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Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte夽 Cryopyrine-associated periodic syndrome: CAPS seen from adulthood I. Koné-Paut Service de rhumatologie maladies inflammatoires pédiatriques, centre de référence des maladies auto-inflammatoires rares (CeReMAI), CHU de Bicêtre, AP–HP, université de Paris Sud, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome périodique associé à la cryopyrine Diagnostic Phénotype Génétique Urticaire familiale au froid Syndrome de Muckle et Wells Syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire Anti-interleukine-1 Adulte
r é s u m é Le syndrome périodique lié à la cryopyrine (CAPS) est une fièvre récurrente héréditaire très rare dont la génétique, mutation dans le gène NLRP3, a permis de réunir 3 phénotypes cliniques (l’urticaire familiale au froid [FCAS], le syndrome de Muckle et Wells [MWS] et le syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire [CINCA]), décrits initialement séparément, et de découvrir un récepteur essentiel de la réponse immunitaire innée, l’inflammasome NLRP3, qui régule la production de l’interleukine-1 à l’intérieur des neutrophiles et des monocytes/macrophages. Les manifestations cliniques des CAPS : éruption urticarienne, rougeur oculaire, myalgies et surdité de perception sont peu spécifiques si on les considère séparément, ce qui conduit souvent à une errance du diagnostic au travers d’un parcours médical composé de divers spécialistes. Le retard diagnostique est très délétère pour les patients car il compromet durablement leur qualité de vie et les expose à des complications neurosensorielles et à l’insuffisance rénale par amylose. L’anamnèse recherchant un début pédiatrique, des antécédents familiaux, un déclenchement par le froid ainsi que la reconnaissance du caractère neutrophilique de l’éruption cutanée ont une grande valeur d’orientation, avant confirmation par la génétique. Le blocage de l’interleukine 1 est le seul traitement efficace sur les symptômes ; il permet souvent de stabiliser les atteintes sensorielles (plus rarement de les faire régresser) et a parfois permis la régression de l’amylose. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Cryopyrin associated periodic syndrome Diagnosis Phenotype Familial cold urticaria Muckle and Wells syndrome Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome Genetics Anti-interleukin-1 Adult
Cryopyrin-associated periodic syndrome is a rare hereditary periodic fever syndrome for which, the genetic mechanism, mutation in the NLRP3 gene, has allowed to gather 3 clinical phenotypes (familial cold urticaria [FCAS], Muckle–Wells syndrome [MWS], and chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome [CINCA]) initially described independently, and to discover the NLRP3 inflammasome, a key receptor of the innate immunity, which regulates the interleukine-1 secretion into the mononuclear cells. The clinical manifestation of CAPS : urticaria-like skin rash, eyes redness, myalgia and sensory deafness are not specific, if considered separately, and that often leads to a wandering diagnosis through a complex medical journey including various specialists. The diagnostic delay is deleterious to patients compromising their quality of life and exposing them to neurosensory complications and renal failure by secondary amyloidosis. The paediatric onset of disease, the family history, the trigger of symptoms by the cold, and the recognition of the skin rash as neutrophilic are important clues before diagnostic confirmation by genetic testing. Interleukine-1 blockade is the only effective treatment of CAPS symptoms which often may stabilize (rarely regression) the sensory involvement and in some cases may allow the regression of secondary amyloidosis. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
夽 Centre de référence national: http://asso.orpha.net/CEREMAI/. Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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1. Introduction Le syndrome périodique lié à la cryopyrine (CAPS) est une affection rare dont la prévalence est estimée en France à 1/360 000 avec un nombre de cas estimés entre 150 et 200 [1]. Il représente un continuum clinique constitué de 3 phénotypes de gravité croissante : l’urticaire familiale au froid (FCAS), le syndrome de Muckle et Wells (MWS) et le syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire (CINCA), décrits initialement séparément puis secondairement reliés par la découverte d’un seul gène causal, le gène NLRP3, codant pour la cryopyrine, constituant essentiel d’un récepteur intracellulaire (NLRP3 ou cryopyrine) dont l’activation constitutive au cours des CAPS est responsable de l’activation de la caspase-1 et de la synthèse de l’interleukine-1 (IL-1) [2–7]. Sur le plan conceptuel, la protéine NLRP3 fait partie d’un complexe intracellulaire (inflammasome) dont la découverte a marqué un tournant pour la compréhension des maladies auto-inflammatoires, la régulation de l’immunité innée et l’inflammation aseptique, et les mécanismes pouvant être à l’origine de l’auto-immunité [8]. Le syndrome CAPS appartient au groupe des fièvres récurrentes héréditaires (FRH), à côté de 3 autres maladies : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le déficit en mévalonate kinase (MKD) et le syndrome de déficit en récepteur 1 du TNF (TRAPS) qui constituent le prototype des maladies auto-inflammatoires, concept plus large qui englobe aujourd’hui des maladies mendéliennes (rares) et plurifactorielles (plus fréquentes) ayant un lien avec une sécrétion excessive d’interleukine-1 ou par extension un phénotype clinique se rapprochant des FRH [9]. 2. Les syndromes CAPS comme modèle pur de maladie liée à l’interleukine 1 Les symptômes présentés par les patients avec CAPS sont tous liés à une sécrétion excessive et dérégulée d’IL-1, ce qui explique leur réponse régulière aux différents produits bloquant l’IL-1 [10–14]. La synthèse de l’IL-1 requiert plusieurs étapes : un premier signal par un premier récepteur de l’immunité innée de type Toll-like receptor (TLR) qui va activer un facteur de transcription (NFKB) et fournir de l’IL-1 sous forme inactive (pro-IL1-). Ensuite, sous l’effet d’un deuxième signal de type danger (DAMPS) ou bactérie (PAMPS) et dans des conditions physiologiques appropriées, la protéine NLRP3 va s’activer et permettre la formation de l’inflammasome (Fig. 1) dont la fonction est d’activer la caspase1 qui va transformer le pro-IL1- présent dans la cellule en IL-1 active [15,16]. Les propriétés physiologiques de l’IL-1 lui confèrent un profil inflammatoire très puissant, à des concentrations très faibles, alors que son inhibiteur naturel l’IL-1RA n’agit qu’à des concentrations très élevées, insuffisante chez les CAPS pour contrôler l’excès d’IL-1. Les signes cliniques les plus représentatifs des effets de l’IL-1 chez les patients CAPS sont les signes constitutionnels : fièvre, malaise, fatigue, abaissement du seuil de la douleur, l’infiltration des tissus par les neutrophiles : peau avec urticaire neutrophilique, œil avec conjonctivite/uvéite, articulations avec atteinte cartilagineuse impressionnante au cours du CINCA, cerveau avec inflammation méningée chronique et hypertension intracrânienne. Sur le plan biologique, la sécrétion secondaire d’IL6 entraînée par l’IL-1, provoque une l’élévation des protéines de phase aiguë, notamment la CRP (protéine C-réactive) et la SAA (sérum amyloïde A). 3. Les signes communs aux 3 phénotypes de CAPS ; quand évoquer un CAPS chez un adulte ? Les CAPS représentent un continuum clinique allant des formes les moins sévères de FCAS, aux formes intermédiaires de MWS et
aux formes sévères de CINCA [17]. Il est important d’en connaître les caractéristiques générales pour se donner plus de chance de reconnaître un patient [18,19]. Le syndrome CAPS se manifeste avant l’âge de 1 an chez la majorité des patients, mais le diagnostic n’est que très rarement porté à cet âge. Les signes généraux sont observés dans 40 à 80 % des cas, à type de fatigue intense conférant à l’isolement social, affectif et professionnel [20–22]. Le déclenchement quelques heures après exposition au froid est net dans le FCAS ; les poussées ont une recrudescence vespérale marquée dans le MWS. Elles sont accompagnées d’un malaise général avec frissons, sueurs, alors que la fièvre n’est pas toujours identifiée par les patients, de myalgies intenses avec sensation de jambes lourdes et œdèmes des membres inférieurs. Les céphalées avec irritabilité sont présentes dans plus de 90 % des cas ; leur intensité violente et leur retentissement sur la vie quotidienne sont très évocateurs du CAPS ; elles traduisent une migraine, une hypertension intracrânienne ou une méningite chronique selon le phénotype. La peau des CAPS apparaît souvent violacée, voire livédoïde. L’éruption cutanée accompagne les poussées mais peut être présente constamment dans les phénotypes les plus sévères. Elle apparaît comme un rash maculeux (plus qu’urticarien) relativement fixe et peu ou pas prurigineux ; au plan histologique elle correspond à une urticaire neutrophilique. D’autres éruptions sont parfois constatées mais plus rarement : aphtes buccaux, folliculite, érythème noueux, érythème en bande du dos des mains. Les anomalies ostéoarticulaires sont essentiellement des arthralgies, un hippocratisme digital et dans le phénotype le plus sévère une arthropathie