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Article original
Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote
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Correlation between urinary catecholamines dosage and apnea-hypopnea index in a hypertension population: Pilot study
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M. Lopez-Sublet ∗ , S. Le Jeune , B. Giroux-Leprieur , D. Agnoletti , R. Dhote , J.J. Mourad
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Service de médecine interne, université Paris XIII, hôpital Avicenne, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France Rec¸u le 20 avril 2014 ; accepté le 14 mai 2014
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Résumé Objectifs. – L’existence de troubles du sommeil, dont le syndrome d’apnée obstructive du sommeil entraîne une hyperactivité du système nerveux sympathique responsable en partie de l’élévation des chiffres tensionnels et du caractère parfois résistant de l’hypertension artérielle chez les patients traités. Si quelques études ont démontré une élévation réversible après appareillage des dérivés méthoxylés urinaires chez les patients porteurs d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, les données corrélant chez les hypertendus, l’index d’apnées-hypopnées à la sécrétion des dérivés méthoxylés urinaires sont rares. Patients et méthodes. – Vingt patients hypertendus consécutifs admis pour bilan d’hypertension artérielle ayant bénéficié au cours de la même évaluation d’une polygraphie nocturne et d’un dosage des dérivés méthoxylés urinaires des 24 h ont été inclus. Résultats. – Patients hypertendus d’âge moyen 51 ± 11 ans (30–76), 68 % d’hommes. Le diagnostic de syndrome d’apnée obstructive du sommeil a été posé chez 13 d’entre eux à l’issue du bilan. L’index d’apnée-hypopnée moyen était de 14 ± 9 (2–32). Seules les normétanéphrines urinaires de 24 h (1931 ± 1285 vs 869 ± 293 nmol/24 h ; p < 0,05) étaient significativement plus élevées chez les patients avec syndrome d’apnée obstructive du sommeil. La différence n’était plus significative une fois rapportée à la créatininurie des 24 h. Il existait une corrélation significativement positive entre index d’apnées-hypopnées et le dosage des normétanéphrines urinaires de 24 h (r = 0,486 ; p = 0,035). Conclusions. – Cette étude pilote confirme l’existence d’une élévation chronique élective des normétanéphrines urinaires/24 h chez les patients hypertendus avec un syndrome d’apnée obstructive du sommeil et objective une corrélation significative entre la sévérité des troubles du sommeil, exprimée par l’index apnée-hypopnée, et l’excrétion des dérivés méthoxylés urinaires. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
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Mots clés : Apnée du sommeil ; Dérivés méthoxylés urinaires ; Hypertension artérielle
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Abstract
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Aims. – Sleep disorders like obstructive sleep apnea in adults are associated with increased sympathetic activity, which induced high blood pressure and could be associated with resistant hypertension. Some studies have demonstrated that high urinary catecholamine levels in obstructive sleep apnea patients may be decreased with continuous positive airway pressure therapy. However, very few studies have demonstrated a correlation between apnea-hypopnea index and urinary catecholamine levels in hypertension patients. Methods. – In this pilot study, 20 hypertensive patients referred for hypertension work-up including night-time polygraphy and 24 h urinary catecholamine dosage were included. Results. – Mean age was 51 ± 11 years (30–76), 68% were males. Diagnosis of obstructive sleep apnea was confirmed in 13 patients at the end of the work-up. Mean apnea-hypopnea index was 14 ± 9 (2–32). The only urinary catecholamine parameter significantly increased in patients with obstructive sleep apnea was 24 h urinary normetanephrine (1931 ± 1285 vs 869 ± 293 nmol/24 h; P < 0.05). However, this difference was not
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Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (M. Lopez-Sublet).
