Schwerpunkt Herz 2014 · 39:58–65 DOI 10.1007/s00059-014-4058-5 Online publiziert: 16. Februar 2014 © Urban & Vogel 2014

S. Rosenkranz Klinik III für Innere Medizin, Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK), Cologne Cardiovascular Research Center (CCRC), Klinikum der Universität zu Köln, Köln

Cor pulmonale und pulmonale Hypertonie Update nach der Weltkonferenz in Nizza

Einleitung

Klassifikation und Pathobiologie

Trotz erheblicher Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung der pulmonalen Hypertonie ist diese Erkrankung weiterhin mit einer erheblichen Einschränkung der Lebenserwartung sowie der Lebensqualität behaftet. Im Hinblick auf die klinische Betreuung betroffener Patienten sind die rechtzeitige Diagnosestellung sowie die korrekte Zuordnung anhand der klinischen Klassifikation (Nizza 2013) von erheblicher Bedeutung, da sich die gezielte Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) von der anderer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH) unterscheidet [1]. Aufgrund der Komplexität der pathophysiologischen Zusammenhänge sowie der mitunter schwierigen Therapieentscheidungen wird die Betreuung betroffener Patienten an spezialisierten Zentren empfohlen [1]. Entwicklungen und Fortschritte auf diesem Gebiet wurden während der letzten Dekaden im Rahmen von Weltkonferenzen beleuchtet, die alle 5 Jahre stattfanden und deren Ergebnisse als Grundlagen für nationale und internationale Leitlinien dienten. Zuletzt wurden Standards und Definitionen im Jahre 2008 im amerikanischen Dana Point festgelegt. Nun fand in Nizza das „5th World Symposium on Pulmonary Hypertension 2013“ (WSPH 2013) statt, auf dem wichtige Neuerungen erarbeitet wurden und dessen Ergebnisse jetzt in einem Supplement des Journal of the American College of Cardiology (JACC) veröffentlicht wurden. Im Folgenden sollen die wichtigsten Aspekte wiedergegeben werden.

Die aktuelle Nizza-Klassifikation der PH unterscheidet weiterhin 5 Subgruppen der Erkrankung [2]. Zu ihnen zählen F PAH (Gruppe 1), F PH bei Linksherzerkrankungen (Gruppe 2), F PH bei chronischen Lungenerkrankungen (Gruppe 3), F chronisch-thromboembolische PH (CTEPH, Gruppe 4), F PH aufgrund eines unklaren oder multifaktoriellen Mechanismus (Gruppe 5).

58 | 

Herz 1 · 2014

Dieses Grundschema entspricht der seither gültigen Dana-Point-Klassifikation [3]. Jedoch wird die Klassifikation aufgrund neuer Erkenntnisse innerhalb der Gruppen modifiziert (. Tab. 1, Änderungen kursiv). So werden beispielsweise neu identifizierte Gendefekte (Smad9, CAV1, KCNK3) bei der hereditären PAH aufgenommen, und die Gruppe 2 wird um angeborene oder erworbene Einfluss-/Ausflusstraktobstruktionen des linken Herzens und kongenitale Kardiomyopathien erweitert. Im Hinblick auf die Pathobiologie der PAH wird die Erkrankung zunehmend als proliferative und inflammatorische Erkrankung verstanden [4, 5], was auch Einfluss auf die Identifizierung neuer Targets und somit die Entwicklung neuer Therapiestrategien hat. Darüber hinaus wird dem venösen Teil der Lungenstrombahn eine größere Bedeutung zugeschrieben [4].

Veränderter Phänotyp und Prognose Aktuelle Registerdaten haben wichtige Informationen über die Epidemiologie und den Phänotyp von Patienten mit PAH erbracht. Interessanterweise hat sich über die letzten Jahrzehnte eine deutliche Veränderung des Phänotyps von PAHPatienten gezeigt. Diese betreffen insbesondere das Alter, das Geschlecht, Komorbiditäten sowie das Überleben [6]. Während das mittlere Alter bei Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) im NIH-Register (Datensammlung 1981– 1982) 36±15 Jahre betrug [7, 8], wird eine PAH mittlerweile deutlich häufiger bei älteren Patienten diagnostiziert, sodass das mittlere Alter in aktuellen Registern zwischen 50±14 und 71±16 Jahren beträgt [9, 10]. Eine mögliche Erklärung für diese Entwicklung kann das gestiegene Bewusstsein für die Erkrankung PAH sein, da heutzutage effektive Therapien verfügbar sind. Darüber hinaus kann auch die demographische Entwicklung zu einer vermehrten Diagnosestellung bei älteren Patienten beitragen. Jedoch sollte auch an mögliche Missklassifikationen zwischen PAH und PH insbesondere bei diastolischer Herzinsuffizienz (HFpEF) gedacht werden, da auch im Rahmen der invasiven Diagnostik Unsicherheiten besonders bei der Messung des pulmonalarteriellen Wedge-Drucks (PAWP) bestehen, die gerade bei älteren Patienten relevant sind. Eine weitere wesentliche Veränderung ist die verbesserte Prognose der betroffenen Patienten mit PAH. Während die mittlere Überlebenszeit nach Diagno-