destructrice par hypertrophie cartilagineuse. La surdité apparaît généralement après l’âge de 10 ans, classiquement non observée dans le FCAS ; c’est une surdité de perception probablement secondaire à l’inflammation chronique de l’oreille interne. La rougeur oculaire passe rarement inaperc¸ue, elle est liée le plus souvent à une conjonctivite, plus rarement à une épisclérite ou une uvéite dans les formes sévères. L’amylose secondaire est rare dans le FCAS (2 %) mais peut atteindre 25 % pour les autres phénotypes. Sur le plan biologique les poussées sont accompagnées d’une polynucléose neutrophile avec élévation de la CRP et de la SAA. Un niveau d’inflammation résiduelle est souvent observé chez les patients les plus sévères. Quand le patient est vu à l’âge adulte, il est donc essentiel de retrouver l’ancienneté des symptômes (valeur du carnet de santé), leur caractère familial (transmission dominante), le déclenchement éventuel des poussées par le froid, la fatigue intense souvent incompatible avec le maintien d’une activité professionnelle, et être alerté devant un patient présentant une rougeur oculaire et une surdité appareillée. L’éruption a également une grande valeur diagnostique mais non contenue, avec les autres symptômes, elle peut amener à des diagnostics erronés de vascularite hypocomplémentémique, de lupus ou de maladie de Still. Une des difficultés chez l’adulte est la plus grande chance de rencontrer des formes atypiques de CAPS, sans éruption cutanée par exemple qui peuvent contribuer au retard du diagnostic. La réponse très complète (clinique et biologique) au traitement par anti IL-1 est un trait essentiel des CAPS, et qui peut consolider le diagnostic dans le cas d’une forme clinique typique, non confirmée par la génétique.
4. Vivre avec un CAPS : témoignage de J.C., 37 ans, extraits « Cette maladie m’a gêné dès mon plus jeune âge, notamment dans ma scolarité où je suis souvent tombé malade. J’avais beaucoup de mal à suivre les cours surtout en fin de journée à cause de la fatigue, dans ma vie sociale, aussi bien avec ma famille qu’avec mes amis qui ne comprenaient pas pourquoi j’avais autant besoin de repos. Cela m’a même valu le surnom de grand-père. Mais là où c’est devenu le plus dur, c’est quand je suis rentré dans la vie active,
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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Fig. 1. Maturation de l’IL-1 active par la caspase 1 et activation de l’inflammasome NLRP3. Cette figure montre l’activation de l’inflammasome NLRP3, avec activation conséquente de la caspase 1 et maturation de l’IL-1 en une cytokine mature et active. La protéine NLRP3 est repliée sur elle-même quand elle n’est pas active. Sous l’influence de stimuli comme des cristaux d’urate ou des MDP (muramyl dipeptides bactériens), la protéine s’ouvre, ce qui permet sa mise en contact avec d’autres protéines par liaisons homotypiques (PYD-PYD, CARD-CARD) et la formation de l’inflammasome. L’activation de l’inflammasome provoque la maturation de l’IL-1 active. Comme représenté dans ce schéma, la voie de la caspase n’est pas une voie d’activation exclusive et d’autres voies exogènes sont possibles comme celle des TLR activant directement le facteur de transcription NF-KB. D’après Touitou et al. [9].
ma vie est devenue monotone, limitée au travail et au repos sans aucune vie sociale ou très peu. Je prenais des anti-inflammatoires ou du paracétamol pour tenir la semaine. Je n’avais plus le courage de manger après ma journée tellement j’étais fatigué. » 5. Classification des CAPS Il n’existe pas encore de classification consensuelle des CAPS, mais des propositions sont en cours sur la base d’un consensus international (SHARE), qui devraient bousculer les limites nosologiques entre les entités FCAS, MWS et CINCA [23]. Il existe donc des phénotypes intermédiaires et il arrive qu’au sein d’une même famille des sujets porteurs de la même mutation ne présentent pas le même phénotype. Le Tableau 1 représente la proposition présentée dans le protocole national de diagnostic et de soins des CAPS. Le FCAS, forme la moins sévère, semble plus fréquent aux ÉtatsUnis où il a été décrit par Wanderer et al. [3]. Les symptômes sont ici intermittents et nettement déclenchés par le froid. Toutefois, la récurrence des signes généraux peut altérer profondément la qualité de vie des patients. L’atteinte neurologique est limitée aux céphalées, et la surdité n’est pas présente. Le risque d’amylose est très faible estimé à 2 %. Le MWS est la forme intermédiaire, probablement la plus répandue en France. Elle contient plus de signes neurologiques dont acouphènes, difficultés d’apprentissage et œdème papillaire. La présence d’une méningite aseptique est décrite mais pourrait faire basculer un patient vers un phénotype intermédiaire MWS/CINCA. La description initiale de Muckle et Wells contenait une stérilité masculine par oligo-azoospermie, décrite plus tard chez des patients Franc¸ais, mais dont la fréquence n’est pas connue. Le risque d’amylose secondaire est ici de 25 % [2,24]. Le syndrome CINCA (dit aussi neonatal-onset multisystemic inflammatory disease (NOMID) est le phénotype le plus sévère qui ajoute aux formes précédentes un retard staturo-pondéral et
de développement, une dysmorphie faciale avec bosses frontales, racine du nez élargie qui donne aux patients un « air de famille » [4]. On y identifie moins clairement des poussées, la maladie semblant active en permanence. La présence d’une méningite aseptique et d’anomalies cérébrales : hydrocéphalie, atrophie cortico-souscorticale, anomalies de la substance blanche et de signes oculaires sévères : œdème papillaire, kératopathie, uvéite, choriorétinite et vascularite rétinienne, signe ce phénotype. Les troubles digestifs y sont aussi plus présents : hépato-splénomégalie, nausées par hypertension intracrânienne, voire vomissements. L’atteinte hypertrophique des cartilages de croissance est très particulière et évocatrice, mais elle est inconstante. 6. Le diagnostic génétique du CAPS S’agissant d’une maladie de transmission mendélienne, le diagnostic confirmatoire du CAPS chez un patient donné repose sur la détection d’une mutation dominante non ambiguë dans le gène NLRP3, par exemple les mutations pour la plupart situées dans l’exon 3 : R260 W, D303 N, L305P, E311 K, T348 M, L353P, A439 V. D’autres variants de séquence moins régulièrement associés à un phénotype typique de CAPS, et présents aussi dans la population générale, sont moins confirmatoires du diagnostic, c’est le cas notamment de V198 M et Q703 K [1]. Le graphique du gène NLRP3 avec l’ensemble de ses variants de séquence (163 en 2013) est consultable sur le site infevers : http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/ [25]. Il existe en principe une mutation par famille, se transmettant de génération en génération, mais la possibilité de mutations de novo est importante, particulièrement dans les formes les plus sévères de CINCA où c’est toujours le cas. Si le diagnostic génétique ne retrouve pas de mutation germinale, cela n’exclut pas définitivement un diagnostic de CAPS car il se peut que la stratégie utilisée n’ait pas étudié l’ensemble du gène NLRP3 ou il peut s’agir aussi d’un mosaïcisme somatique, non recherché par des analyses de routine mais qui pourrait représenter
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Tableau 1 Les 3 phénotypes de CAPS, d’après le protocole national de diagnostic et de soins des CAPS. FCAS
MWS
CINCA/NOMID
Âge de début < 1 an chez la majorité des patients Fréquent Signes généraux 42 à 81 %
Peau 90 %
Fatigue intense Fièvre Frissons Soif intense Transpiration abondante Éruption généralisée d’allure urticarienne, Œdèmes
Articulation Muscle 89 %
Arthralgie
Œil 67 %
Conjonctivite
Rare
Fréquent
Rare
Fréquent
Fatigue intense Fièvre Frissons Stérilité
Retard de croissance Retard pubertaire Dysmorphie faciale
Érythème noueux Folliculite Ichtyose
Eruption généralisée d’allure urticarienne Œdèmes
Érythème noueux Folliculite Ichtyose Aphtose buccale
Fatigue intense Fièvre, frissons Stérilité Dysmorphie faciale Retard de croissance Retard pubertaire Éruption généralisée d’allure urticarienne Œdèmes
Arthrite Myalgie
Arthralgie/Arthrite Myalgie Hippocratisme digital Conjonctivite Uvéite Œdème papillaire
Acouphènes Surdité de perception Irritabilité Céphalées, migraine Méningite chronique Difficultés d’apprentissage
Oreille 74 % Système nerveux central > 90 %
Irritabilité Céphalées, migraine
Nausées
Abdomen 44 %
Risque d’Amylose
Faible ∼2 %
Nausées
Épisclérite
Anomalies de la SB
Douleurs abdominales
Élevé ∼25 %
Arthralgie/Arthrite Myalgie Arthropathie déformante (30 %) Hippocratisme digital Conjonctivite Uvéite Œdème papillaire Dystrophie/Atrophie du nerf optique Acouphènes Surdité de perception Irritabilité Céphalées, migraine Méningite chronique HTIC Hydrocéphalie/ macrocrânie/ fontanelles persistantes Atrophie CSC/retard mental Épilepsie, paralysie Nausées Vomissement Douleurs abdominales Hépato-splénomégalie Élevé ∼25 %
Rare
Érythème noueux Folliculite Ichtyose Hidrosadénite aseptique Aphtose buccale
Kératopathie Épisclérite Choriorétinite Vascularite rétinienne
Anomalies de la SB
SB : substance blanche ; HTIC : hypertension intracrânienne ; atrophie CSC : atrophie cortico-sous-corticale ; FCAS : urticaire familiale au froid ; MWS : syndrome de Muckle et Wells ; CINCA/NOMID : syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome).