http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004 0003-3928/© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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significant when this parameter was adjusted to 24 h urinary creatinine. We observed a significant positive correlation between AHI and 24 h urinary normetanephine (r = 0.486; P = 0.035). Conclusion. – This pilot study confirms an isolated elevation of 24 h urinary normetanephrine in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and shows a significant correlation between sleep disorders expressed by apnea-hypopnea index and urinary catecholamines excretion. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
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Keywords: Obstructive sleep apnea; Urinary catecholamines; Arterial hypertension
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1. Introduction Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est une maladie fréquente dont la prévalence chez les sujets d’âge moyen (30 à 60 ans) peut être estimée à au moins 2 % chez les femmes et 4 % chez les hommes [1–3]. Si l’on extrapole ce pourcentage à la population franc¸aise, on obtient un chiffre d’au moins 400 000 sujets porteurs d’un SAOS significatif. Il s’agit donc aujourd’hui d’un problème reconnu de santé publique [4] de par sa fréquence, mais aussi du fait des morbidités neuropsychiques et cardiovasculaires (CV) qui lui sont attribuées [2]. La morbidité neuropsychique est facilement imputable au SAOS, essentiellement du fait des modifications drastiques observées sous l’effet du traitement de référence que constitue la pression positive continue (PPC) [5,6]. Cette relation « causale » est plus difficile à établir concernant la pathologie CV. Le SAOS s’accompagne d’une morbidité cardiovasculaire accrue et plus particulièrement d’une hypertension artérielle (HTA), mais pas seulement. D’autres maladies CV comme les arythmies, l’angine de poitrine, l’infarctus de myocarde, l’insuffisance cardiaque (IC), et les vasculopathies cérébrales sont aussi associées [7]. L’implication du système nerveux sympathique (SNS) dans le SAOS est reliée aux phénomènes d’apnée-hypopnée et joue un rôle fondamental expliquant les nombreuses modifications CV aiguës survenant au cours du sommeil chez ces patients. Le SAOS est caractérisé par des collapsus (ou pseudo collapsus) répétés des voies aériennes supérieures (VAS) pendant le sommeil. Ces anomalies mécaniques vont aboutir à : • la présence des micro éveils récurrents ; • des changements mécaniques au niveau des VAS exprimés par de l’hypoxie et de l’hypercapnie ; • des apnées répétées aboutissant à une fragmentation du sommeil et se traduisant par une fatigue diurne, une dysfonction cognitive et une augmentation de la morbidité CV ; • une augmentation des mouvements respiratoires jouant sur la pression intra-thoracique et diminuant l’extensibilité du poumon. Ainsi, l’hyperactivité du SNS joue un rôle majeur dans la genèse du remodelage du ventricule gauche et de l’IC, d’une part, et dans le développement d’une HTA [8,9] et des arythmies, d’autre part. Cela passe par une diminution du tonus vagal, une réduction de la variabilité de la fréquence cardiaque (FC), une augmentation des résistances vasculaires systémiques et une augmentation de l’excrétion des catécholamines [10,11].
Depuis plusieurs années, le dosage des dérivés methoxylés urinaires (DMU) a permis d’étudier et d’évaluer l’hyperactivité du SNS dans le SAOS chez les patients normotendus [12] et hypertendus [13] : l’excrétion élevée des DMU chez les patients hypertendus avec un SAOS était indépendante d’autres facteurs confondants qui interviennent dans le métabolisme de catécholamines [13]. La correction de l’activation du SNS chez les patients avec un SAOS passe par la PPC, traitement de référence. L’impact d’un appareillage bien conduit chez les patients hypertendus avec un SAOS réduit non seulement l’excrétion totale des DMU/24 h, mais diminue aussi la rigidité artérielle et favorise le contrôle des chiffres tensionnels [14–16]. Chez les enfants, les études relatives à l’augmentation de la sécrétion des catécholamines urinaires et sanguines dans le SAOS sont plus nombreuses et diversifiées. Par exemple, il a été démontré des liens avec d’autres troubles du sommeil (parfois moins sévères qu’un SAOS) à l’activation du système SNS et du système catécholaminergique. La mise en évidence des anomalies du sommeil classifiées selon leur degré de gravité (sujets contrôles, ronfleurs, SAOS peu sévère et SAOS sévère) et le taux de catécholamines urinaires (noradrénaline, adrénaline et dopamine) a permis de confirmer qu’il existe bien une corrélation entre la sévérité du trouble de sommeil et l’excrétion catécholaminergique globale chez l’enfant. Enfin, de fac¸on spécifique, il a été démontré qu’il existe une corrélation linéaire entre le taux d’excrétion de la noradrénaline et de l’adrénaline au nombre des index d’apnée-hypopnée (IAH) [17]. L’objectif de notre travail a été de rechercher l’existence d’une corrélation similaire dans une population d’hypertendus adultes admis pour un bilan d’HTA en milieu hospitalier.
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2. Patients et méthodes
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2.1. Population de l’étude
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Cette étude pilote a inclus 20 patients hypertendus consécutifs admis pour un bilan d’HTA dans le centre d’excellence européen en hypertension artérielle au CHU d’Avicenne (Bobigny). Les patients inclus devaient avoir bénéficié au cours de leur hospitalisation, d’un dosage urinaire des dérivés méthoxylés des 24 h et d’une polygraphie nocturne. 2.2. Méthodes Les patients ont bénéficié d’un examen clinique complet avec des mesures de la pression artérielle selon les recommandations
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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2.3. Analyse statistique
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Les données sont recueillies sur un fichier Excel® , les calculs statistiques ont été effectués par le logiciel NCSS. Les résultats ont été exprimés en termes de moyenne et d’écart-type. Les variables qualitatives ont été comparées par un test de X2 après vérification de la validité de la méthode. La comparaison intergroupe des variables quantitatives a été effectuée par le test t de Student. Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative.