Tab. 1  Klinische Klassifikation der pulmonalen Hypertonie (Nizza, 2013). (Nach [2]) 1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) 1.1 Idiopathische PAH 1.2 Hereditäre PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK-1, ENG, Smad9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unbekannt 1.3 Medikamenten- oder toxininduziert 1.4 Assoziiert mit 1.4.1 Bindegewebserkrankung 1.4.2 HIV-Infektion 1.4.3 portaler Hypertension 1.4.4 angeborenem Herzfehler 1.4.5 Schistosomiasis 1‘ Pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH) 1“ Persisierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) 2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankung 2.1 Linksventrikuläre systolische Dysfunktion 2.2 Linksventrikuläre diastolische Dysfunktion 2.3 Klappenerkrankung 2.4 Kongenitale/erworbene Ein-/Ausflusstraktobstruktion des linken Herzens und kongenitale Kardiomyopathien 3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie 3.1 Chronische obstruktive Lungenerkrankungen 3.2 Interstitielle Lungenerkrankung 3.3 Andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktivem/obstruktivem Muster 3.4 Schlafbezogene Atemstörungen 3.5 Alveoläre Hypoventilationssyndrome 3.6 Chronischer Aufenthalt in großer Höhe 3.7 Pulmonale Fehlentwicklungen 4. Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie 5. Pulmonale Hypertonie mit unklaren multifaktoriellen Mechanismen 5.1 Hämatologische Erkrankungen: chronisch-hämolytische Anämie, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie 5.2 Systemische Erkrankungen: Sarkoidose, pulmonale Histiozytose, Lymphangioleiomatose 5.3 Metabolische Erkrankungen: Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen 5.4 Andere: tumoröse Obstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronische Niereninsuffizienz, segmentale PH Kursiv Änderungen gegenüber der Dana-Point-Klassifikation (2008). BMPR-2 „bone morphogenetic protein receptor-2“, ALK-1 „activin receptor-like kinase 1“, ENG Endoglin, CAV1 Caveolin 1, HIV „human immunodeficiency virus“.

sestellung in den frühen Registern (NIH) lediglich 2,8 Jahre betrug [7, 8], weisen aktuelle Registerdaten auf ein Dreijahresüberleben von bis zu 83% hin [10]. Diese Daten zeigen, dass die verbesserte Versorgung von PAH-Patienten inklusive der Therapie mit gezielten PAH-Medikamenten die Lebensqualität und die Prognose der Patienten nachhaltig verbessert hat. Jedoch weisen ältere Patienten trotz einer weniger ausgeprägten Beeinträchtigung der pulmonalen Hämodynamik im Ver-

gleich zu jüngeren Patienten eine schlechtere Prognose auf [10].

Diagnostische Standardisierung Angesichts der Komplexität der hämodynamischen Zusammenhänge zwischen linkem Herz, Lungenkreislauf und rechtem Herz sind die Bestätigung der Diagnose PH und die korrekte Klassifikation der Erkrankung (Gruppe 1–5) im Hinblick auf Therapieentscheidungen von

großer Bedeutung. Ein entsprechender diagnostischer Algorithmus ist in . Abb. 1 dargestellt [11]. Gleichzeitig bestanden seither Unzulänglichkeiten in der Standardisierung diagnostischer Maßnahmen, insbesondere der Rechtsherzkatheteruntersuchung. Dies trifft insbesondere für die Messung des pulmonalarteriellen Wedge-Drucks (PAWP) zu, der zur Unterscheidung zwischen prä- und postkapillärer PH herangezogen wird und somit unmittelbare therapeutische Konsequenz besitzt. Die Nizza-Empfehlungen [11] legen nun fest, den PAWP, der u. a. atemabhängigen Schwankungen unterliegt, am Ende der normalen Exspiration zu messen, da dies mit der direkten Messung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) am besten übereinstimmt [12]. Dies entspricht auch den bereits geltenden deutschen Empfehlungen zur Rechtsherzkatheteruntersuchung bei PH [13]. Des Weiteren wurde aufgrund neuer Erkenntnisse vereinbart, den Nullpunkt für die Druckmessungen bei 50% Thoraxdurchmesser festzulegen [11].

Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (Gruppe 1) – neue Substanzen Zur gezielten Therapie der PAH sind derzeit verschiedene Medikamente aus 3 Substanzklassen zugelassen, dazu ­zählen F Endothelinrezeptorantagonisten (ERA) wie Bosentan und Ambrisentan, F Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Inhibitoren wie Sildenafil und Tadalafil, F Prostazyklinanaloga wie Epoprostenol, Iloprost und Treprostinil. Der Einsatz dieser Substanzen wird im aktuellen Therapiealgorithmus der europäischen Leitlinien (ESC/ERS) aufgrund der vorliegenden Studiendaten und in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Weltkonferenz in Dana Point in Abhängigkeit des klinischen Schweregrades nach Evidenzklassen empfohlen [1, 14]. Trotz erheblicher Fortschritte sind die therapeutischen Möglichkeiten jedoch weiterhin begrenzt. Obgleich die Etablierung der genannten Therapien zu einer merklichen Verbesserung der Lebensqualität und der Prognose geführt hat, ist die Herz 1 · 2014 

| 59

Schwerpunkt Tab. 2  Diastolische Druckdifferenz (DPD)

Tab. 3  Terminologie der Klassifikation

bei pulmonaler Hypertonie Gruppe 2

der pulmonalen Hypertonie (PH) bei Linksherzerkrankungen nach den Empfehlungen der PH-Weltkonferenz in Nizza 2013. (Nach [34])

DPD = PAPdiast - PAWP - Normalwert: 1–2 mmHg - abnorme Werte: >5 mmHg - prognostischer Marker: ≥7 mmHg - präkapilläre PH: ≥10 mmHg PAPdiast pulmonalarterieller diastolischer Druck; PAWP pulmonalarterieller Wedge-Druck.

Erkrankung bis heute nicht heilbar und die Letalität mit 5–10% pro Jahr weiterhin erheblich [8, 9]. Daher ist die Entwicklung weiterer Behandlungsoptionen essenziell. In jüngster Zeit wurden mehrere neue Wirkstoffe entwickelt, deren Wirksamkeit und Sicherheit im Rahmen kontrollierter Phase-III-Studien untersucht wurde. Mit Macitentan und Riociguat werden in dem neuen Therapiealgorithmus (Nizza 2013) 2 neue Substanzen berücksichtigt, die kürzlich zugelassen wurden oder sich zurzeit noch im Zulassungsverfahren befinden (. Abb. 2; [15]). Der neue ERA Macitentan wurde gezielt entwickelt, um eine verstärkte Gewebegängigkeit, eine höhere Affinität für Endothelinrezeptoren sowie ein geringeres Potenzial für Interaktionen mit anderen Medikamenten zu erzielen [16, 17, 18]. Wirksamkeit und Sicherheit von Macitentan wurden nun im Rahmen der multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten SERAPHIN-Studie (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome) an 742 Patienten mit symptomatischer PAH untersucht. Im Rahmen der Studie erhielten die Patienten 2 verschiedene Macitentan-Dosierungen (3 und 10 mg 1-mal täglich) oder Placebo in einem Verhältnis von 1:1:1. In dieser ereigniskontrollierten Studie, die erstmals bei dieser Indikation einen Morbiditäts-/Mortalitätsendpunkt aufwies, zeigte sich im Hinblick auf den primären Studienendpunkt (Tod, atriale Septostomie, Lungentransplantation, Initiierung einer intravenösen/subkutanen Prostanoidtherapie oder Verschlechterung der PAH) eine signifikante Risikoreduktion im Vergleich zu Placebo um 30% im 3-mg-Arm (p=0,008) und um 45% im 10-mg-Arm (p15 mmHg 15 mmHg

≥7 mmHg

PAWP pulmonalarterieller Wedge-Druck, PAPdiast pulmonalarterieller diastolischer Druck.

dreieinhalb Jahre (im Mittel 85,3 Wochen unter Placebo, 99,5 Wochen unter Macitentan 3 mg und 103,9 Wochen unter Macitentan 10 mg). Der Effekt von Macitentan auf den primären Endpunkt war unabhängig von einer vorbestehenden Therapie mit einem PDE5-Inhibitor oder einem Prostanoid. Somit konnte erstmals in der Indikation PAH in einer ereignisgesteuerten Studie eine Verbesserung eines kombinierten Morbiditäts- und Mortalitätsendpunkts gezeigt werden. Darüber hinaus ergaben sich unter Macitentan keine Hinweise für eine Lebertoxizität, wie sie bei anderen ERA beobachtet wurden [19]. Gehäuft aufgetretene Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Anämie. Riociguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC), welcher NO-unabhängig dieses Enzym stimuliert und zudem die Empfindlichkeit der sGC gegenüber NO erhöht [20]. Es ist somit der erste Vertreter einer neuen Substanzklasse, die – ähnlich wie PDE-5-Inhibitoren – den NO-Signalweg beeinflusst. Die gleichzeitige Gabe von sGCStimulatoren und PDE5-Inhibitoren ist daher kontraindiziert. Die Ergebnisse einer offenen Phase-II-Studie implizierten, dass Riociguat bei Patienten mit PAH und CTEPH zu einer Verbesserung der Belastungstoleranz und der pulmonalen Hämodynamik führt [21]. Riociguat wurde nun im Hinblick auf die Wirksamkeit und die Sicherheit in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten PhaseIII-Studien sowohl bei Patienten mit PAH (PATENT-Studie) als auch bei solchen mit CTEPH (CHEST-Studie) untersucht [22,