10–60 % des cas de CINCA, sans mutation germinale. Le mosaïcisme est aussi décrit dans les autres phénotypes de CAPS où il pourrait expliquer des formes plus atypiques ou atténuées [26]. 7. Diagnostic différentiel des CAPS Le diagnostic différentiel des CAPS est essentiellement celui des fièvres prolongées avec urticaire neutrophilique. Le déclenchement après exposition au froid fait discuter une urticaire physique au froid acquise, qui classiquement apparaît au contact de l’eau ou d’un glac¸on, ce qui n’est pas le cas de l’éruption des CAPS. Le contexte fébrile, l’éruption, les arthralgies et le syndrome inflammatoire persistant peuvent évoquer une maladie de Still d’autant que la fièvre décrit des pics vespéraux dans le MWS et le CINCA. D’autres connectivites peuvent être évoquées comme une vascularite hypocomplémentémique ou un lupus érythémateux disséminé. Le CAPS peut mimer d’autres FRH comme le déficit en mévalonate kinase qui comporte des éruptions similaires et éventuellement un syndrome de déficit du récepteur 1 du TNF. La FRH qui mime le plus le CAPS est le syndrome NAPS 12, qui est lié à des mutations dans le gène NLRP12, et dont la symptomatologie clinique comporte
une éruption urticarienne de type CAPS déclenchée par le froid qui dure 5 à 10 jours, associée à des douleurs abdominales, des aphtes buccaux, des céphalées et des ganglions [27]. Certains patients développent une surdité. Chez l’adulte, on pourra évoquer, plus rarement si la symptomatologie est récente (ce qui est exceptionnellement le cas pour les CAPS dont la symptomatologie commence presque toujours dans la première année de vie), un syndrome de Schnitzler, une maladie de Castleman ou un lymphome malin. 8. Traitement Les traitements symptomatiques, antalgiques, antihistaminiques sont peu efficaces sur les symptômes de CAPS. Les corticoïdes sont partiellement efficaces à des doses élevées, ne permettant pas une utilisation au long cours. Le blocage de l’interleukine 1 est le seul traitement permettant une rémission complète des symptômes, une amélioration significative de la qualité de vie des patients et une stabilisation (plus rarement une régression) des atteintes d’organe [21,22,28]. Un traitement par anti IL-1 doit donc être envisagé pour tout patient CAPS, dès lors
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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qu’il existe une inflammation biologique persistante et que les symptômes impactent sur la qualité de vie. Le premier médicament utilisé a été l’anakinra (Kineret® ), un analogue du récepteur antagoniste de l’IL-1 (IL1RA), qui a induit une rémission complète des symptômes au cours des FCAS, avec leur réapparition rapide dès l’arrêt du traitement. L’efficacité de l’anakinra a ensuite été observée dans tous les phénotypes de CAPS, essentiellement sur la description de petites séries de patients. Très récemment une étude couvrant l’ensemble des patients avec CINCA suivis au NIH à Bethesda, et comportant une courte phase de retrait de l’anakinra, a permis l’obtention d’un agrément par la FDA, et plus récemment par l’EMEA avec une AMM en cours en France, concernant les patients ayant tous types de CAPS, dès l’âge de 8 mois avec un poids ≥ 10 kg [29]. Les doses d’anakinra chez l’adulte sont en moyenne de 100 mg/jour, pouvant être augmentées jusqu’à 300 mg en cas de réponse insuffisante. Les avantages de ce traitement sont sa demi-vie très courte qui renforce la sécurité en cas d’infection intercurrente, particulièrement chez les très jeunes enfants, et son prix relativement modéré en comparaison des autres produits disponibles [30]. La nécessité d’injection quotidienne, souvent douloureuse, limite cependant son utilisation au long cours. Le canakinumab (Ilaris® ) est un anticorps monoclonal dirigé sélectivement contre l’IL-1, dont l’efficacité et la sécurité ont été prouvées lors d’une étude pivot concernant tous les types de CAPS en 2009 [21]. Il a actuellement une AMM à partir de 2 ans (8 kg) pour tous les types de CAPS en Europe et pour le FCAS et le MWS aux États-Unis. La dose utilisée chez l’adulte est de 150 mg, administrée en moyenne toutes les 8 semaines en sous-cutanée. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique, augmentation des doses jusqu’à 300 mg, ou rapprochement des injections ; les doses les plus importantes étant souvent nécessaires dans les phénotypes les plus sévères et chez les patients les plus jeunes. La longue demi-vie du médicament est particulièrement appropriée à une administration au long cours, mais pourrait théoriquement faire diminuer la sécurité en cas d’infection grave intercurrente. Un autre anti IL-1, le rilonacept (Acarlyst® ), a rec¸u une AMM aux États-Unis pour les FCAS et MWS, mais il n’est pas disponible en France [13].