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3. Résultats
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3.1. Données démographiques de la population
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Normétanéphrines U (nmol/24h)
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franc¸aises [18]. Les paramètres recensés ont été : l’âge, le sexe, la pression artérielle, la fréquence cardiaque (FC), l’indice de masse corporelle (IMC), le taux des dérivés méthoxylés urinaires de 24 h et l’IAH obtenu lors de la polygraphie nocturne. La mesure de la pression artérielle a été réalisée après 5 minutes de repos, en position assise, à l’avant-bras non dominant avec un appareil semi automatique (Dinamap® procare Auscultatory 300 GE) et un brassard adapté à la circonférence brachiale. Dix mesures ont été réalisées avec un intervalle de temps d’au moins 3 minutes entre chaque mesure ; les 3 dernières mesures ont été retenues et la moyenne a été calculée. Le recueil des urines a été réalisé au cours de l’hospitalisation. Les conditions et précautions requises sur le plan alimentaire auparavant ont été respectées. Les paramètres des dérivés méthoxylés urinaires (normétanéphrines, métanéphrines, 3-méthoxytyramine) ont été dosés par chromatographie liquide de haute performance (HPLC). Les résultats ont été rapportés à l’excrétion de la créatinine (créatinine par mol-mol−1 ). Le score d’Epworth [19] a été calculé pour chaque patient. Une polygraphie nocturne (ResMed Embletta pds) a été réalisée au cours de la 2e nuit du séjour. Des mesures du mouvement de la cage thoracique, de l’abdomen, ainsi qu’une oxymétrie permettant d’enregistrer la saturation en O2 et la FC ont été effectuées. La lecture et l’interprétation des tracés obtenus à l’issue de la polygraphie ont été systématiquement relues et validées par un pneumologue expert du sommeil. Aucun patient inclus n’avait de diagnostic antérieur du SAOS, ni était auparavant appareillé par une PPC. Le SAOS était diagnostiqué dès lors que l’IAH était strictement supérieur à 10 [20].
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Index d'apnées-hypopnées /h Fig. 1. Corrélation entre le dosage urinaire des normétanéphrines exprimé en nmol par 24 h et l’index d’apnées-hypopnées par heure (r = 0,486 ; p = 0,035).
L’analyse du dosage urinaire des dérivés méthoxylés pour les deux groupes montre que seul le dosage de normétanéphrines urinaires est significativement plus élevé dans le groupe 2 (avec un SAOS) (p < 0,02) (Tableau 1, Fig. 1). En revanche, aucun dérivé méthoxylé rapporté à la créatininurie ne montrait de différence significative. 4. Discussion
3.2. Comparaison en sous-groupes
Le SAOS est associé à une augmentation de l’activité sympathique et à l’HTA chez l’adulte. Les composantes physiopathologiques du SAOS peuvent conduire à la perturbation du système nerveux autonome (SNA) en général et modifier la régulation de catécholamines. Cette perturbation joue un rôle étiologique important dans les mécanismes sous-jacents des morbidités associées au SAOS. L’hypoxie reste de loin l’événement respiratoire causal majeur [9]. Dans cette étude pilote qui a porté sur un échantillon de 20 patients hypertendus admis pour un bilan d’HTA, nous avons trouvé une relation entre les troubles du sommeil mesurés par l’IAH et l’augmentation d’excrétion des DMU. Bien que la taille de notre échantillon soit modeste, celle-ci est comparable à celle de la majorité des études réalisées dans ce domaine [10,21,22]. Une seule étude a inclus un nombre plus important des patients hypertendus (n = 116) [14]. L’association indépendante entre les troubles de sommeil et les DMU a plusieurs implications :
À l’issue de la polygraphie, le diagnostic de SAOS a été posé chez 13 patients. Le Tableau 1 compare les caractéristiques des patients avec (n = 13) et sans (n = 7) SAOS. Les deux sousgroupes étaient comparables pour l’âge, la PAS, la PAD, la FC et l’IMC.
• la normétanéphrine est un dérivé O-méthoxylé produit à partir de la norépinéphrine par le catéchol-O-méthyl transférase (COMT) activée présent dans l’espace synaptique des terminales nerveuses sympathiques [23,24]. Nous avons constaté que parmi les différentes métanéphrines analysées, seules les
Vingt patients (13H/7F) d’âge moyen 51 ± 12 ans (extrêmes 26 à 76 ans) ont été inclus. Les moyennes et l’écart-type de la PAS/PAD en mmHg étaient de 143 ± 18/83 ± 16, avec une FC de 72 ± 8. L’IMC était de 30,2 ± 9,1. La moyenne de l’IAH était de14 ± 9.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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Tableau 1 Population d’hypertendus étudiée et caractéristiques biologiques et polygraphiques.
