassium Urate acide d’ammonium anhydre Urate acide de magne´sium hydrate´ Urate acide de calcium hexahydrate´

Orotate Cystine Tyrosine Leucine Xanthine Dihydroxy-2,8-adeńine

Potassium

Orotate de potassium Cystine Tyrosine Leucine Xanthine Dihydroxy-2,8-adeńine

le sujet lithiasique), mais celle-ci doit avoir un impact limite´. De ce fait, il est souhaitable d’e´viter les urines postprandiales qui subissent trop fortement l’influence ponctuelle du dernier repas. En pratique, l’e´tude de la cristallurie sur la premie`re urine du

re´veil re´pond a` ce double objectif. Celle-ci pre´sente en effet l’avantage de couvrir une pe´riode relativement longue du nycthe´me`re (6–8 heures) et de refle´ter l’e´tat me´tabolique du sujet a` jeun puisqu’elle est recueillie a` distance des repas tout en

Tableau 2 Nom chimique, nom mine´ralogique et formule chimique des espe`ces cristallines observeés dans les urines. Nom chimique

Espe`ce cristalline ou nom mine´ralogique

Formule

Oxalates de calcium

Whewellite Weddellite Caoxite

Ca(COO)2, H2O Ca(COO)2, 2H2O Ca(COO)2, 3H2O

Carbonate de calcium

Calcite

CaCO3

Phosphates de calcium

Hydroxyapatite Carbapatites (dahllites) Brushite Phosphate octocalcique pentahydrate´ Phosphates amorphes de calcium carbonate´s

Ca5(PO4)3OH CaxMy(PO4)(CO3)OH CaHPO4, 2H2O Ca8(PO4)5(HPO4), 5H2O Diverses

Phosphates de magne´sium

Newbe´ryite Bobierrite Phosphate trimagne´sien pentahydrate´

MgHPO4, 3H2O Mg3(PO4)2, 8 H2O Mg3(PO4)2, 5 H2O

Phosphate calcicomagne´sien

Whitlockite

Ca8Mg(PO4)6, nH2O

Phosphates ammoniacomagne´siens

Struvite Dittmarite Hannayite

MgNH4PO4, 6H2O MgNH4PO4, H2O Mg(NH4)2(HPO4)2, 6H2O

Acides uriques

Uricite Acide urique monohydrate´ Acide urique dihydrate´ Acide urique amorphe

C5H4O3N4 C5H4O3N4, H2O C5H4O3N4, 2H2O C5H4O3N4, nH2O

Urates

Urate acide d’ammonium anhydre Urate acide de sodium monohydrate´ Urate amorphe de potassium anhydre Quadriurate de potassium Urate de sodium et potassium Urate acide de calcium hexahydrate´ Urate acide de magne´sium hexahydrate´

C5H7O4N5 C5H3O3N4Na, H2O C5H3O3N4K C10H7KN8O6 C5H2O3N4NaK C10H6O6N8Ca, 6H2O C10H6O6N8Mg, 6H2O

Dioxypurines

Xanthine Dihydroxy-2,8-adeńine

C5H4O2N4 C5H5O2N5

Pyrimidine

Orotate de potassium

KC5H3O4N2

Aminoacides

Cystine Tyrosine Leucine

C6H12O4N2S2 C9H11O3N C6H13O2N


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Tableau 3 Sensibilite´ au pH et pH moyen d’observation des principales espe`ces cristallines. Sensibilite´ au pH urinaire

pH moyen (domaine de pH habituel de formation)

Oxalates de calcium Whewellite Weddellite Caoxite

Faible Faible Faible

5,9 (4,8–7,5) 5,8 (4,8–7,5) 5,8 (5,2–6,0)

Carbonates de calcium Calcite

Moyenne

6,9 (6,6–8,5)

Forte Forte Forte

6,5 (5,9–8,0) 6,7 (6,0–8,5) 6,6 (6,0–7,5)

Forte

7,0 (6,2–8,5)

Phosphate ammoniacomagne´sien Struvite

Forte

7,7 (6,8–9,0)

Acides uriques Uricite Acide urique monohydrate´ Acide urique dihydrate´ Acide urique amorphe

Forte Forte Forte Moyenne

5,2 5,2 5,2 5,5

Moyenne Moyenne

7,2 (6,4–9,0) 6,7 (6,2–8,5)

Autres purines Xanthine Dihydroxy-2,8-adeńine

Moyenne Tre`s faible

5,6 (4,8–7,2) 6,2 (4,8–9,0)

Aminoacides Cystine

Moyenne

6,8 (5,0–7,8)

Espe`ce cristalline

Phosphates de calcium Brushite Apatites et carbapatites Phosphate octocalcique pentahydrate´ Phosphates amorphes de calcium carbonate´s

Urates Urate acide d’ammonium Urate acide de sodium monohydrate´

(4,7–6,1) (4,7–6,3) (4,7–6,3) (5,2–6,5)

conservant une influence (limiteé) du dernier repas en raison de la pe´riode de recueil. Elle renseigne e´galement sur la re´partition des apports hydriques du patient par le biais de la densite´ urinaire, ce qui est particulie`rement important pour les sujets lithiasiques. L’inconveńient de ce pre´le`vement est qu’il oblige le patient a` l’apporter rapidement au laboratoire pour l’examen, ce qui n’est pas toujours facile si le laboratoire qui pratique ce type d’analyse est loin du domicile. Pour contourner cette difficulte´, la seconde urine du matin chez un patient n’ayant ni bu ni mange´ depuis son lever jusqu’a` l’e´mission de l’urine au laboratoire peut eˆtre utiliseé, mais elle ne donne pas exactement les meˆmes informations. Le second crite`re est le de´lai de conservation de l’urine apre`s son e´mission. Ideálement, l’urine devrait eˆtre e´mise au laboratoire et examineé sans de´lai, mais ces contraintes techniques rendent difficile la pratique de cet examen au quotidien. Des e´tudes de conservation des urines a` tempe´rature ambiante ou a` 37 8C ont montre´ que si le pre´le`vement e´tait conserve´ moins de 3 heures apre`s l’e´mission (au-dessus de 20 8C), l’e´volution de la cristallurie e´tait faible et les re´sultats e´taient interpre´tables de la meˆme façon que ceux obtenus sur des urines fraıˆchement e´mises [32]. Le troisie`me crite`re est la tempe´rature de conservation. Plus la tempe´rature s’abaisse, plus la propension a` la formation de cristaux augmente. Cela se traduit par une fre´quence de cristallurie plus e´leveé, mais aussi par un plus grand nombre de cristaux forme´s. En conse´quence, une urine conserveé a` +4 8C ne pre´sente pas ou peu d’inte´reˆt pour une e´tude de cristallurie en premie`re intention, sauf si l’objectif est de de´pister une maladie cristalloge`ne d’origine geńe´tique comme une cystinurie, un de´ficit en adeńine phosphoribosyltransfe´rase ou en xanthine de´shydrogeńase par exemple.