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mérite d’être mieux évaluée au long cours [32,33]. Une diminution de la protéinurie ou une réversibilité de l’amylose ont aussi été rapportées chez quelques patients CAPS traités par anti-IL-1 [11]. 10. Prise en charge et suivi des patients L’annonce du diagnostic doit être faite par un médecin expert du CAPS et si possible dans une consultation commune avec un généticien spécialisé. La sévérité du CAPS sera évaluée cliniquement et complétée par une mesure de l’inflammation biologique (NFS, CRP, protéine SAA) et une recherche de protéinurie. La recherche d’éventuelles complications comportera un examen ophtalmologique, un audiogramme, une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire si le patient présente des céphalées intenses ou un syndrome méningé. Elle pourra être complétée selon le cas de radiographies osseuses et de tests d’évaluation cognitive. L’évaluation de la qualité de vie est indispensable et rentre en ligne de compte dans l’indication d’un traitement anti-IL-1. Le bilan préthérapeutique doit comporter, une NFS, un bilan hépatique, un bilan lipidique, des sérologies VIH et des hépatites B et C, un dosage de l’urée et de la créatinine, ainsi qu’une mise à jour des vaccinations, particulièrement anti-pneumocoque et antigrippale [34]. Le suivi clinique du patient sous traitement devra être fait tous les 6 mois, en évaluant le maintien de la réponse clinique à l’aide d’un outil approprié remis au patient : application iphone® ou tableau de suivi des symptômes de MAI, permettant le calcul du score d’activité AIDAI (un score ≥ 9, signant une maladie toujours active) [35]. Une prise de poids excessive étant fréquemment rapportée, il sera utile d’en avertir le patient et de le peser régulièrement. Le contrôle de l’inflammation biologique doit être parfait avec une CRP et une SAA maintenues en dessous de 6 mg/L, pour prévenir au mieux le risque d’amylose secondaire. Le suivi biologique sous traitement comporte une NFS, une CRP, un bilan hépatique, un dosage du cholestérol, une fois tous les 3 mois, puis tous les 6 mois chez un patient stable. La protéinurie et la SAA doivent être contrôlées au minimum une fois par an. 11. Conclusion
9. Évolution et pronostic L’histoire naturelle des CAPS sans traitement n’est pas encore bien connue, et il n’existe pas clairement de corrélation entre le phénotype et le génotype des patients. L’espérance de vie peut être raccourcie dans les formes sévères de MWS et dans le CINCA, essentiellement du fait de l’amylose. Le retentissement du CAPS sur la vie quotidienne est très important du fait de la fatigue et de la douleur chronique, des handicaps auditifs et visuels, et des fréquentes difficultés d’apprentissage. Les stigmates visibles de la maladie et l’incompréhension de la fatigue dans le milieu scolaire et professionnel aboutissent à un isolement social et affectif, d’où découlent des troubles psychiques variés : conduites addictives, dépressions sévères pouvant conduire au suicide. L’impact du traitement anti-IL-1 sur les complications n’est pas encore parfaitement connu, mais il semblerait qu’un traitement institué le plus précocement possible avant leur apparition puisse prévenir celles qui résultent directement de l’inflammation chronique. Une amélioration de l’acuité auditive avec diminution de l’inflammation de l’oreille interne a été rapportée chez un patient CINCA traité par anakinra, cependant il est plus régulièrement observé une stabilisation de l’acuité auditive sous anti-IL-1 qu’une récupération complète [31]. Une efficacité complète ou partielle sur les complications neurologiques : méningite aseptique, complications oculaires, a été rapportée avec les anti-IL-1, mais elle reste inconstante et
Le diagnostic du CAPS chez l’adulte doit prendre en compte une histoire ancienne, et très souvent un marathon médical complexe liés à la faible spécificité des symptômes de CAPS, pris individuellement. De plus il se peut que ce soit des patients moins symptomatiques (et donc moins typiques) qui consultent tardivement, ce qui peut rendre le diagnostic plus compliqué et la prise en charge moins codifiée. Le plus important est donc d’y penser et de ne pas hésiter à prendre l’avis d’un centre expert pour ces pathologies. Déclaration d’intérêts I. Koné-Paut a rec¸u des honoraires de consultant auprès des laboratoires SOBI et Novartis. Références [1] Cuisset L, Jeru I, Dumont B, Fabre A, Cochet E, Le Bozec J, et al. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis 2011;70:495–9. [2] Muckle TJ, Wells M. Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q J Med 1962;31:235–48. [3] Wanderer AA. An “allergy” to cold. Hosp Pract 1979;14:136–7. [4] Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. Chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol 1987;66:57–68.
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[5] Feldmann J, Prieur A, Quartier P, Berquin P, Certain S, Cortis E, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198–203. [6] Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301–5. [7] Lachmann HJ, Lowe P, Felix SD, Rordorf C, Leslie K, Madhoo S, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med 2009;206:1029–36. [8] Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forms an IL-1-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 2004;20:319–25. [9] Touitou I, Kone-Paut I. Autoinflammatory diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:811–29. [10] Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348:2583–4. [11] Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50:607–12. [12] Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364: 1779–85. [13] Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008;58:2443–52. [14] Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416–25. [15] Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin1 family. Annu Rev Immunol 2009;27:519–50. [16] Jamilloux Y, Sève P, Henry T. Les inflammasomes et les maladies humaines. Rev Med Interne 2014;35:730–41. [17] Aksentijevich ID, Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Le J, Kolodner RD, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273–85. [18] Protocole national de diagnostic et de soins des CAPS: http://www.has-sante.fr/ portail/jcms/c 1545731/fr/syndromes-periodiques-associes-a-la-cryopyrinecaps [19] Levy R, Gérard L, Kuemmerle-Deschner J, Lachmann HJ, Koné-Paut FI, Cantarini L, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.204991 [20] Stych B, Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients’ lives. Curr Med Res Opin 2008;24:1577–82.
[21] Koné-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Leslie KS, Mouy R, et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double-blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Res Ther 2011;13:R202. [22] Lepore L, Paloni G, Caorsi R, Alessio M, Rigante D, Ruperto N, et al. Follow-up and quality of life of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes treated with Anakinra. J Pediatr 2010;157:310–5.e1. [23] Wulffraat NM, Vastert B, SHARE consortium. Time to SHARE. Ped Rheum 2013;11:5. [24] Tran TA, Koné-Paut I, Marie I, Ninet J, Cuisset L, Meinzer U. Muckle-Wells syndrome and male hypofertility: a case series. Semin Arthritis Rheum 2012;42:327–31. [25] Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM, Slim R, El-Shanti H, Aksentijevich I, et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat 2008;29:803–8. [26] Nakagawa K, Gonzalez-Roca E, Souto A, Kawai T, Umebayashi H, Campistol JM et al. Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.204361 [27] Jéru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, Cochet E, Yu JW, Lackmy-Port-Lis M, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1614–9. [28] Koné-Paut I, Piram M. Targeting interleukin-1 in CAPS (cryopyrin-associated periodic) syndromes: what did we learn? Autoimmun Rev 2012;12: 77–80. [29] Sibley CH, Plass N, Snow J, Wiggs EA, Brewer CC, King KA, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatalonset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 2012;64: 2375–86. [30] Koné-Paut I, Galeotti C. Anakinra for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2014;10:7–18. [31] Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin1beta inhibition. N Engl J Med 2006;355:581–92. [32] Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert N, Couloignier V Arthritis Rheum 62 2010 b258-67. [33] Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, Hawkins PN, Tran TA, BaderMeunier B, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095–102. [34] Fiches du CRI anti IL-1. http://www.cri-net.com/recherche/fichespratiques/ index antiIL1.asp [35] Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, Frenkel J, Ozen S, KuemmerleDeschner J Validation of the Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.203666
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte夽 Cryopyrine-associated periodic syndrome: CAPS seen from adulthood I. Koné-Paut Service de rhumatologie maladies inflammatoires pédiatriques, centre de référence des maladies auto-inflammatoires rares (CeReMAI), CHU de Bicêtre, AP–HP, université de Paris Sud, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome périodique associé à la cryopyrine Diagnostic Phénotype Génétique Urticaire familiale au froid Syndrome de Muckle et Wells Syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire Anti-interleukine-1 Adulte