Âge % de femmes PAS mmHg PAD mmHg FC IMC IAH Normétanéphrines (nmol/24 h) (N < 2100) Normétanéphrines/créatininurie (nmol/mmol) (N < 280) Métanéphrines (nmol/24 h) (N < 1500) Métanéphrines/créatininurie (nmol/mmol) (N < 200) 3-méthoxytyramine (nmol/24 h) (N < 1100) 3-méthoxytyramine/créatininurie (nmol/mmol) (N < 150)
Groupe 1 sans SAS (n = 7) IAH ≤ 10
Groupe 2 avec SAS (n = 13) IAH > 10
p
46 ± 13 100 137 ± 16 80 ± 9 72 ± 6 23 ± 4 5±2 869 ± 294 147 ± 104 377 ± 191 57 ± 33 499 ± 260 84 ± 69
55 ± 10 46 146 ± 19 85 ± 19 73 ± 10 33 ± 9 19 ± 7 1931 ± 1286 161 ± 85 593 ± 347 51 ± 20 1570 ± 2177 145 ± 170
0,10 0,28 0,49 0,88 0,10 0,0001 0,02 0,7 0,10 0,67 0,12 0,29
SAS : syndrome d’apnée du sommeil ; PAS : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique ; FC : fréquence cardiaque ; IMC : indice de masse corporelle ; IAH : index d’apnée-hypopnée. 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236
normétanéphrines urinaires (nmol/24 h) étaient significativement plus élevées avec une forte corrélation (r 0,487). Ce constat est conforme à celui de l’équipe d’Elmasry et al. [13] ; • la métanéphrine est un produit dérivé de l’épinéphrine par la COMT, et la production de l’épinéphrine est exclusivement produite par les glandes surrénales. Presque 97 % de métanéphrines plasmatiques proviennent du métabolisme de l’épinéphrine relarguée dans la circulation [24]. Or, aucune association indépendante n’a été décelée par notre étude entre l’IAH et le dosage des métanéphrines. Des études antérieures ont observé des résultats divergents concernant l’élévation éventuelle des métanéphrines. Trois études d’échantillon comparable à notre étude pilote [22,25,26] n’ont pas observé la corrélation indépendante entre l’IAH et les métanéphrines urinaires que l’équipe d’Elmasry et al. [13] a pu constater sur un échantillon de 116 patients hypertendus. L’absence de corrélation observée dans notre étude peut s’expliquer, soit par la taille de l’échantillon, soit par le fait que cette corrélation n’existe réellement pas dans cette population ; • le dosage urinaire de la 3-métoxytyramine n’est pas non plus corrélé aux IAH. Cela semble être indépendant de la taille de l’échantillon, car constaté dans l’ensemble des études rapportées. La formation la 3-métoxytyramine produite à partir de la norépinéphrine par un processus qui fait intervenir la monoamino oxydase (MAO), enzyme qui se retrouve surtout dans les terminaisons des nerfs sympathiques [25,26].
à un IMC plus élevé chez les patients porteurs d’un SAOS. La créatininurie est une constante de l’individu étroitement dépendante de sa masse musculaire. La créatininurie plus élevée chez les patients du groupe SAOS explique pourquoi l’excrétion de normétanéphrines urinaires rapportée à la créatininurie était comparable entre les deux groupes. Plusieurs limites doivent pondérer nos conclusions : outre la taille de l’échantillon, nous n’avons pas analysé les différents indices d’hypoxie, ni les paramètres qualitatifs du sommeil qui peuvent également stimuler le SNS. De même, nous n’avons pas réalisé une mesure ambulatoire de la pression artérielle de 24 h qui aurait pu permettre d’évaluer l’éventuel lien entre les variations nocturnes de la pression artérielle et l’IAH.
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5. Conclusion
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Cette étude pilote a permis de mettre en évidence une relation entre l’excrétion de normétanéphrines urinaires et l’IAH dans un échantillon des patients hypertendus. Si ce résultat était confirmé sur un plus grand nombre des patients, ce dosage, habituellement réalisé pour éliminer un phéochromocytome, trouverait un intérêt supplémentaire pour la compréhension des phénomènes physiopathologiques expliquant le niveau tensionnel des hypertendus, en particulier résistants.