4.2. Divers protocoles analytiques Plusieurs me´thodes de pre´traitement des urines ont e´te´ proposeés dans la litte´rature pour e´tudier la cristallurie : filtration sur membrane [12] ; centrifugations [33] ; e´vaporation sous pression re´duite pour uniformiser l’osmolalite´ [34] ; homogeńeísation de l’urine par retournement [35] ; fractionnement de l’urine pour la soumettre a` diffe´rentes proce´dures analytiques [36]. La plupart de ces protocoles e´taient motive´s par des conditions d’examen inapplicables a` la pratique quotidienne comme l’e´tude des cristaux en microscopie e´lectronique a` balayage [12] ou le comptage des cristaux par des compteurs de particules [37]. En pratique clinique, la centrifugation des urines n’est pas souhaitable, meˆme si elle augmente conside´rablement la sensibilite´ de l’examen, parce que les urines des sujets normaux de meˆme que les urines des sujets lithiasiques correctement traite´s peuvent contenir, en raison de leur sursaturation naturelle, un petit nombre de cristaux qui n’ont pas de reélle signification clinique. Si, au lieu de centrifuger, on homogeńeíse l’urine par retournement afin de disperser les cristaux sans agiter trop eńergiquement pour ne pas rompre les e´ventuels agre´gats pre´sents, on de´sensibilise l’examen, mais on augmente conside´rablement sa spećificite´ et donc son inte´reˆt clinique. En effet, en appliquant ce protocole, plus des trois quarts des urines normales et pre`s de 70 % des urines de patients lithiasiques bien traite´s ne re´ve`lent aucun cristal a` l’examen microscopique alors qu’a` l’inverse, environ 70 % des sujets lithiasiques sans prise en charge adapteé ont des cristaux visibles dans leurs urines du re´veil. Point important Une cristallurie n’a de signification clinique que si elle est e´tudieé dans de bonnes conditions (choix du pre´le`vement, de´lai et conditions de conservation, conditions de l’examen).

5. Reálisation pratique d’une e´tude de la cristallurie 5.1. Transfert de l’urine dans la cellule d’examen Les premie`res urines du re´veil recueillies en totalite´ dans un rećipient propre de capacite´ suffisante (500 mL) et conserveés a` tempe´rature ambiante (> 15 8C) doivent eˆtre achemineés au laboratoire dans les deux heures qui suivent la miction. A` rećeption du pre´le`vement, l’urine est homogeńeíseé par retournement puis, aussitoˆt, un pre´le`vement est effectue´ a` l’aide d’une pipette Pasteur et transfe´re´ dans une cellule de Malassez pour l’examen microscopique. 5.2. Mesure du pH et de la densite´ urinaire Pendant que l’urine de´poseé sur la cellule se´dimente sur le fond de celle-ci, le pH est mesure´ sur l’urine contenue dans le flacon de recueil, soit au pH-me`tre (pre´fe´rable), soit, a` de´faut, avec des papiers pH a` double ećhelle coloreé permettant d’apprećier le pH a` 0,1 unite´ pre`s. Est e´galement de´termineé la densite´ urinaire, avec un densime`tre ou, a` de´faut, une bandelette multireáctive permettant dans le meˆme temps de rechercher une e´ventuelle glycosurie, une proteínurie (qui


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peuvent modifier la mesure de la densite´), la pre´sence de nitrites, d’he´maties et/ou d’he´moglobinurie et de leucocytes. Lorsque la densite´ est mesureé a` l’aide d’une bandelette, elle doit eˆtre corrigeé en fonction du pH urinaire de´termine´ par ailleurs (Tableau 4) [38]. Point important Une cristallurie doit toujours s’interpre´ter par rapport au pH de l’urine, qui doit eˆtre mesure´ avec une prećision suffisante.

5.3. Examen au microscope a` polarisation La cellule de comptage placeé sous le microscope optique, qui doit impe´rativement eˆtre e´quipe´ d’un dispositif de polarisation pour une bonne identification des cristaux, permet de reáliser une e´tude qualitative et quantitative de la cytologie (he´maties, leucocytes, cellules e´pithe´liales, cylindres, bacte´ries, levures, etc.) et de la cristallurie. Cette dernie`re doit comporter une identification de toutes les espe`ces cristallines pre´sentes ainsi que des facie`s cristallins qui posse`dent une signification biologique ou pathologique particulie`re. Pour chaque espe`ce cristalline sont ensuite reáliseés une nume´ration des cristaux, une de´termination de leurs tailles moyenne et maximale, une nume´ration et une mensuration des agre´gats. La de´termination du nombre de cristaux et d’agre´gats ainsi que de leurs tailles moyennes permet, pour des espe`ces cibleés, de faire une estimation quantitative du volume cristallin correspondant qui, dans certaines indications cliniques, peut eˆtre importante pour la prise en charge des patients [3,39]. Point important Lorsque la cristallurie est e´tudieé en microscopie optique, il est indispensable que le pre´le`vement soit examine´ en lumie`re polariseé afin d’e´viter des erreurs de diagnostic.

6. Espe`ces cristallines inde´pendantes du pH Les espe`ces cristallines inde´pendantes du pH sont peu nombreuses. Ce sont essentiellement les oxalates de calcium, la dihydroxyadeńine, le choleste´rol (rare dans les urines) et, a` un moindre degre´, la cystine. En reálite´, meˆme l’oxalate de calcium et la cystine sont en partie de´pendants du pH, mais sur la plage de pH habituelle des urines, on peut conside´rer que leur sensibilite´ au pH est faible. Tableau 4 Ećhelles de correction de la densite´ lue en fonction du pH lorsque la densite´ est de´termineé a` l’aide d’une bandelette multireáctive. pH

Facteur de correction a` ajouter ou retrancher de la valeur lue de la densite´ a` la bandelette N-Multistix1

7,2 > 7,0

Hyperuricurie + hyperammoniurie Hyperuricurie + hypernatriure`se

Urate de sodium et potassium

> 7,0

Hyperuricurie + hyperkaliure`se

Quadriurate de potassium

> 7,0

Hyperuricurie + hyperkaliure`se

Urate acide de calcium hexahydrate´ Urate acide de magne´sium hydrate´

> 7,0 > 7,0

Hyperuricurie + hypercalciurie Hyperuricurie + hypermagne´surie

De´faut d’ammoniogene`se reńale Perte de bases digestives par diarrheés hydroe´lectrolytiques, diabe`te non insulinode´pendant Alimentation riche en purines, hyperproduction endoge`ne d’acide urique, exce`s d’excre´tion tubulaire d’acide urique Exce`s de production endoge`ne d’acide urique, exce`s d’excre´tion tubulaire d’acide urique Diarrheés hydroe´lectrolytiques, hyperammoniogene`se reńale, exce`s d’excre´tion tubulaire d’acide urique, diure`se faible Diarrheés hydroe´lectrolytiques + carence phosphoreé + malnutrition ou anorexie mentale abus de laxatifs + diure`se faible Infection urinaire a` germes ureásiques Exce`s d’apports en purines, exce`s d’apport de sodium (exce`s de sel ou de bicarbonate de sodium), alcalinisation the´rapeutique Exce`s d’apport en purines, exce`s d’apport de sodium, alcalinisation the´rapeutique (sel de potassium), concentration e´leveé en potassium, diure`se insuffisante Exce`s d’apport en purines ou de production endoge`ne d’acide urique + exce`s d’apport ou d’excre´tion de potassium, alcalinisation the´rapeutique par des sels de potassium – –