r é s u m é Le syndrome périodique lié à la cryopyrine (CAPS) est une fièvre récurrente héréditaire très rare dont la génétique, mutation dans le gène NLRP3, a permis de réunir 3 phénotypes cliniques (l’urticaire familiale au froid [FCAS], le syndrome de Muckle et Wells [MWS] et le syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire [CINCA]), décrits initialement séparément, et de découvrir un récepteur essentiel de la réponse immunitaire innée, l’inflammasome NLRP3, qui régule la production de l’interleukine-1 à l’intérieur des neutrophiles et des monocytes/macrophages. Les manifestations cliniques des CAPS : éruption urticarienne, rougeur oculaire, myalgies et surdité de perception sont peu spécifiques si on les considère séparément, ce qui conduit souvent à une errance du diagnostic au travers d’un parcours médical composé de divers spécialistes. Le retard diagnostique est très délétère pour les patients car il compromet durablement leur qualité de vie et les expose à des complications neurosensorielles et à l’insuffisance rénale par amylose. L’anamnèse recherchant un début pédiatrique, des antécédents familiaux, un déclenchement par le froid ainsi que la reconnaissance du caractère neutrophilique de l’éruption cutanée ont une grande valeur d’orientation, avant confirmation par la génétique. Le blocage de l’interleukine 1 est le seul traitement efficace sur les symptômes ; il permet souvent de stabiliser les atteintes sensorielles (plus rarement de les faire régresser) et a parfois permis la régression de l’amylose. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Cryopyrin associated periodic syndrome Diagnosis Phenotype Familial cold urticaria Muckle and Wells syndrome Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome Genetics Anti-interleukin-1 Adult
Cryopyrin-associated periodic syndrome is a rare hereditary periodic fever syndrome for which, the genetic mechanism, mutation in the NLRP3 gene, has allowed to gather 3 clinical phenotypes (familial cold urticaria [FCAS], Muckle–Wells syndrome [MWS], and chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome [CINCA]) initially described independently, and to discover the NLRP3 inflammasome, a key receptor of the innate immunity, which regulates the interleukine-1 secretion into the mononuclear cells. The clinical manifestation of CAPS : urticaria-like skin rash, eyes redness, myalgia and sensory deafness are not specific, if considered separately, and that often leads to a wandering diagnosis through a complex medical journey including various specialists. The diagnostic delay is deleterious to patients compromising their quality of life and exposing them to neurosensory complications and renal failure by secondary amyloidosis. The paediatric onset of disease, the family history, the trigger of symptoms by the cold, and the recognition of the skin rash as neutrophilic are important clues before diagnostic confirmation by genetic testing. Interleukine-1 blockade is the only effective treatment of CAPS symptoms which often may stabilize (rarely regression) the sensory involvement and in some cases may allow the regression of secondary amyloidosis. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
夽 Centre de référence national: http://asso.orpha.net/CEREMAI/. Adresse e-mail : [email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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1. Introduction Le syndrome périodique lié à la cryopyrine (CAPS) est une affection rare dont la prévalence est estimée en France à 1/360 000 avec un nombre de cas estimés entre 150 et 200 [1]. Il représente un continuum clinique constitué de 3 phénotypes de gravité croissante : l’urticaire familiale au froid (FCAS), le syndrome de Muckle et Wells (MWS) et le syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire (CINCA), décrits initialement séparément puis secondairement reliés par la découverte d’un seul gène causal, le gène NLRP3, codant pour la cryopyrine, constituant essentiel d’un récepteur intracellulaire (NLRP3 ou cryopyrine) dont l’activation constitutive au cours des CAPS est responsable de l’activation de la caspase-1 et de la synthèse de l’interleukine-1 (IL-1) [2–7]. Sur le plan conceptuel, la protéine NLRP3 fait partie d’un complexe intracellulaire (inflammasome) dont la découverte a marqué un tournant pour la compréhension des maladies auto-inflammatoires, la régulation de l’immunité innée et l’inflammation aseptique, et les mécanismes pouvant être à l’origine de l’auto-immunité [8]. Le syndrome CAPS appartient au groupe des fièvres récurrentes héréditaires (FRH), à côté de 3 autres maladies : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF), le déficit en mévalonate kinase (MKD) et le syndrome de déficit en récepteur 1 du TNF (TRAPS) qui constituent le prototype des maladies auto-inflammatoires, concept plus large qui englobe aujourd’hui des maladies mendéliennes (rares) et plurifactorielles (plus fréquentes) ayant un lien avec une sécrétion excessive d’interleukine-1 ou par extension un phénotype clinique se rapprochant des FRH [9]. 2. Les syndromes CAPS comme modèle pur de maladie liée à l’interleukine 1 Les symptômes présentés par les patients avec CAPS sont tous liés à une sécrétion excessive et dérégulée d’IL-1, ce qui explique leur réponse régulière aux différents produits bloquant l’IL-1 [10–14]. La synthèse de l’IL-1 requiert plusieurs étapes : un premier signal par un premier récepteur de l’immunité innée de type Toll-like receptor (TLR) qui va activer un facteur de transcription (NFKB) et fournir de l’IL-1 sous forme inactive (pro-IL1-). Ensuite, sous l’effet d’un deuxième signal de type danger (DAMPS) ou bactérie (PAMPS) et dans des conditions physiologiques appropriées, la protéine NLRP3 va s’activer et permettre la formation de l’inflammasome (Fig. 1) dont la fonction est d’activer la caspase1 qui va transformer le pro-IL1- présent dans la cellule en IL-1 active [15,16]. Les propriétés physiologiques de l’IL-1 lui confèrent un profil inflammatoire très puissant, à des concentrations très faibles, alors que son inhibiteur naturel l’IL-1RA n’agit qu’à des concentrations très élevées, insuffisante chez les CAPS pour contrôler l’excès d’IL-1. Les signes cliniques les plus représentatifs des effets de l’IL-1 chez les patients CAPS sont les signes constitutionnels : fièvre, malaise, fatigue, abaissement du seuil de la douleur, l’infiltration des tissus par les neutrophiles : peau avec urticaire neutrophilique, œil avec conjonctivite/uvéite, articulations avec atteinte cartilagineuse impressionnante au cours du CINCA, cerveau avec inflammation méningée chronique et hypertension intracrânienne. Sur le plan biologique, la sécrétion secondaire d’IL6 entraînée par l’IL-1, provoque une l’élévation des protéines de phase aiguë, notamment la CRP (protéine C-réactive) et la SAA (sérum amyloïde A). 3. Les signes communs aux 3 phénotypes de CAPS ; quand évoquer un CAPS chez un adulte ? Les CAPS représentent un continuum clinique allant des formes les moins sévères de FCAS, aux formes intermédiaires de MWS et
aux formes sévères de CINCA [17]. Il est important d’en connaître les caractéristiques générales pour se donner plus de chance de reconnaître un patient [18,19]. Le syndrome CAPS se manifeste avant l’âge de 1 an chez la majorité des patients, mais le diagnostic n’est que très rarement porté à cet âge. Les signes généraux sont observés dans 40 à 80 % des cas, à type de fatigue intense conférant à l’isolement social, affectif et professionnel [20–22]. Le déclenchement quelques heures après exposition au froid est net dans le FCAS ; les poussées ont une recrudescence vespérale marquée dans le MWS. Elles sont accompagnées d’un malaise général avec frissons, sueurs, alors que la fièvre n’est pas toujours identifiée par les patients, de myalgies intenses avec sensation de jambes lourdes et œdèmes des membres inférieurs. Les céphalées avec irritabilité sont présentes dans plus de 90 % des cas ; leur intensité violente et leur retentissement sur la vie quotidienne sont très évocateurs du CAPS ; elles traduisent une migraine, une hypertension intracrânienne ou une méningite chronique selon le phénotype. La peau des CAPS apparaît souvent violacée, voire livédoïde. L’éruption cutanée accompagne les poussées mais peut être présente constamment dans les phénotypes les plus sévères. Elle apparaît comme un rash maculeux (plus qu’urticarien) relativement fixe et peu ou pas prurigineux ; au plan histologique elle correspond à une urticaire neutrophilique. D’autres éruptions sont parfois constatées mais plus rarement : aphtes buccaux, folliculite, érythème noueux, érythème en bande du dos des mains. Les anomalies ostéoarticulaires sont essentiellement des arthralgies, un hippocratisme digital et dans le phénotype le plus sévère une arthropathie destructrice par hypertrophie cartilagineuse. La surdité apparaît généralement après l’âge de 10 ans, classiquement non observée dans le FCAS ; c’est une surdité de perception probablement secondaire à l’inflammation chronique de l’oreille interne. La rougeur oculaire passe rarement inaperc¸ue, elle est liée le plus souvent à une conjonctivite, plus rarement à une épisclérite ou une uvéite dans les formes sévères. L’amylose secondaire est rare dans le FCAS (2 %) mais peut atteindre 25 % pour les autres phénotypes. Sur le plan biologique les poussées sont accompagnées d’une polynucléose neutrophile avec élévation de la CRP et de la SAA. Un niveau d’inflammation résiduelle est souvent observé chez les patients les plus sévères. Quand le patient est vu à l’âge adulte, il est donc essentiel de retrouver l’ancienneté des symptômes (valeur du carnet de santé), leur caractère familial (transmission dominante), le déclenchement éventuel des poussées par le froid, la fatigue intense souvent incompatible avec le maintien d’une activité professionnelle, et être alerté devant un patient présentant une rougeur oculaire et une surdité appareillée. L’éruption a également une grande valeur diagnostique mais non contenue, avec les autres symptômes, elle peut amener à des diagnostics erronés de vascularite hypocomplémentémique, de lupus ou de maladie de Still. Une des difficultés chez l’adulte est la plus grande chance de rencontrer des formes atypiques de CAPS, sans éruption cutanée par exemple qui peuvent contribuer au retard du diagnostic. La réponse très complète (clinique et biologique) au traitement par anti IL-1 est un trait essentiel des CAPS, et qui peut consolider le diagnostic dans le cas d’une forme clinique typique, non confirmée par la génétique.