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Déclaration d’intérêts 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246
Enfin, aucun dérivé méthoxylé rapporté à la créatininurie n’a montré une corrélation à l’IAH. Même si le taux de production de catécholamines urinaires reflète la totalité de l’activité sympathique, il demeure une limite à l’interprétation, du fait que ce même taux peut aussi refléter le phénomène de recapture et d’adaptation à la clearance rénale du sujet [27]. L’estimation de la clearance de la créatinine (ClCr) va dépendre de l’âge, du sexe, du poids et de la créatinine. Et la créatinine elle-même va dépendre directement de la masse musculaire et du tissu adipeux. Nous avons constaté dans notre échantillon une tendance nette
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. Références [1] Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230–5. [2] Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:279–89.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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ARTICLE IN PRESS Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com Annales de Cardiologie et d’Angéiologie xxx (2014) xxx–xxx
Article original
Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote
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Correlation between urinary catecholamines dosage and apnea-hypopnea index in a hypertension population: Pilot study
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M. Lopez-Sublet ∗ , S. Le Jeune , B. Giroux-Leprieur , D. Agnoletti , R. Dhote , J.J. Mourad
Q1
Service de médecine interne, université Paris XIII, hôpital Avicenne, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 125, rue de Stalingrad, 93009 Bobigny cedex, France Rec¸u le 20 avril 2014 ; accepté le 14 mai 2014
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Résumé Objectifs. – L’existence de troubles du sommeil, dont le syndrome d’apnée obstructive du sommeil entraîne une hyperactivité du système nerveux sympathique responsable en partie de l’élévation des chiffres tensionnels et du caractère parfois résistant de l’hypertension artérielle chez les patients traités. Si quelques études ont démontré une élévation réversible après appareillage des dérivés méthoxylés urinaires chez les patients porteurs d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, les données corrélant chez les hypertendus, l’index d’apnées-hypopnées à la sécrétion des dérivés méthoxylés urinaires sont rares. Patients et méthodes. – Vingt patients hypertendus consécutifs admis pour bilan d’hypertension artérielle ayant bénéficié au cours de la même évaluation d’une polygraphie nocturne et d’un dosage des dérivés méthoxylés urinaires des 24 h ont été inclus. Résultats. – Patients hypertendus d’âge moyen 51 ± 11 ans (30–76), 68 % d’hommes. Le diagnostic de syndrome d’apnée obstructive du sommeil a été posé chez 13 d’entre eux à l’issue du bilan. L’index d’apnée-hypopnée moyen était de 14 ± 9 (2–32). Seules les normétanéphrines urinaires de 24 h (1931 ± 1285 vs 869 ± 293 nmol/24 h ; p < 0,05) étaient significativement plus élevées chez les patients avec syndrome d’apnée obstructive du sommeil. La différence n’était plus significative une fois rapportée à la créatininurie des 24 h. Il existait une corrélation significativement positive entre index d’apnées-hypopnées et le dosage des normétanéphrines urinaires de 24 h (r = 0,486 ; p = 0,035). Conclusions. – Cette étude pilote confirme l’existence d’une élévation chronique élective des normétanéphrines urinaires/24 h chez les patients hypertendus avec un syndrome d’apnée obstructive du sommeil et objective une corrélation significative entre la sévérité des troubles du sommeil, exprimée par l’index apnée-hypopnée, et l’excrétion des dérivés méthoxylés urinaires. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
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Mots clés : Apnée du sommeil ; Dérivés méthoxylés urinaires ; Hypertension artérielle
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Abstract
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Aims. – Sleep disorders like obstructive sleep apnea in adults are associated with increased sympathetic activity, which induced high blood pressure and could be associated with resistant hypertension. Some studies have demonstrated that high urinary catecholamine levels in obstructive sleep apnea patients may be decreased with continuous positive airway pressure therapy. However, very few studies have demonstrated a correlation between apnea-hypopnea index and urinary catecholamine levels in hypertension patients. Methods. – In this pilot study, 20 hypertensive patients referred for hypertension work-up including night-time polygraphy and 24 h urinary catecholamine dosage were included. Results. – Mean age was 51 ± 11 years (30–76), 68% were males. Diagnosis of obstructive sleep apnea was confirmed in 13 patients at the end of the work-up. Mean apnea-hypopnea index was 14 ± 9 (2–32). The only urinary catecholamine parameter significantly increased in patients with obstructive sleep apnea was 24 h urinary normetanephrine (1931 ± 1285 vs 869 ± 293 nmol/24 h; P < 0.05). However, this difference was not
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Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (M. Lopez-Sublet).