Herz 2014 · 39:58–65 DOI 10.1007/s00059-014-4058-5 © Urban & Vogel 2014 S. Rosenkranz

Cor pulmonale und pulmonale Hypertonie. Update nach der Weltkonferenz in Nizza Zusammenfassung Die pulmonale Hypertonie (PH) ist ein häufiges Phänomen, welches als Folge verschiedener Erkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, chronische Lungenerkrankungen, Lungenembolie), als eigenständige Erkrankung der kleinen Lungengefäße oder als Mischform auftreten kann. Unabhängig von der Genese ist eine PH bedeutsam für die Symptomatik und die Prognose. Eine exakte Diagnose und Klassifikation sowie das Verständnis der hämodynamischen Zusammenhänge bieten die Grundlage für häufig diffizile Therapieentscheidungen. Kürzlich fand die 5. Weltkonferenz zur PH in Nizza statt, auf der wichtige Standards und Definitionen festgelegt bzw. aktualisiert wurden. Die wichtigsten Ergebnisse sowie die Einordnung neuer Therapieoptionen werden in diesem Artikel zusammengefasst. Schlüsselwörter Lungenerkrankungen · Herzerkrankungen · Hämodynamik · Nizza-Klassifikation · Weltkonferenz

Cor pulmonale and pulmonary hypertension. Update after the world conference in Nice Abstract Pulmonary hypertension (PH) is a common phenomenon which may occur as a consequence of various diseases (e.g. heart failure, chronic lung diseases and pulmonary embolism), as a distinct disease of the small pulmonary arterioles or a combination of both. Independent from the origin, PH has an important impact on patient symptoms and prognosis. Establishment of an exact diagnosis and classification as well as an understanding of the hemodynamic interrelationships provide the basis for often challenging treatment decisions. Recently, the fifth World Symposium on PH took place in Nice, France, where important standards and definitions were specified. The most relevant results including the rating of novel treatment options are summarized in this article. Keywords Lung diseases · Heart diseases · Hemodynamics · Nice classification · World symposium

Tab. 4  Kriterien für das Vorliegen einer

schweren pulmonalen Hypertonie bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen. (Nach [39]) Es müssen ≥2 der folgenden Kriterien erfüllt sein: 1. Mittlerer pulmonalarterieller Druck ­(PAPmean) >35 mmHg 2. PAPmean ≥25 mit eingeschränktem Herzzeitvolumen (CI 480 dyn × s × cm-5 CI „cardiac index“.

Abb. 1 8 Diagnostischer Algorithmus zur Detektion und Klassifikation einer pulmonalen Hypertonie [PH; AHF angeborener Herzfehler, BGA Blutgasanalyse, CPET Spiroergometrie („cardiopulmonary exercise testing“), CTD Bindegewebserkrankung („connective tissue disease“), CTEPH chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie, DLCO Diffusionskapazität, EKG Elektrokardiogramm, HIV „human immunodeficiency virus“, HR-CT High-Resolution-Computertomographie, LuFu Lungenfunktionsprüfung, PAPm mittlerer pulmonalarterieller Druck, PAWP pulmonalarterieller Wedge-Druck, PH-CLD pulmonale Hypertonie bei chronischer Lungenerkrankung, PH-LHD pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankung, PoPH portopulmonale Hypertonie, PVOD „pulmonary veno-occlusive disease“, PCH „pulmonary capillary hemangiomatosis“, PPHN persistierende pulmonalarterielle Hypertonie des Neugeborenen, PVR pulmonalvaskulärer Widerstand, Rö-Thorax Röntgenthorax, RV rechtsventrikulär, V/QSzintigraphie Ventilations-/Perfusions-Szintigraphie, WU Wood-Units]. (Modifiziert nach [11]).

23]. Im Rahmen der PATENT-1-Studie (Pulmonary Arterial Hypertension sGCStimulator Trial) wurden 443 Patienten randomisiert, von denen 317 Riociguat erhielten (254 individuelle Titration bis 3-mal 2,5 mg/Tag, 63 explorative Dosierung bis 3-mal 1,5 mg/Tag). Unter Riociguat zeigte sich im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung des primären Studienendpunkts, der Sechsminutengehstrecke, um 36 m [95%-Konfidenzintervall (CI): 20–52 m, p