4. Vivre avec un CAPS : témoignage de J.C., 37 ans, extraits « Cette maladie m’a gêné dès mon plus jeune âge, notamment dans ma scolarité où je suis souvent tombé malade. J’avais beaucoup de mal à suivre les cours surtout en fin de journée à cause de la fatigue, dans ma vie sociale, aussi bien avec ma famille qu’avec mes amis qui ne comprenaient pas pourquoi j’avais autant besoin de repos. Cela m’a même valu le surnom de grand-père. Mais là où c’est devenu le plus dur, c’est quand je suis rentré dans la vie active,
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Fig. 1. Maturation de l’IL-1 active par la caspase 1 et activation de l’inflammasome NLRP3. Cette figure montre l’activation de l’inflammasome NLRP3, avec activation conséquente de la caspase 1 et maturation de l’IL-1 en une cytokine mature et active. La protéine NLRP3 est repliée sur elle-même quand elle n’est pas active. Sous l’influence de stimuli comme des cristaux d’urate ou des MDP (muramyl dipeptides bactériens), la protéine s’ouvre, ce qui permet sa mise en contact avec d’autres protéines par liaisons homotypiques (PYD-PYD, CARD-CARD) et la formation de l’inflammasome. L’activation de l’inflammasome provoque la maturation de l’IL-1 active. Comme représenté dans ce schéma, la voie de la caspase n’est pas une voie d’activation exclusive et d’autres voies exogènes sont possibles comme celle des TLR activant directement le facteur de transcription NF-KB. D’après Touitou et al. [9].
ma vie est devenue monotone, limitée au travail et au repos sans aucune vie sociale ou très peu. Je prenais des anti-inflammatoires ou du paracétamol pour tenir la semaine. Je n’avais plus le courage de manger après ma journée tellement j’étais fatigué. » 5. Classification des CAPS Il n’existe pas encore de classification consensuelle des CAPS, mais des propositions sont en cours sur la base d’un consensus international (SHARE), qui devraient bousculer les limites nosologiques entre les entités FCAS, MWS et CINCA [23]. Il existe donc des phénotypes intermédiaires et il arrive qu’au sein d’une même famille des sujets porteurs de la même mutation ne présentent pas le même phénotype. Le Tableau 1 représente la proposition présentée dans le protocole national de diagnostic et de soins des CAPS. Le FCAS, forme la moins sévère, semble plus fréquent aux ÉtatsUnis où il a été décrit par Wanderer et al. [3]. Les symptômes sont ici intermittents et nettement déclenchés par le froid. Toutefois, la récurrence des signes généraux peut altérer profondément la qualité de vie des patients. L’atteinte neurologique est limitée aux céphalées, et la surdité n’est pas présente. Le risque d’amylose est très faible estimé à 2 %. Le MWS est la forme intermédiaire, probablement la plus répandue en France. Elle contient plus de signes neurologiques dont acouphènes, difficultés d’apprentissage et œdème papillaire. La présence d’une méningite aseptique est décrite mais pourrait faire basculer un patient vers un phénotype intermédiaire MWS/CINCA. La description initiale de Muckle et Wells contenait une stérilité masculine par oligo-azoospermie, décrite plus tard chez des patients Franc¸ais, mais dont la fréquence n’est pas connue. Le risque d’amylose secondaire est ici de 25 % [2,24]. Le syndrome CINCA (dit aussi neonatal-onset multisystemic inflammatory disease (NOMID) est le phénotype le plus sévère qui ajoute aux formes précédentes un retard staturo-pondéral et
de développement, une dysmorphie faciale avec bosses frontales, racine du nez élargie qui donne aux patients un « air de famille » [4]. On y identifie moins clairement des poussées, la maladie semblant active en permanence. La présence d’une méningite aseptique et d’anomalies cérébrales : hydrocéphalie, atrophie cortico-souscorticale, anomalies de la substance blanche et de signes oculaires sévères : œdème papillaire, kératopathie, uvéite, choriorétinite et vascularite rétinienne, signe ce phénotype. Les troubles digestifs y sont aussi plus présents : hépato-splénomégalie, nausées par hypertension intracrânienne, voire vomissements. L’atteinte hypertrophique des cartilages de croissance est très particulière et évocatrice, mais elle est inconstante. 6. Le diagnostic génétique du CAPS S’agissant d’une maladie de transmission mendélienne, le diagnostic confirmatoire du CAPS chez un patient donné repose sur la détection d’une mutation dominante non ambiguë dans le gène NLRP3, par exemple les mutations pour la plupart situées dans l’exon 3 : R260 W, D303 N, L305P, E311 K, T348 M, L353P, A439 V. D’autres variants de séquence moins régulièrement associés à un phénotype typique de CAPS, et présents aussi dans la population générale, sont moins confirmatoires du diagnostic, c’est le cas notamment de V198 M et Q703 K [1]. Le graphique du gène NLRP3 avec l’ensemble de ses variants de séquence (163 en 2013) est consultable sur le site infevers : http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/ [25]. Il existe en principe une mutation par famille, se transmettant de génération en génération, mais la possibilité de mutations de novo est importante, particulièrement dans les formes les plus sévères de CINCA où c’est toujours le cas. Si le diagnostic génétique ne retrouve pas de mutation germinale, cela n’exclut pas définitivement un diagnostic de CAPS car il se peut que la stratégie utilisée n’ait pas étudié l’ensemble du gène NLRP3 ou il peut s’agir aussi d’un mosaïcisme somatique, non recherché par des analyses de routine mais qui pourrait représenter
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Tableau 1 Les 3 phénotypes de CAPS, d’après le protocole national de diagnostic et de soins des CAPS. FCAS
MWS
CINCA/NOMID
Âge de début < 1 an chez la majorité des patients Fréquent Signes généraux 42 à 81 %
Peau 90 %
Fatigue intense Fièvre Frissons Soif intense Transpiration abondante Éruption généralisée d’allure urticarienne, Œdèmes
Articulation Muscle 89 %
Arthralgie
Œil 67 %
Conjonctivite
Rare
Fréquent
Rare
Fréquent
Fatigue intense Fièvre Frissons Stérilité
Retard de croissance Retard pubertaire Dysmorphie faciale
Érythème noueux Folliculite Ichtyose
Eruption généralisée d’allure urticarienne Œdèmes
Érythème noueux Folliculite Ichtyose Aphtose buccale
Fatigue intense Fièvre, frissons Stérilité Dysmorphie faciale Retard de croissance Retard pubertaire Éruption généralisée d’allure urticarienne Œdèmes
Arthrite Myalgie
Arthralgie/Arthrite Myalgie Hippocratisme digital Conjonctivite Uvéite Œdème papillaire
Acouphènes Surdité de perception Irritabilité Céphalées, migraine Méningite chronique Difficultés d’apprentissage
Oreille 74 % Système nerveux central > 90 %
Irritabilité Céphalées, migraine
Nausées
Abdomen 44 %
Risque d’Amylose
Faible ∼2 %
Nausées
Épisclérite
Anomalies de la SB
Douleurs abdominales
Élevé ∼25 %
Arthralgie/Arthrite Myalgie Arthropathie déformante (30 %) Hippocratisme digital Conjonctivite Uvéite Œdème papillaire Dystrophie/Atrophie du nerf optique Acouphènes Surdité de perception Irritabilité Céphalées, migraine Méningite chronique HTIC Hydrocéphalie/ macrocrânie/ fontanelles persistantes Atrophie CSC/retard mental Épilepsie, paralysie Nausées Vomissement Douleurs abdominales Hépato-splénomégalie Élevé ∼25 %
Rare
Érythème noueux Folliculite Ichtyose Hidrosadénite aseptique Aphtose buccale
Kératopathie Épisclérite Choriorétinite Vascularite rétinienne
Anomalies de la SB
SB : substance blanche ; HTIC : hypertension intracrânienne ; atrophie CSC : atrophie cortico-sous-corticale ; FCAS : urticaire familiale au froid ; MWS : syndrome de Muckle et Wells ; CINCA/NOMID : syndrome chronique inflammatoire cutané et articulaire (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome).