http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004 0003-3928/© 2014 Publié par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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significant when this parameter was adjusted to 24 h urinary creatinine. We observed a significant positive correlation between AHI and 24 h urinary normetanephine (r = 0.486; P = 0.035). Conclusion. – This pilot study confirms an isolated elevation of 24 h urinary normetanephrine in hypertensive patients with obstructive sleep apnea and shows a significant correlation between sleep disorders expressed by apnea-hypopnea index and urinary catecholamines excretion. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
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Keywords: Obstructive sleep apnea; Urinary catecholamines; Arterial hypertension
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1. Introduction Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est une maladie fréquente dont la prévalence chez les sujets d’âge moyen (30 à 60 ans) peut être estimée à au moins 2 % chez les femmes et 4 % chez les hommes [1–3]. Si l’on extrapole ce pourcentage à la population franc¸aise, on obtient un chiffre d’au moins 400 000 sujets porteurs d’un SAOS significatif. Il s’agit donc aujourd’hui d’un problème reconnu de santé publique [4] de par sa fréquence, mais aussi du fait des morbidités neuropsychiques et cardiovasculaires (CV) qui lui sont attribuées [2]. La morbidité neuropsychique est facilement imputable au SAOS, essentiellement du fait des modifications drastiques observées sous l’effet du traitement de référence que constitue la pression positive continue (PPC) [5,6]. Cette relation « causale » est plus difficile à établir concernant la pathologie CV. Le SAOS s’accompagne d’une morbidité cardiovasculaire accrue et plus particulièrement d’une hypertension artérielle (HTA), mais pas seulement. D’autres maladies CV comme les arythmies, l’angine de poitrine, l’infarctus de myocarde, l’insuffisance cardiaque (IC), et les vasculopathies cérébrales sont aussi associées [7]. L’implication du système nerveux sympathique (SNS) dans le SAOS est reliée aux phénomènes d’apnée-hypopnée et joue un rôle fondamental expliquant les nombreuses modifications CV aiguës survenant au cours du sommeil chez ces patients. Le SAOS est caractérisé par des collapsus (ou pseudo collapsus) répétés des voies aériennes supérieures (VAS) pendant le sommeil. Ces anomalies mécaniques vont aboutir à : • la présence des micro éveils récurrents ; • des changements mécaniques au niveau des VAS exprimés par de l’hypoxie et de l’hypercapnie ; • des apnées répétées aboutissant à une fragmentation du sommeil et se traduisant par une fatigue diurne, une dysfonction cognitive et une augmentation de la morbidité CV ; • une augmentation des mouvements respiratoires jouant sur la pression intra-thoracique et diminuant l’extensibilité du poumon. Ainsi, l’hyperactivité du SNS joue un rôle majeur dans la genèse du remodelage du ventricule gauche et de l’IC, d’une part, et dans le développement d’une HTA [8,9] et des arythmies, d’autre part. Cela passe par une diminution du tonus vagal, une réduction de la variabilité de la fréquence cardiaque (FC), une augmentation des résistances vasculaires systémiques et une augmentation de l’excrétion des catécholamines [10,11].
Depuis plusieurs années, le dosage des dérivés methoxylés urinaires (DMU) a permis d’étudier et d’évaluer l’hyperactivité du SNS dans le SAOS chez les patients normotendus [12] et hypertendus [13] : l’excrétion élevée des DMU chez les patients hypertendus avec un SAOS était indépendante d’autres facteurs confondants qui interviennent dans le métabolisme de catécholamines [13]. La correction de l’activation du SNS chez les patients avec un SAOS passe par la PPC, traitement de référence. L’impact d’un appareillage bien conduit chez les patients hypertendus avec un SAOS réduit non seulement l’excrétion totale des DMU/24 h, mais diminue aussi la rigidité artérielle et favorise le contrôle des chiffres tensionnels [14–16]. Chez les enfants, les études relatives à l’augmentation de la sécrétion des catécholamines urinaires et sanguines dans le SAOS sont plus nombreuses et diversifiées. Par exemple, il a été démontré des liens avec d’autres troubles du sommeil (parfois moins sévères qu’un SAOS) à l’activation du système SNS et du système catécholaminergique. La mise en évidence des anomalies du sommeil classifiées selon leur degré de gravité (sujets contrôles, ronfleurs, SAOS peu sévère et SAOS sévère) et le taux de catécholamines urinaires (noradrénaline, adrénaline et dopamine) a permis de confirmer qu’il existe bien une corrélation entre la sévérité du trouble de sommeil et l’excrétion catécholaminergique globale chez l’enfant. Enfin, de fac¸on spécifique, il a été démontré qu’il existe une corrélation linéaire entre le taux d’excrétion de la noradrénaline et de l’adrénaline au nombre des index d’apnée-hypopnée (IAH) [17]. L’objectif de notre travail a été de rechercher l’existence d’une corrélation similaire dans une population d’hypertendus adultes admis pour un bilan d’HTA en milieu hospitalier.
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2. Patients et méthodes
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2.1. Population de l’étude
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Cette étude pilote a inclus 20 patients hypertendus consécutifs admis pour un bilan d’HTA dans le centre d’excellence européen en hypertension artérielle au CHU d’Avicenne (Bobigny). Les patients inclus devaient avoir bénéficié au cours de leur hospitalisation, d’un dosage urinaire des dérivés méthoxylés des 24 h et d’une polygraphie nocturne. 2.2. Méthodes Les patients ont bénéficié d’un examen clinique complet avec des mesures de la pression artérielle selon les recommandations
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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2.3. Analyse statistique
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Les données sont recueillies sur un fichier Excel® , les calculs statistiques ont été effectués par le logiciel NCSS. Les résultats ont été exprimés en termes de moyenne et d’écart-type. Les variables qualitatives ont été comparées par un test de X2 après vérification de la validité de la méthode. La comparaison intergroupe des variables quantitatives a été effectuée par le test t de Student. Une valeur de p inférieure à 0,05 était considérée comme significative.