Le second sulfamide cristallisable dans les urines est la sulfadiazine, utiliseé pour le traitement des toxoplasmoses. Elle s’observe habituellement sous la forme de N-ace´tylsulfadiazine, son principal me´tabolite he´patique e´limine´ par le rein, mais elle peut e´galement cristalliser sous forme non me´taboliseé si la concentration urinaire de celle-ci est e´leveé. Comme le sulfame´thoxazole, cette espe`ce est soluble en milieu alcalin. Elle s’observe donc en urine acide, a` des pH compris geńe´ralement entre 5,8 et 6,5. Un troisie`me sulfamide a e´te´ observe´ beaucoup plus rarement que les deux autres. Il s’agit de la sulfaguanidine, antiseptique intestinal dont une fraction peut franchir la barrie`re digestive, eˆtre ace´tyleé par le foie et e´limineé par le rein. La N-ace´tylsulfaguanidine peut cristalliser a` des pH voisins de 7, voire le´ge`rement supe´rieurs. 8.2. Autres antiseptiques et antibiotiques

incrimineés a` l’origine de complications reńales fre´quentes, notamment lithiase et insuffisance reńale chronique [65–70]. Parmi les antiproteáses, l’atazanavir (Fig. 3F) est actuellement la principale cause de cristallurie lieé a` la prise de me´dicaments contre le VIH. Cette molećule est aussi responsable de lithiases reńales et, parfois, d’insuffisance reńale d’origine cristalline. Elle peut aussi, beaucoup plus rarement qu’au niveau urinaire, eˆtre a` l’origine de lithiases des voies biliaires [71,72]. 8.3.2. Acyclovir Un autre antiviral, l’acyclovir, est susceptible de cristalliser dans les urines [73], notamment en cas de posologies e´leveés sans recommandations d’augmentation de la diure`se, conduisant parfois a` des insuffisances reńales aigue¨s [74]. L’acyclovir se pre´sente, en urine acide ou alcaline, sous la forme de grandes aiguilles ou baguettes tre`s re´fringentes en lumie`re polariseé.

Des quinolones, des aminopeńicillines ou encore la ceftriaxone peuvent cristalliser dans les urines et geńe´rer des insuffisances reńales aigue¨s, parfois des lithiases. Les traitements par de fortes doses d’amoxicilline pour des infections syste´miques se´ve`res sans prećautions d’hydratation des patients creént un risque d’insuffisance reńale aigue¨ par prećipitation massive de l’amoxicilline trihydrateé (Fig. 3E) dans les tubes reńaux avec he´maturie macroscopique. Cette complication peut eˆtre e´viteé par une bonne hydratation des patients (y compris a` l’aide de perfusions si nećessaire). Il peut eˆtre utile d’alcaliniser les urines pour ame´liorer la solubilite´ de l’amoxicilline qui est moins sujette a` la cristallisation lorsqu’elle est e´limineé sous forme de sel sodique a` pH neutre ou alcalin.

8.4. Autres me´dicaments

8.3. Antiviraux

9. Crite`res d’interpre´tation biologique et clinique d’une cristallurie

8.3.1. Antiproteáses Plusieurs antiproteáses utiliseés en association the´rapeutique contre le syndrome d’immunode´ficience acquise (Sida) ont e´te´

Le triamte´re`ne, la silice opaline, le felbamate et quelques autres espe`ces cristallines me´dicamenteuses ont e´te´ dećrits exceptionnellement dans la litte´rature, associe´s a` des contextes pathologiques et cliniques tre`s particuliers [45,46,75–82]. Point important Les me´dicaments cristalloge`nes sont toujours des produits dont la posologie est e´leveé (supe´rieure a 150 mg par prise) et l’excre´tion urinaire importante.

L’interpre´tation clinique d’une cristallurie ne doit pas se limiter a` la simple pre´sence de cristaux et a` leur nature, car certains


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cristaux sont observe´s aussi bien chez un sujet normal que chez un sujet pre´sentant un contexte pathologique (lithiase, insuffisance reńale, ne´phrocalcinose, etc.). La pre´sence de cristaux signe un environnement biochimique particulier qui peut avoir un inte´reˆt pour le clinicien. Cette information, associeé a` d’autres crite`res, peut prećiser le contexte biologique et orienter spećifiquement vers certains facteurs de risque ou e´tats pathologiques. Plusieurs crite`res doivent eˆtre pris en compte pour l’interpre´tation correcte d’une cristallurie. 9.1. Nature chimique des cristaux Le premier crite`re a` conside´rer est l’espe`ce chimique formeé, car elle re´ve`le cet environnement biochimique particulier. Dans le cas des sels calciques, ce crite`re a relativement peu d’inte´reˆt, car les facteurs qui pre´sident a` la formation d’une espe`ce cristalline ou d’une autre de meˆme nature chimique sont parfois tre`s diffe´rents. La nature chimique est donc inte´ressante essentiellement pour les espe`ces non calciques, telles que l’acide urique, les urates, la struvite, la cystine, la dihydroxyadeńine, la tyrosine, la leucine, la xanthine et les me´dicaments. Dans tous les cas, le pH associe´ a` la cristallurie est une donneé essentielle pour une interpre´tation correcte aux plans biochimiques et cliniques des cristaux observe´s. 9.1.1. Cystine Des cristaux de cystine te´moignent d’une cystinurie congeńitale, par anomalie du transporteur de la cystine et des acides amine´s dibasiques localise´s a` la surface des cellules du tube contourne´ proximal. En tout e´tat de cause, la pre´sence de cristaux de cystine traduit un de´faut de diure`se et/ou d’alcalinisation des urines.