10–60 % des cas de CINCA, sans mutation germinale. Le mosaïcisme est aussi décrit dans les autres phénotypes de CAPS où il pourrait expliquer des formes plus atypiques ou atténuées [26]. 7. Diagnostic différentiel des CAPS Le diagnostic différentiel des CAPS est essentiellement celui des fièvres prolongées avec urticaire neutrophilique. Le déclenchement après exposition au froid fait discuter une urticaire physique au froid acquise, qui classiquement apparaît au contact de l’eau ou d’un glac¸on, ce qui n’est pas le cas de l’éruption des CAPS. Le contexte fébrile, l’éruption, les arthralgies et le syndrome inflammatoire persistant peuvent évoquer une maladie de Still d’autant que la fièvre décrit des pics vespéraux dans le MWS et le CINCA. D’autres connectivites peuvent être évoquées comme une vascularite hypocomplémentémique ou un lupus érythémateux disséminé. Le CAPS peut mimer d’autres FRH comme le déficit en mévalonate kinase qui comporte des éruptions similaires et éventuellement un syndrome de déficit du récepteur 1 du TNF. La FRH qui mime le plus le CAPS est le syndrome NAPS 12, qui est lié à des mutations dans le gène NLRP12, et dont la symptomatologie clinique comporte
une éruption urticarienne de type CAPS déclenchée par le froid qui dure 5 à 10 jours, associée à des douleurs abdominales, des aphtes buccaux, des céphalées et des ganglions [27]. Certains patients développent une surdité. Chez l’adulte, on pourra évoquer, plus rarement si la symptomatologie est récente (ce qui est exceptionnellement le cas pour les CAPS dont la symptomatologie commence presque toujours dans la première année de vie), un syndrome de Schnitzler, une maladie de Castleman ou un lymphome malin. 8. Traitement Les traitements symptomatiques, antalgiques, antihistaminiques sont peu efficaces sur les symptômes de CAPS. Les corticoïdes sont partiellement efficaces à des doses élevées, ne permettant pas une utilisation au long cours. Le blocage de l’interleukine 1 est le seul traitement permettant une rémission complète des symptômes, une amélioration significative de la qualité de vie des patients et une stabilisation (plus rarement une régression) des atteintes d’organe [21,22,28]. Un traitement par anti IL-1 doit donc être envisagé pour tout patient CAPS, dès lors
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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qu’il existe une inflammation biologique persistante et que les symptômes impactent sur la qualité de vie. Le premier médicament utilisé a été l’anakinra (Kineret® ), un analogue du récepteur antagoniste de l’IL-1 (IL1RA), qui a induit une rémission complète des symptômes au cours des FCAS, avec leur réapparition rapide dès l’arrêt du traitement. L’efficacité de l’anakinra a ensuite été observée dans tous les phénotypes de CAPS, essentiellement sur la description de petites séries de patients. Très récemment une étude couvrant l’ensemble des patients avec CINCA suivis au NIH à Bethesda, et comportant une courte phase de retrait de l’anakinra, a permis l’obtention d’un agrément par la FDA, et plus récemment par l’EMEA avec une AMM en cours en France, concernant les patients ayant tous types de CAPS, dès l’âge de 8 mois avec un poids ≥ 10 kg [29]. Les doses d’anakinra chez l’adulte sont en moyenne de 100 mg/jour, pouvant être augmentées jusqu’à 300 mg en cas de réponse insuffisante. Les avantages de ce traitement sont sa demi-vie très courte qui renforce la sécurité en cas d’infection intercurrente, particulièrement chez les très jeunes enfants, et son prix relativement modéré en comparaison des autres produits disponibles [30]. La nécessité d’injection quotidienne, souvent douloureuse, limite cependant son utilisation au long cours. Le canakinumab (Ilaris® ) est un anticorps monoclonal dirigé sélectivement contre l’IL-1, dont l’efficacité et la sécurité ont été prouvées lors d’une étude pivot concernant tous les types de CAPS en 2009 [21]. Il a actuellement une AMM à partir de 2 ans (8 kg) pour tous les types de CAPS en Europe et pour le FCAS et le MWS aux États-Unis. La dose utilisée chez l’adulte est de 150 mg, administrée en moyenne toutes les 8 semaines en sous-cutanée. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique, augmentation des doses jusqu’à 300 mg, ou rapprochement des injections ; les doses les plus importantes étant souvent nécessaires dans les phénotypes les plus sévères et chez les patients les plus jeunes. La longue demi-vie du médicament est particulièrement appropriée à une administration au long cours, mais pourrait théoriquement faire diminuer la sécurité en cas d’infection grave intercurrente. Un autre anti IL-1, le rilonacept (Acarlyst® ), a rec¸u une AMM aux États-Unis pour les FCAS et MWS, mais il n’est pas disponible en France [13].