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3. Résultats
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3.1. Données démographiques de la population
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Normétanéphrines U (nmol/24h)
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franc¸aises [18]. Les paramètres recensés ont été : l’âge, le sexe, la pression artérielle, la fréquence cardiaque (FC), l’indice de masse corporelle (IMC), le taux des dérivés méthoxylés urinaires de 24 h et l’IAH obtenu lors de la polygraphie nocturne. La mesure de la pression artérielle a été réalisée après 5 minutes de repos, en position assise, à l’avant-bras non dominant avec un appareil semi automatique (Dinamap® procare Auscultatory 300 GE) et un brassard adapté à la circonférence brachiale. Dix mesures ont été réalisées avec un intervalle de temps d’au moins 3 minutes entre chaque mesure ; les 3 dernières mesures ont été retenues et la moyenne a été calculée. Le recueil des urines a été réalisé au cours de l’hospitalisation. Les conditions et précautions requises sur le plan alimentaire auparavant ont été respectées. Les paramètres des dérivés méthoxylés urinaires (normétanéphrines, métanéphrines, 3-méthoxytyramine) ont été dosés par chromatographie liquide de haute performance (HPLC). Les résultats ont été rapportés à l’excrétion de la créatinine (créatinine par mol-mol−1 ). Le score d’Epworth [19] a été calculé pour chaque patient. Une polygraphie nocturne (ResMed Embletta pds) a été réalisée au cours de la 2e nuit du séjour. Des mesures du mouvement de la cage thoracique, de l’abdomen, ainsi qu’une oxymétrie permettant d’enregistrer la saturation en O2 et la FC ont été effectuées. La lecture et l’interprétation des tracés obtenus à l’issue de la polygraphie ont été systématiquement relues et validées par un pneumologue expert du sommeil. Aucun patient inclus n’avait de diagnostic antérieur du SAOS, ni était auparavant appareillé par une PPC. Le SAOS était diagnostiqué dès lors que l’IAH était strictement supérieur à 10 [20].
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Index d'apnées-hypopnées /h Fig. 1. Corrélation entre le dosage urinaire des normétanéphrines exprimé en nmol par 24 h et l’index d’apnées-hypopnées par heure (r = 0,486 ; p = 0,035).
L’analyse du dosage urinaire des dérivés méthoxylés pour les deux groupes montre que seul le dosage de normétanéphrines urinaires est significativement plus élevé dans le groupe 2 (avec un SAOS) (p < 0,02) (Tableau 1, Fig. 1). En revanche, aucun dérivé méthoxylé rapporté à la créatininurie ne montrait de différence significative. 4. Discussion
3.2. Comparaison en sous-groupes
Le SAOS est associé à une augmentation de l’activité sympathique et à l’HTA chez l’adulte. Les composantes physiopathologiques du SAOS peuvent conduire à la perturbation du système nerveux autonome (SNA) en général et modifier la régulation de catécholamines. Cette perturbation joue un rôle étiologique important dans les mécanismes sous-jacents des morbidités associées au SAOS. L’hypoxie reste de loin l’événement respiratoire causal majeur [9]. Dans cette étude pilote qui a porté sur un échantillon de 20 patients hypertendus admis pour un bilan d’HTA, nous avons trouvé une relation entre les troubles du sommeil mesurés par l’IAH et l’augmentation d’excrétion des DMU. Bien que la taille de notre échantillon soit modeste, celle-ci est comparable à celle de la majorité des études réalisées dans ce domaine [10,21,22]. Une seule étude a inclus un nombre plus important des patients hypertendus (n = 116) [14]. L’association indépendante entre les troubles de sommeil et les DMU a plusieurs implications :
À l’issue de la polygraphie, le diagnostic de SAOS a été posé chez 13 patients. Le Tableau 1 compare les caractéristiques des patients avec (n = 13) et sans (n = 7) SAOS. Les deux sousgroupes étaient comparables pour l’âge, la PAS, la PAD, la FC et l’IMC.
• la normétanéphrine est un dérivé O-méthoxylé produit à partir de la norépinéphrine par le catéchol-O-méthyl transférase (COMT) activée présent dans l’espace synaptique des terminales nerveuses sympathiques [23,24]. Nous avons constaté que parmi les différentes métanéphrines analysées, seules les
Vingt patients (13H/7F) d’âge moyen 51 ± 12 ans (extrêmes 26 à 76 ans) ont été inclus. Les moyennes et l’écart-type de la PAS/PAD en mmHg étaient de 143 ± 18/83 ± 16, avec une FC de 72 ± 8. L’IMC était de 30,2 ± 9,1. La moyenne de l’IAH était de14 ± 9.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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Tableau 1 Population d’hypertendus étudiée et caractéristiques biologiques et polygraphiques.