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9.1.6. Orotate de potassium Les cristaux d’orotate de potassium sont, eux aussi, tre`s rares. Ils s’observent dans l’acidurie orotique he´re´ditaire. 9.1.7. Struvite L’identification de cristaux de struvite doit orienter le clinicien vers une infection urinaire par des micro-organismes porteurs d’une ureáse. Le pH des urines est supe´rieur a` 6,8. Certaines bacte´ries ayant une proportion limiteé de souches ureásiques, il est important que le laboratoire prećise au clinicien si la souche identifieé posse`de ou non une activite´ ureásique. 9.1.8. Me´dicaments Les cristalluries me´dicamenteuses sont d’une grande importance clinique. En effet, lorsqu’elles se re´pe`tent dans le cadre d’un traitement chronique, elles deviennent symptomatiques dans deux tiers des cas, se traduisant par une he´maturie, une insuffisance reńale, voire une lithiase, parfois les trois a` la fois. Leur signification clinique peut de´pendre de la nature du produit identifie´, mais dans tous les cas, il est le´gitime d’e´voquer une posologie e´leveé, peut-eˆtre mal re´partie sur le nycthe´me`re, et une diure`se insuffisante. Dans certains cas, pour les sulfamides notamment, l’influence du pH sur la solubilite´ du me´dicament est un facteur essentiel et le de´faut d’adaptation du pH au cours du traitement peut e´galement eˆtre a` l’origine des complications observeés. Quel que soit le me´dicament identifie´ dans la cristallurie, sa pre´sence doit amener le clinicien a` reconside´rer la posologie ou les mesures d’accompagnement susceptibles d’e´viter l’apparition de complications reńales, en particulier une adaptation du pH urinaire et une augmentation de la diure`se. 9.2. Importance de l’espe`ce cristalline

9.1.2. Dihydroxyadeńine Les cristaux de 2,8-dihydroxyadeńine te´moignent d’un de´ficit congeńital, geńe´ralement homozygote, en adeńine phosphoribosyltransfe´rase [5,8]. Bien que la re´ve´lation clinique de cette pathologie puisse eˆtre tre`s tardive, le risque majeur qu’elle e´volue vers l’insuffisance reńale terminale justifie qu’elle soit diagnostiqueé rapidement et que le patient soit traite´ par l’allopurinol pour re´duire la synthe`se endoge`ne de 2,8-dihydroxyadeńine. Sous traitement adapte´ comportant un inhibiteur de la xanthine de´shydrogeńase et une diure`se augmenteé, la cristallurie disparaıˆt geńe´ralement, ce qui constitue le meilleur crite`re de succe`s the´rapeutique [83]. 9.1.3. Xanthine Les cristaux de xanthine s’observent dans deux contextes : les de´ficits geńe´tiques en xanthine de´shydrogeńase [84], aise´ment confirme´s par la mise en e´vidence d’une hypo-urice´mie (acide urique plasmatique infe´rieur a` 60 mmol/L) associeé a` une hypouricurie (acide urique urinaire infe´rieur a` 0,5 mmol/j), et les traitements par de fortes doses d’allopurinol dans le cadre d’un syndrome de Lesch-Nyhan ou d’une leuce´mie aigue¨ [85]. 9.1.4. Tyrosine Les cristaux de tyrosine sont tre`s rares. Ils orientent vers une tyrosine´mie familiale de type 1, maladie geńe´tique autosomique rećessive re´sultant d’un de´ficit homozygote en fumaryl ace´toace´tase, une tyrosine´mie de type 2 par de´ficit en tyrosine aminotransfe´rase ou vers des atteintes he´patiques se´ve`res. 9.1.5. Leucine Les cristaux de leucine sont e´galement tre`s rares. Ils orientent vers un de´ficit congeńital portant sur les voies me´taboliques des acides amine´s ramifie´s (leucine, isoleucine, valine) par de´ficit en alpha ce´todećarboxylases.

Pour les espe`ces chimiques communes, notamment calciques, la forme cristalline est un crite`re essentiel de l’interpre´tation e´tiologique. 9.2.1. Oxalates de calcium En ce qui concerne l’oxalate de calcium, la whewellite oriente vers une hyperoxalurie et la caoxite vers une hyperoxalurie associeé a` une anomalie des inhibiteurs macromolećulaires urinaires. 9.2.2. Phosphates de calcium Parmi les phosphates calciques, la pre´sence de brushite doit faire e´voquer une hypercalciurie, souvent associeé a` une hyperphosphaturie, avec une citraturie proportionnellement insuffisante, voire abaisseé en valeur absolue. En ce qui concerne les orthophosphates calciques, notamment le phosphate amorphe de calcium carbonate´ (PACC), qui est la forme la plus facilement prećipiteé dans l’urine, le principal de´terminant est le pH urinaire e´leve´, ce qui fait qu’aucune anomalie biologique n’est parfois de´tecteé. Cependant, il est fre´quent d’observer, en plus du pH un peu e´leve´, une calciurie mode´re´ment augmenteé qui contribue a` la sursaturation. 9.2.3. Acides uriques Dans le cas de l’acide urique, la preuve n’a pas e´te´ apporteé de l’inte´reˆt biochimique ou clinique de diffe´rencier les formes cristallines. Cependant, deux formes sont beaucoup plus fre´quentes que les autres : il s’agit de l’acide urique dihydrate´ et de l’acide urique amorphe. Dans notre expe´rience, la cristallisation du premier est essentiellement de´pendante du pH et sa fre´quence est inversement proportionnelle au pH urinaire alors que la prećipitation du second est beaucoup moins sensible au pH et


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M. Daudon / Ne´phrologie & The´rapeutique xxx (2015) xxx–xxx

Fig. 4. Histogrammes montrant l’influence respective du pH et de la concentration urinaire en acide urique sur la fre´quence des cristalluries d’acide urique dihydrate´ et d’acide urique amorphe. Il apparaıˆt tre`s clairement que la prećipitation de l’acide urique dihydrate´ est tre`s fortement de´pendante du pH et augmente conside´rablement lorsque l’urine devient tre`s acide. A` l’inverse, la prećipitation de l’acide urique amorphe de´pend essentiellement du niveau de l’uricurie.

augmente fortement avec la concentration urinaire de l’acide urique (Fig. 4). Ainsi, l’acide urique dihydrate´ apparaıˆt comme un marqueur de l’hyperacidite´ urinaire tandis que l’acide urique amorphe traduit un exce`s de concentration de l’acide urique, soit par de´faut de diure`se (fre´quent chez des sujets sans anteće´dents lithiasiques), soit par exce`s d’excre´tion de l’acide urique. 9.3. Facie`s cristallin Toutes les espe`ces cristallines posse`dent diffe´rents facie`s dans les urines. Comme le sugge`rent les theóries de la cristallisation, la pre´sence d’un facie`s donne´ est une signature d’un environnement biochimique particulier ou de la pre´sence de substances capables d’interfe´rer avec la croissance de certaines faces cristallines et ainsi de modifier la forme du cristal. En pratique, tre`s peu de facie`s cristallins ont fait l’objet d’e´tudes de corre´lation pour en prećiser les principaux de´terminants. A` ce jour, d’un point de vue clinique, seul l’oxalate de calcium, sans doute en raison de sa fre´quence, a fait l’objet de telles corre´lations montrant que certains de ses facie`s cristallins e´taient corre´le´s a` des contextes biochimiques ou pathologiques particuliers. En ce qui concerne la whewellite, le facie`s en hexagones et en navettes e´tire´s s’est affirme´ comme un marqueur des hyperoxaluries avec acidose me´tabolique induites par les intoxications a` l’e´thyle`ne glycol [86]. Dans le cas de la weddellite, le facie`s dodećae´drique a e´te´ corre´le´ a` l’hypercalciurie. La proportion d’urines contenant des cristaux dodećae´driques de weddellite augmente re´gulie`rement en paralle`le avec l’e´le´vation de la calciurie. De fait, lorsque la concentration du calcium de´passe 7 mmol/L, pre`s de 90 % des cristalluries oxalocalciques contiennent de la weddellite dodećae´drique. 9.4. Taille des cristaux La taille des cristaux de´pend souvent de l’espe`ce et n’a donc qu’un inte´reˆt limite´ en pratique clinique. L’e´tude des cristaux urinaires e´tant souvent motiveé par un contexte de lithiase rećidivante, la prise en conside´ration de la taille des cristaux peut pre´senter un inte´reˆt clinique chez les patients lithiasiques. Les donneés du Tableau 6 montrent que, si la taille maximale des cristaux octae´driques de weddellite de´passe 25 mm, on peut conclure que l’urine est a` la fois hypercalciurique et hyperoxalurique. Par ailleurs, la dimension moyenne des cristaux est un parame`tre utilise´ pour calculer le volume cristallin global. Dans