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mérite d’être mieux évaluée au long cours [32,33]. Une diminution de la protéinurie ou une réversibilité de l’amylose ont aussi été rapportées chez quelques patients CAPS traités par anti-IL-1 [11]. 10. Prise en charge et suivi des patients L’annonce du diagnostic doit être faite par un médecin expert du CAPS et si possible dans une consultation commune avec un généticien spécialisé. La sévérité du CAPS sera évaluée cliniquement et complétée par une mesure de l’inflammation biologique (NFS, CRP, protéine SAA) et une recherche de protéinurie. La recherche d’éventuelles complications comportera un examen ophtalmologique, un audiogramme, une IRM cérébrale ainsi qu’une ponction lombaire si le patient présente des céphalées intenses ou un syndrome méningé. Elle pourra être complétée selon le cas de radiographies osseuses et de tests d’évaluation cognitive. L’évaluation de la qualité de vie est indispensable et rentre en ligne de compte dans l’indication d’un traitement anti-IL-1. Le bilan préthérapeutique doit comporter, une NFS, un bilan hépatique, un bilan lipidique, des sérologies VIH et des hépatites B et C, un dosage de l’urée et de la créatinine, ainsi qu’une mise à jour des vaccinations, particulièrement anti-pneumocoque et antigrippale [34]. Le suivi clinique du patient sous traitement devra être fait tous les 6 mois, en évaluant le maintien de la réponse clinique à l’aide d’un outil approprié remis au patient : application iphone® ou tableau de suivi des symptômes de MAI, permettant le calcul du score d’activité AIDAI (un score ≥ 9, signant une maladie toujours active) [35]. Une prise de poids excessive étant fréquemment rapportée, il sera utile d’en avertir le patient et de le peser régulièrement. Le contrôle de l’inflammation biologique doit être parfait avec une CRP et une SAA maintenues en dessous de 6 mg/L, pour prévenir au mieux le risque d’amylose secondaire. Le suivi biologique sous traitement comporte une NFS, une CRP, un bilan hépatique, un dosage du cholestérol, une fois tous les 3 mois, puis tous les 6 mois chez un patient stable. La protéinurie et la SAA doivent être contrôlées au minimum une fois par an. 11. Conclusion
9. Évolution et pronostic L’histoire naturelle des CAPS sans traitement n’est pas encore bien connue, et il n’existe pas clairement de corrélation entre le phénotype et le génotype des patients. L’espérance de vie peut être raccourcie dans les formes sévères de MWS et dans le CINCA, essentiellement du fait de l’amylose. Le retentissement du CAPS sur la vie quotidienne est très important du fait de la fatigue et de la douleur chronique, des handicaps auditifs et visuels, et des fréquentes difficultés d’apprentissage. Les stigmates visibles de la maladie et l’incompréhension de la fatigue dans le milieu scolaire et professionnel aboutissent à un isolement social et affectif, d’où découlent des troubles psychiques variés : conduites addictives, dépressions sévères pouvant conduire au suicide. L’impact du traitement anti-IL-1 sur les complications n’est pas encore parfaitement connu, mais il semblerait qu’un traitement institué le plus précocement possible avant leur apparition puisse prévenir celles qui résultent directement de l’inflammation chronique. Une amélioration de l’acuité auditive avec diminution de l’inflammation de l’oreille interne a été rapportée chez un patient CINCA traité par anakinra, cependant il est plus régulièrement observé une stabilisation de l’acuité auditive sous anti-IL-1 qu’une récupération complète [31]. Une efficacité complète ou partielle sur les complications neurologiques : méningite aseptique, complications oculaires, a été rapportée avec les anti-IL-1, mais elle reste inconstante et
Le diagnostic du CAPS chez l’adulte doit prendre en compte une histoire ancienne, et très souvent un marathon médical complexe liés à la faible spécificité des symptômes de CAPS, pris individuellement. De plus il se peut que ce soit des patients moins symptomatiques (et donc moins typiques) qui consultent tardivement, ce qui peut rendre le diagnostic plus compliqué et la prise en charge moins codifiée. Le plus important est donc d’y penser et de ne pas hésiter à prendre l’avis d’un centre expert pour ces pathologies. Déclaration d’intérêts I. Koné-Paut a rec¸u des honoraires de consultant auprès des laboratoires SOBI et Novartis. Références [1] Cuisset L, Jeru I, Dumont B, Fabre A, Cochet E, Le Bozec J, et al. Mutations in the autoinflammatory cryopyrin-associated periodic syndrome gene: epidemiological study and lessons from eight years of genetic analysis in France. Ann Rheum Dis 2011;70:495–9. [2] Muckle TJ, Wells M. Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Q J Med 1962;31:235–48. [3] Wanderer AA. An “allergy” to cold. Hosp Pract 1979;14:136–7. [4] Prieur AM, Griscelli C, Lampert F, Truckenbrodt H, Guggenheim MA, Lovell DJ, et al. Chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome. A specific entity analysed in 30 patients. Scand J Rheumatol 1987;66:57–68.
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
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[5] Feldmann J, Prieur A, Quartier P, Berquin P, Certain S, Cortis E, et al. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am J Hum Genet 2002;71:198–203. [6] Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet 2001;29:301–5. [7] Lachmann HJ, Lowe P, Felix SD, Rordorf C, Leslie K, Madhoo S, et al. In vivo regulation of interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic syndromes. J Exp Med 2009;206:1029–36. [8] Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 forms an IL-1-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity 2004;20:319–25. [9] Touitou I, Kone-Paut I. Autoinflammatory diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:811–29. [10] Hawkins PN, Lachmann HJ, McDermott MF. Interleukin-1-receptor antagonist in the Muckle-Wells syndrome. N Engl J Med 2003;348:2583–4. [11] Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum 2004;50:607–12. [12] Hoffman HM, Rosengren S, Boyle DL, Cho JY, Nayar J, Mueller JL, et al. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist. Lancet 2004;364: 1779–85. [13] Hoffman HM, Throne ML, Amar NJ, Sebai M, Kivitz AJ, Kavanaugh A, et al. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum 2008;58:2443–52. [14] Lachmann HJ, Kone-Paut I, Kuemmerle-Deschner JB, Leslie KS, Hachulla E, Quartier P, et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2009;360:2416–25. [15] Dinarello CA. Immunological and inflammatory functions of the interleukin1 family. Annu Rev Immunol 2009;27:519–50. [16] Jamilloux Y, Sève P, Henry T. Les inflammasomes et les maladies humaines. Rev Med Interne 2014;35:730–41. [17] Aksentijevich ID, Putnam C, Remmers EF, Mueller JL, Le J, Kolodner RD, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56:1273–85. [18] Protocole national de diagnostic et de soins des CAPS: http://www.has-sante.fr/ portail/jcms/c 1545731/fr/syndromes-periodiques-associes-a-la-cryopyrinecaps [19] Levy R, Gérard L, Kuemmerle-Deschner J, Lachmann HJ, Koné-Paut FI, Cantarini L, et al. Phenotypic and genotypic characteristics of cryopyrin-associated periodic syndrome: a series of 136 patients from the Eurofever Registry. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.204991 [20] Stych B, Dobrovolny D. Familial cold auto-inflammatory syndrome (FCAS): characterization of symptomatology and impact on patients’ lives. Curr Med Res Opin 2008;24:1577–82.
[21] Koné-Paut I, Lachmann HJ, Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Leslie KS, Mouy R, et al. Sustained remission of symptoms and improved health-related quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome treated with canakinumab: results of a double-blind placebo-controlled randomized withdrawal study. Arthritis Res Ther 2011;13:R202. [22] Lepore L, Paloni G, Caorsi R, Alessio M, Rigante D, Ruperto N, et al. Follow-up and quality of life of patients with cryopyrin-associated periodic syndromes treated with Anakinra. J Pediatr 2010;157:310–5.e1. [23] Wulffraat NM, Vastert B, SHARE consortium. Time to SHARE. Ped Rheum 2013;11:5. [24] Tran TA, Koné-Paut I, Marie I, Ninet J, Cuisset L, Meinzer U. Muckle-Wells syndrome and male hypofertility: a case series. Semin Arthritis Rheum 2012;42:327–31. [25] Milhavet F, Cuisset L, Hoffman HM, Slim R, El-Shanti H, Aksentijevich I, et al. The infevers autoinflammatory mutation online registry: update with new genes and functions. Hum Mutat 2008;29:803–8. [26] Nakagawa K, Gonzalez-Roca E, Souto A, Kawai T, Umebayashi H, Campistol JM et al. Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.204361 [27] Jéru I, Duquesnoy P, Fernandes-Alnemri T, Cochet E, Yu JW, Lackmy-Port-Lis M, et al. Mutations in NALP12 cause hereditary periodic fever syndromes. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:1614–9. [28] Koné-Paut I, Piram M. Targeting interleukin-1 in CAPS (cryopyrin-associated periodic) syndromes: what did we learn? Autoimmun Rev 2012;12: 77–80. [29] Sibley CH, Plass N, Snow J, Wiggs EA, Brewer CC, King KA, et al. Sustained response and prevention of damage progression in patients with neonatalonset multisystem inflammatory disease treated with anakinra: a cohort study to determine three- and five-year outcomes. Arthritis Rheum 2012;64: 2375–86. [30] Koné-Paut I, Galeotti C. Anakinra for cryopyrin-associated periodic syndrome. Expert Rev Clin Immunol 2014;10:7–18. [31] Goldbach-Mansky R, Dailey NJ, Canna SW, Gelabert A, Jones J, Rubin BI, et al. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease responsive to interleukin1beta inhibition. N Engl J Med 2006;355:581–92. [32] Neven B, Marvillet I, Terrada C, Ferster A, Boddaert N, Couloignier V Arthritis Rheum 62 2010 b258-67. [33] Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, Hawkins PN, Tran TA, BaderMeunier B, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70:2095–102. [34] Fiches du CRI anti IL-1. http://www.cri-net.com/recherche/fichespratiques/ index antiIL1.asp [35] Piram M, Koné-Paut I, Lachmann HJ, Frenkel J, Ozen S, KuemmerleDeschner J Validation of the Auto-Inflammatory Diseases Activity Index (AIDAI) for hereditary recurrent fever syndromes. Ann Rheum Dis http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis.2013.203666
Pour citer cet article : Koné-Paut I. Syndrome périodique lié à la cryopyrine : CAPS vu à l’âge adulte. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.10.006