Âge % de femmes PAS mmHg PAD mmHg FC IMC IAH Normétanéphrines (nmol/24 h) (N < 2100) Normétanéphrines/créatininurie (nmol/mmol) (N < 280) Métanéphrines (nmol/24 h) (N < 1500) Métanéphrines/créatininurie (nmol/mmol) (N < 200) 3-méthoxytyramine (nmol/24 h) (N < 1100) 3-méthoxytyramine/créatininurie (nmol/mmol) (N < 150)
Groupe 1 sans SAS (n = 7) IAH ≤ 10
Groupe 2 avec SAS (n = 13) IAH > 10
p
46 ± 13 100 137 ± 16 80 ± 9 72 ± 6 23 ± 4 5±2 869 ± 294 147 ± 104 377 ± 191 57 ± 33 499 ± 260 84 ± 69
55 ± 10 46 146 ± 19 85 ± 19 73 ± 10 33 ± 9 19 ± 7 1931 ± 1286 161 ± 85 593 ± 347 51 ± 20 1570 ± 2177 145 ± 170
0,10 0,28 0,49 0,88 0,10 0,0001 0,02 0,7 0,10 0,67 0,12 0,29
SAS : syndrome d’apnée du sommeil ; PAS : pression artérielle systolique ; PAD : pression artérielle diastolique ; FC : fréquence cardiaque ; IMC : indice de masse corporelle ; IAH : index d’apnée-hypopnée. 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236
normétanéphrines urinaires (nmol/24 h) étaient significativement plus élevées avec une forte corrélation (r 0,487). Ce constat est conforme à celui de l’équipe d’Elmasry et al. [13] ; • la métanéphrine est un produit dérivé de l’épinéphrine par la COMT, et la production de l’épinéphrine est exclusivement produite par les glandes surrénales. Presque 97 % de métanéphrines plasmatiques proviennent du métabolisme de l’épinéphrine relarguée dans la circulation [24]. Or, aucune association indépendante n’a été décelée par notre étude entre l’IAH et le dosage des métanéphrines. Des études antérieures ont observé des résultats divergents concernant l’élévation éventuelle des métanéphrines. Trois études d’échantillon comparable à notre étude pilote [22,25,26] n’ont pas observé la corrélation indépendante entre l’IAH et les métanéphrines urinaires que l’équipe d’Elmasry et al. [13] a pu constater sur un échantillon de 116 patients hypertendus. L’absence de corrélation observée dans notre étude peut s’expliquer, soit par la taille de l’échantillon, soit par le fait que cette corrélation n’existe réellement pas dans cette population ; • le dosage urinaire de la 3-métoxytyramine n’est pas non plus corrélé aux IAH. Cela semble être indépendant de la taille de l’échantillon, car constaté dans l’ensemble des études rapportées. La formation la 3-métoxytyramine produite à partir de la norépinéphrine par un processus qui fait intervenir la monoamino oxydase (MAO), enzyme qui se retrouve surtout dans les terminaisons des nerfs sympathiques [25,26].
à un IMC plus élevé chez les patients porteurs d’un SAOS. La créatininurie est une constante de l’individu étroitement dépendante de sa masse musculaire. La créatininurie plus élevée chez les patients du groupe SAOS explique pourquoi l’excrétion de normétanéphrines urinaires rapportée à la créatininurie était comparable entre les deux groupes. Plusieurs limites doivent pondérer nos conclusions : outre la taille de l’échantillon, nous n’avons pas analysé les différents indices d’hypoxie, ni les paramètres qualitatifs du sommeil qui peuvent également stimuler le SNS. De même, nous n’avons pas réalisé une mesure ambulatoire de la pression artérielle de 24 h qui aurait pu permettre d’évaluer l’éventuel lien entre les variations nocturnes de la pression artérielle et l’IAH.
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5. Conclusion
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Cette étude pilote a permis de mettre en évidence une relation entre l’excrétion de normétanéphrines urinaires et l’IAH dans un échantillon des patients hypertendus. Si ce résultat était confirmé sur un plus grand nombre des patients, ce dosage, habituellement réalisé pour éliminer un phéochromocytome, trouverait un intérêt supplémentaire pour la compréhension des phénomènes physiopathologiques expliquant le niveau tensionnel des hypertendus, en particulier résistants.
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Enfin, aucun dérivé méthoxylé rapporté à la créatininurie n’a montré une corrélation à l’IAH. Même si le taux de production de catécholamines urinaires reflète la totalité de l’activité sympathique, il demeure une limite à l’interprétation, du fait que ce même taux peut aussi refléter le phénomène de recapture et d’adaptation à la clearance rénale du sujet [27]. L’estimation de la clearance de la créatinine (ClCr) va dépendre de l’âge, du sexe, du poids et de la créatinine. Et la créatinine elle-même va dépendre directement de la masse musculaire et du tissu adipeux. Nous avons constaté dans notre échantillon une tendance nette
Les auteurs n’ont pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts. Références [1] Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993;328:1230–5. [2] Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:279–89.
Pour citer cet article : Lopez-Sublet M, et al. Corrélation entre les dosages des dérivés methoxylés urinaires et l’index d’apnée-hypopnée dans une population d’hypertendus : étude pilote. Ann Cardiol Angeiol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ancard.2014.05.004
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