le cas de la cystine, une taille moyenne e´leveé des cristaux est corre´leé a` un volume cristallin global e´leve´ (Tableau 6) et sugge`re de ce fait un risque majeur de rećidive lithiasique [3]. 9.5. Abondance de la cristallurie Celle-ci peut s’e´valuer par deux crite`res : le nombre de cristaux par millime`tre cube et le volume cristallin par millime`tre cube. Ces deux notions ont trouve´ des applications cliniques. 9.5.1. Nombre de cristaux Selon les theóries de la cristallisation, un nombre e´leve´ de cristaux traduit une sursaturation importante pour l’espe`ce conside´reé. L’inte´reˆt de ce parame`tre est module´ par le fait qu’il existe une relation complexe entre le nombre et la taille des cristaux et la cine´tique de la cristallisation. La notion de nombre de cristaux prise isole´ment est souvent insuffisante pour en tirer une information clinique pertinente. Toutefois, certaines situations pathologiques peuvent trouver une signature inte´ressante au travers du nombre de cristaux. 9.5.1.1. Oxalate de calcium. L’exemple le plus inte´ressant est celui de la whewellite. La cristallurie de whewellite est le marqueur d’une hyperoxalurie avec un rapport calcium/oxalate habituellement faible. Chez les patients pre´sentant une abondante cristallurie composeé exclusivement de whewellite, ce profil sugge`re une sursaturation oxalocalcique importante avec un calcium urinaire faible, donc une oxalurie tre`s e´leveé, ce qui doit conduire a` rechercher syste´matiquement une hyperoxalurie primaire (Tableau 6). Le nombre de cristaux de whewellite au-dessus duquel ce diagnostic a toujours e´te´ confirme´ jusqu’a` pre´sent est de 200/mm3, mais la recherche de cette pathologie particulie`rement de´le´te`re pour le rein doit eˆtre envisageé pour des quantite´s de cristaux de whewellite moins e´leveés (par exemple 20 cristaux/mm3), tout particulie`rement lorsque la weddellite est absente et qu’aucune autre cause d’hyperoxalurie ne peut eˆtre envisageé. 9.5.1.2. Cystine. La cystinurie est une forme se´ve`re de lithiase qui rećidive fre´quemment en raison de son potentiel cristalloge`ne e´leve´. Il semble donc logique de penser qu’une cristallurie abondante de cystine sera un bon e´le´ment de pre´diction du risque de rećidive de la lithiase. En fait, nous verrons plus loin tout l’inte´reˆt du volume cristallin global de cystine pour pre´dire ce risque. Cependant, sachant que les cristaux de cystine ont une taille souvent supe´rieure a` 10 mm, on peut conside´rer en premie`re


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Tableau 6 Caracte´ristiques de la cristallurie et signification clinique. Nature des cristaux

Caracte´ristiques de la cristallurie

Pathologie ou anomalie me´tabolique associeé

Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Facie`s dodećae´drique des cristaux Taille de cristaux > 25 mm

Peu significative, sauf chez le lithiasique : hypercalciurie de concentration (> 3,8 mmol/L) Chez le lithiasique : risque majeur de rećidive Hypercalciurie majeure Hypercalciurie + hyperoxalurie hypocitraturie

Weddellite

Whewellite

Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil 3

Nombre de cristaux > 200/mm Facie`s des cristaux en navettes et en hexagones allonge´s Volume cristallin VCaOx > 1000 mm3/mm3

Hyperoxalurie de de´bit ou de concentration chez le lithiasique : risque majeur de rećidive Hyperoxalurie massive, hyperoxalurie primaire Intoxication a` l’e´thyle`ne glycol Chez le patient pre´sentant une hyperoxalurie primaire Risque d’alte´ration progressive de la fonction reńale par accumulation de cristaux Chez le transplante´ reńal ou he´patoreńal, risque d’alte´ration du greffon par cristallisation intratubulaire

Volume cristallin VCaOx > 500 mm3/mm3 Brushite

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Nombre de cristaux > 500/mm3 Nucleátion he´te´roge`ne entre brushite et weddellite

Hypercalciurie + hyperphosphaturie hypocitraturie Chez le lithiasique : risque majeur de rećidive Hyperparathyroı¨die primaire a` rechercher Risque majeur de lithiase calcique

Orthophosphates calciques (PACC, carbapatites, phosphate octocalcique pentahydrate´, etc.)

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Prećipitation abondante

Pas de signification clinique en dehors d’un pH > 6 Chez le lithiasique : risque majeur de rećidive Acidose tubulaire distale, traitement alcalinisant, infection urinaire Acidose tubulaire, alcalinisation the´rapeutique

Cylindres granulaires Struvite

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil

Infection urinaire par des micro-organismes ureásiques Infection urinaire chronique ; chez le lithiasique, risque majeur de rećidive

Urate acide d’ammonium

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Si pH > 6,8

Hypericurie + hyperammoniurie Chez le lithiasique, risque majeur de rećidive Hyperuricurie + infection urinaire par des micro-organismes ureásiques ou ammonioge`nes Hyperuricurie + diarrheés chroniques + carence phosphoreé, maladie des laxatifs

Si pH 6,8 Urate acide de sodium monohydrate´

Pre´sence

Hyperuricurie + hypernatriure`se

Acide urique anhydre ou dihydrate´

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Si pH 5,3 Si pH > 5,3

Selon le pH Chez le lithiasique, risque majeur de rećidive Syndrome de re´sistance a` l’insuline, diabe`te de type 2 Hyperuricurie

Acide urique amorphe

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil Prećipitation abondante

Pas de signification clinique chez le sujet non lithiasique (urine concentreé) Hyperuricurie ; chez le lithiasique, risque majeur de rećidive Hyperuricurie (d’autant plus forte que le pH est plus e´leve´)

Cystine

Pre´sence Nombre de cristaux > 50/mm3 Volume cristallin VCys > 3000 mm3/mm3

Cystinurie-lysinurie congeńitale Risque e´leve´ de rećidive lithiasique Risque majeur de rećidive lithiasique

Dihydroxy-2,8-adeńine

Pre´sence Pre´sence dans plus de 50 % des urines du re´veil

De´ficit homozygote en adeńine phosphoribosyltransfe´rase Risque majeur de rećidive lithiasique

Me´dicaments

Cristaux en aiguilles, en baguettes ou en lamelles agre´geés de grandes dimensions (> 50 mm)

Risque d’insuffisance reńale aigue¨ ou de lithiase

PACC : phosphate amorphe de calcium carbonate´ ; Volume cristallin VCaOx : volume cristallin global de l’oxalate de calcium.

approximation qu’une cristallurie comportant plus de 25 cristaux de cystine par mm3 est un marqueur fort du risque lithoge`ne. 9.5.1.3. Brushite. La brushite forme des baguettes facilement agre´geés dans les urines. C’est une espe`ce essentiellement calcium-de´pendante, mais sa cristallisation urinaire peut eˆtre renforceé par un pH e´leve´ de l’urine et/ou une forte concentration de phosphate. Il existe, au niveau des calculs, une relation privile´gieé entre les calculs majoritaires en brushite et la pre´sence d’une hyperparathyroı¨die primaire [62]. Dans les urines, lorsque le nombre de cristaux et d’agre´gats est supe´rieur a` 500/mm3, ce qui est peu fre´quent, on doit rechercher syste´matiquement cette pathologie.

9.5.2. Volume cristallin global Les notions de nombre et de taille des cristaux et agre´gats sont parfois difficiles a` manipuler, en particulier pour les inte´grer efficacement parmi les donneés utiliseés pour la prise en charge me´dicale d’un patient. C’est pourquoi la notion de volume cristallin global (VCG) a e´te´ proposeé. Elle inte`gre a` la fois le nombre et la taille des cristaux et des agre´gats pour une espe`ce cristalline donneé. Le VCG tient compte de la forme dominante des cristaux observe´s dans les urines. Concre`tement, le VCG, exprime´ en mm3/mm3, est le produit du nombre de cristaux par millime`tre cube d’urine par la dimension moyenne des cristaux exprimeé en microme`tres et par une constante qui correspond a` un facteur nume´rique lie´ a` la forme des


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Tableau 7 De´termination du volume cristallin global (VCG) en mm3/mm3 selon l’espe`ce cristalline. VCGwh = N L3 0,19 VCGwd = N D3 0,10 VCGcys = N D2 0,65 VCGDHAd = N D3 p/6

Whewellite Weddellite octae´drique Cystine Dihydroxy-2,8-adeńine

N : nombre de cristaux par mm3 ; L : longueur moyenne des cristaux ; D : longueur moyenne de la diagonale (weddellite, cystine) ou du diame`tre (dihydroxy-2,8adeńine) des cristaux.

cristaux pour l’espe`ce conside´reé (Tableau 7). Le calcul du VCG a e´te´ applique´ au suivi des patients pre´sentant une hyperoxalurie primaire parvenue au stade d’insuffisance reńale terminale et traiteé par transplantation reńale ou he´patoreńale ainsi qu’au suivi des patients atteints de cystinurie. 9.5.2.1. Oxalate de calcium. Dans le cas de l’oxalate de calcium, le facteur nume´rique de forme est e´gal a` 0,19 pour la whewellite et varie, pour la weddellite, entre 0,1 pour les cristaux octae´driques et 0,5 pour les cristaux dodećae´driques les plus allonge´s. Lorsque plusieurs facie`s cristallins sont pre´sents simultane´ment, le VCG de la cristallurie est e´gal a` la somme des VCG de´termine´s pour chacun des facie`s au prorata de leur proportion dans l’urine examineé. Si le pre´le`vement comporte des agre´gats, ceux-ci sont ajoute´s au volume cristallin en les comptant comme de grands cristaux de l’espe`ce conside´reé et en de´terminant leur taille moyenne mesureé sur leur plus grand axe. En cas d’agre´gats mixtes, on choisit le parame`tre de forme lie´ a` l’espe`ce dominante. En pratique, la diversite´ des espe`ces cristallines et des facie`s cristallins est exceptionnelle dans les situations cliniques ou` l’inte´reˆt du VCG a e´te´ de´montre´, ce qui en simplifie la de´termination. Dans le contexte d’une transplantation de patient pre´sentant une hyperoxalurie primaire de type 1, il existe un risque majeur de perte du greffon reńal par cristallisation dans les suites de la greffe en raison du relargage de l’oxalate accumule´ dans les os et les visce`res durant la pe´riode d’insuffisance reńale. Afin de re´duire ce risque, plusieurs mesures the´rapeutiques ont e´te´ prećoniseés : cure de diure`se abondante, traitement par le furose´mide pour entretenir ou forcer la diure`se, dialyse quotidienne avant et apre`s transplantation pour e´purer l’oxalate endoge`ne. Malgre´ ces mesures, bon nombre de reins ont e´te´ perdus [87,88] faute d’un controˆle efficace de la cristallurie. Le calcul du VCG de l’oxalate de calcium (VCGoxca) a e´te´ propose´ pour le suivi post-transplantation de ces patients. Cela a permis de montrer que la dialyse avait un effet plutoˆt de´le´te`re sur la cristallurie oxalocalcique qui se trouvait majoreé apre`s chaque seánce de dialyse [39]. De fait, il ressort du

Tableau 8 que le volume cristallin d’oxalate de calcium prećipite´ dans les urines est toujours plus e´leve´ lorsque la dialyse fait partie des mesures the´rapeutiques, comparativement aux autres options de prise en charge. De plus, l’utilisation du furose´mide a` la place d’un diure´tique thiazidique a pour conse´quence d’accentuer l’excre´tion du calcium, ce qui est particulie`rement ne´faste chez ces patients qui ont de grandes quantite´s d’oxalate a` excre´ter. Une observation inte´ressante est que, contrairement a` une ideé initialement largement re´pandue, l’efficacite´ des traitements anticristallisants, qui peut eˆtre apprećieé par la sursaturation oxalocalcique calculeé par le logiciel EQUIL1 [89], repose davantage sur la maıˆtrise de la concentration urinaire du calcium que de celle de l’oxalate. En effet, la sursaturation de l’oxalate de calcium, elle-meˆme corre´leé au VCGoxca, apparaıˆt proportionnelle a` la calciurie et non a` l’oxalurie [31]. Les meilleurs re´sultats, c’est-a`-dire ceux qui fournissent les valeurs les plus faibles du VCGoxca, ont e´te´ obtenus soit par la simple cure de diure`se, soit par une cure de diure`se comple´teé par l’administration d’un thiazide. Dans tous les cas, il est recommande´ d’associer a` la cure de diure`se la prescription de citrate de potassium qui contribue a` complexer le calcium urinaire. La cible the´rapeutique est l’obtention d’un VCGoxca infe´rieur a` 500 mm3/mm3. 9.5.2.2. Cystine. Une autre application clinique du VCG est la prise en charge des patients cystiniques. Dans une e´tude comparant la cristallurie et la rećidive de la lithiase cystinique, il a e´te´ observe´ que tous les patients qui avaient pre´sente´ un VCGcys supe´rieur a` 3000 mm3/mm3 avaient rećidive´ leur lithiase [3]. Plus encore, chez trois patients, deux rećidives ont e´te´ observeés. A` chaque fois, la rećidive avait e´te´ preće´deé par l’observation d’un e´pisode de cristallurie dont le VCGcys e´tait supe´rieur a` 3000 mm3/mm3 dans les mois preće´dant la constatation clinique de la rećidive. A` l’inverse, aucun des patients dont le VCGcys e´tait constamment reste´ au-dessous du seuil de 3000 mm3/ mm3 n’a pre´sente´ de rećidive. Le calcul du VCGcys a confirme´ que l’alcalinisation des urines chez le cystinique devait, pour eˆtre efficace, permettre d’obtenir un pH supe´rieur a` 7. Dans le cas contraire, le VCGcys reste trop e´leve´, exposant le sujet a` la rećidive lithiasique. 9.5.2.3. Dihydroxy-2,8-adeńine. Une autre pathologie cristalline ou` l’e´valuation du volume cristallin pourrait avoir un inte´reˆt clinique pour la pre´vention de calculs et de cristallisation interstitielle reńale est le de´ficit en adeńine phosphoribosyltransfe´rase. Le traitement de base de cette pathologie responsable d’insuffisance reńale se´ve`re est l’allopurinol, qui permet d’e´viter la conversion de l’adeńine en 2,8-dihydroxyadeńine. Cependant, chez les patients homozygotes, la disparition de la cristallurie sous

Tableau 8 Variations du volume cristallin global de l’oxalate de calcium VCaOx (moyenne en mm3/mm3 ećart-type) en fonction de la prise en charge the´rapeutique apre`s transplantation reńale ou he´patoreńale chez les patients atteints d’hyperoxalurie primaire de type 1. Type de transplantation Transplantation he´patoreńale (patients 1, 2 et 3)

Transplantation reńale (patients 4 et 5)

Patient

1

2

3

4

5

De´but du suivi cristallurique post-greffe

j3

j7

j1

j1

j15

34 094

16 500

Traitement He´modialyse + furose´mide + hyperdiure`se He´modialyse + thiazide Hyperdiure`se Hyperdiure`se + thiazide Cristaux dans le parenchyme Fonction reńale Recul (en anneés)

2500 3000 325 370 Non Normale 18

3500 2700 390 70 Oui Normale 5

17 500 6400 1622 1830 390 70 92 90 Non Normale 15

245 385 Non DFG < 45 mL/min 7

DFG : de´bit de filtration glome´rulaire.


Oui Rein perdu a` 6 mois 0,5

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traitement par l’allopurinol n’est pas toujours obtenue. Une re´duction du volume cristallin au-dessous d’un certain seuil pourrait eˆtre, comme pour la cystine, un objectif the´rapeutique inte´ressant. Chez les patients non traite´s, le VCGDHAd est tre`s e´leve´, en moyenne 144 000 mm3/mm3 et chute a` environ 5200 mm3/ mm3 chez les sujets sous allopurinol (p < 0,0001 par rapport aux sujets non traite´s), plus de la moitie´ des urines e´tant par ailleurs exempte de cristaux chez les sujets traite´s. 9.6. Agre´gation cristalline La citraturie pourrait eˆtre un acteur important de modulation de la cristallurie oxalocalcique et, notamment, de l’agre´gation cristalline. En effet, il a e´te´ observe´ que la citraturie exerce un effet significatif sur le nombre et la taille maximale des agre´gats de weddellite, ces deux parame`tres ayant des valeurs plus e´leveés en cas de citraturie basse (< 1 mmol/L) comparativement aux urines ou` la citraturie est normale ou e´leveé ( 3 mmol/L) [90]. En outre, la pre´sence de gros agre´gats creé un risque aggrave´ de re´tention cristalline dans l’arbre urinaire et donc de nucleátion de calcul, inde´pendamment de l’espe`ce cristalline en cause. 9.7. Fre´quence de la cristallurie Il est bien e´tabli aujourd’hui que la fre´quence de cristallurie est plus e´leveé dans les urines des sujets lithiasiques que dans celle des sujets normaux et de´pend, chez les lithiasiques, de la pathologie sous-jacente [7,12,35,91]. La fre´quence avec laquelle on observe des cristaux dans les urines des sujets trouve toute sa justification dans le suivi des patients lithiasiques. En effet, sur une se´rie de 181 patients lithiasiques calciques suivis pendant une moyenne de 6,8 ans avec, a` chaque consultation, un bilan biologique sanguin et urinaire ainsi qu’une e´tude de la cristallurie, il a e´te´ observe´ que 87,5 % de ceux qui ont rećidive´ leur lithiase, contre seulement 15,6 % de ceux qui n’ont pas rećidive´, avaient une cristallurie dans au moins 50 % de leurs urines du re´veil [4]. Le calcul du risque relatif de rećidive lithiasique applique´ a` diffe´rents facteurs biologiques et cliniques a montre´ que la fre´quence de cristallurie e´tait, de tre`s loin, le facteur pre´dictif le plus fort du risque clinique de rećidive de la lithiase, bien avant le volume des urines, la calciurie, la maladie de Cacchi-Ricci et l’oxalurie [4]. L’e´tude de la cristallurie s’affirme clairement comme le meilleur examen pronostique de la rećidive lithiasique. Ainsi, toutes les conditions urinaires qui conduisent a` une fre´quence de

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cristallurie supe´rieure a` 50 % peuvent eˆtre conside´reés comme la marque d’un risque majeur de rećidive calculeuse. Point important La cristallurie doit s’interpre´ter en prenant en compte diffe´rents crite`res : nature chimique des cristaux ; espe`ce cristalline ; facie`s cristallin ; abondance de la cristallurie (nombre, taille, volume cristallin) ; agre´gation cristalline ; fre´quence de la cristallurie.

9.8. Roˆle du citrate Le citrate est un acide tricarboxylique pre´sentant une forte affinite´ pour le calcium en milieu neutre ou alcalin. En raison des valeurs de pK de ses trois groupements acides (pKa1 = 3,13 ; pKa2 = 4,76 ; pKa3 = 6,40), le citrate n’est reéllement totalement ionise´ qu’au-dela` de pH 6,4. Il peut alors fixer trois atomes de calcium pour deux molećules de citrate et abaisser ainsi tre`s efficacement la sursaturation des urines en oxalate de calcium. De ce fait, bien que la solubilite´ intrinse`que de l’oxalate de calcium soit peu influenceé par le pH urinaire, la proportion des urines contenant des cristaux d’oxalate de calcium diminue significativement avec l’e´le´vation du pH. Cependant, si la concentration croissante en citrate re´duit la fre´quence de la cristallurie d’oxalate de calcium, celle-ci augmente en fonction du produit molaire oxalocalcique. Or, nous avons vu preće´demment que la rećidive clinique de lithiase de´pendait fortement de la fre´quence de cristallurie et que, lorsque celle-ci de´passait 50 % des pre´le`vements examine´s pour un patient donne´, le risque de former de nouveaux calculs e´tait tre`s e´leve´. Si l’on examine l’influence de la concentration urinaire en citrate en fonction de ce crite`re et du produit molaire oxalocalcique, on constate que, pour des produits pCaOx infe´rieurs a` 2,5 mmol2/L2, seules les urines ou` la citraturie est basse (moins de 1 mmol/L) pre´sentent des cristaux d’oxalate de calcium dans plus de la moitie´

Tableau 9 Zones de risque lithoge`ne de´termineés sur 21 000 urines de patients lithiasiques. Solute´

Zones de risque cristalloge`ne

Condition de pH

Cristaux cibles

Calcium

> 3,8 mmol/L

Oxalate de calcium

Oxalate

> 0,3 mmol/L

Oxalate de calcium

Phosphate

> 24 mmol/L > 20 mmol/L > 15 mmol/L > 13 mmol/L

< 6,5 6,5 pH < 7,0 7,0 pH < 7,5 7,5

Phosphate Phosphate Phosphate Phosphate

Urate

> 2 mmol/L > 2,4 mmol/L > 2,8 mmol/L > 3,5 mmol/L

5,2 5,3 pH < 5,5 5,5 < pH < 6,0 6,0

Acide Acide Acide Acide

Magne´sium

< 1,5 mmol/L ou rapport Ca/Mg > 2

Oxalate de calcium

Citrate

< 1 mmol/L ou rapport Ca/Cit > 3

Oxalate de calcium

Autres facteurs Densite´ Diure`se

> 1012 < 2100 mL/24 heures

Re´fe´rence [38] Re´fe´rence [4]

de de de de

calcium et acide urique calcium calcium calcium

urique urique urique urique

Ca : calcium ; Cit : citrate ; Mg : magne´sium.


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des pre´le`vements, exposant ainsi a` un fort risque de rećidive lithiasique. Lorsque le produit pCaOx est compris entre 2,5 et 3,5 mmol2/L2, seules les citraturies e´leveés (plus de 5 mmol/L) ont une fre´quence de cristallurie encore au-dessous de 50 %. Enfin, lorsque le produit pCaOx de´passe 3,5 mmol2/L2, toutes les urines, y compris celles qui contiennent plus de 5 mmol/L de citrate, ont une fre´quence de cristallurie oxalocalcique supe´rieure a` 50 %, ce qui signifie que la plupart des patients dont les urines pre´sentent ce profil sont expose´s a` un fort risque de rećidive lithiasique. En d’autres termes, pour qu’une citraturie augmenteé par des supple´mentations d’alcalins ou par la prise de citrate de potassium contribue efficacement a` re´duire le risque lithoge`ne, il faut avoir au preálable re´duit le risque de cristallisation par diminution du produit molaire oxalocalcique, en le ramenant au-dessous de 2,5 mmol2/L2 par des mesures approprieés de cure de diure`se, de reájustement die´te´tique et/ou de traitement me´dicamenteux.

de de´tecter certaines anomalies biochimiques urinaires impliqueés dans les processus de formation des lithiases communes. L’e´tude de la cristallurie est le meilleur outil d’e´valuation prospective du risque clinique de rećidive chez un patient lithiasique, quel que soit le type de calcul. La disparition permanente de la cristallurie est quasiment la garantie de l’absence de rećidive chez un patient lithiasique. Chez le patient cystinique, la de´termination du volume cristallin global permet de de´tecter tre`s prećocement une lithogene`se active et de reájuster la prise en charge the´rapeutique pour e´viter la rećidive clinique de lithiase.

9.9. Seuils de risque cristalloge`ne

ˆ ts Dećlaration d’inte´re

Pour la plupart des espe`ces cristallines, on peut de´finir des seuils de risque cristalloge`ne applicables aux patients lithiasiques au-dessus desquels, pour les promoteurs, ou au-dessous desquels, pour les inhibiteurs, la cristallisation est significativement plus fre´quente. Ces seuils sont indique´s dans le Tableau 9. Ils constituent des cibles the´rapeutiques. L’exploration biologique des patients, en particulier la de´termination de la concentration des principaux solute´s et du pH des urines, en regard de la cristallurie sur les urines du re´veil ou, a` de´faut, sur les urines de 24 heures, permettent de situer le patient par rapport a` ces seuils de risque. L’objectif the´rapeutique consiste a` ramener les urines dans une zone ou` le risque cristalloge`ne est fortement diminue´, ce qui re´duit le risque clinique de rećidive de lithiase.

L’auteur dećlare ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.

10. Conclusion La cristallurie est un marqueur de de´se´quilibres urinaires geńe´rateurs de complications reńales. Son e´tude est donc tre`s importante pour l’identification des de´sordres biochimiques urinaires cristalloge`nes et leur correction. L’e´tude de la cristallurie s’inscrit a` la fois comme un e´le´ment essentiel du diagnostic e´tiologique d’une pathologie cristalline, mais aussi dans l’apprećiation de l’efficacite´ des mesures die´te´tiques et/ou the´rapeutiques proposeés pour son traitement. Points essentiels La cristallurie permet de de´pister simplement et prećocement, par un moyen peu invasif, des pathologies geńe´tiques cristalloge`nes comme la cystinurie congeńitale, le de´ficit en adeńine phosphoribosyltransfe´rase, la xanthinurie familiale ou l’hyperoxalurie primaire de type 1. La plupart des espe`ces cristallines posse`dent plusieurs morphologies dont certaines ont un lien de´montre´ avec des e´tiologies spećifiques ou des facteurs me´taboliques particuliers. Une cristallurie ne s’interpre`te pas uniquement sur la nature des cristaux, mais aussi sur les caracte´ristiques de la cristallisation telles que la forme des cristaux, leur nombre, leur taille, leur degre´ d’agre´gation. L’interpre´tation de la cristallurie, fondeé sur l’analyse de certains crite`res pris isole´ment ou en comple´ment d’autres facteurs comme le pH ou la densite´, permet

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Nitrofurantoin crystalluria.

Macroscopic amoxicillin crystalluria.

[Crystalluria in ethylene glycol intoxication].

2,8-Dihydroxyadenine crystalluria vs urolithiasis.

Cell injury associated calcium oxalate crystalluria.

Acute primidone overdosage with massive crystalluria.

Sulphamethoxazole, hypoalbuminaemia, crystalluria, and renal failure.

Renal US findings in sulfadiazine-induced crystalluria.

Acute kidney injury from tumour lysis syndrome and urate crystalluria.

Zonisamide Induces Crystalluria without Urinary pH Changes in Children and Young Adults.

Crystalluria in normal subjects and in stone formers with and without thiazide and cellulose phosphate treatment.

AIDS patients on highly active anti-retroviral therapy in the Kumasi metropolis; a cross sectional study.

[Crystalluria].

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