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EDITORIAL
Controversias sobre la utilización de las soluciones de almidón (hidroxietil-almidones). ¿Está contraindicado el uso de hidroxietil-almidones de bajo peso molecular? Controversy over the use of hydroxyethyl starch solutions. Is the use of low molecular weight hydroxyethyl starch contraindicated? C.A. Sánchez a,∗ y M.S. Asuero b , en representación del Grupo de Colaboradores Científicos♦ a b
Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital General Universitario de Elda Virgen de la Salud, Elda, Alicante, Espa˜ na Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na
Una tarea habitual del Anestesiólogo en el periodo perioperatorio es reponer las pérdidas hídricas y de electrólitos que sufre el paciente durante su proceso patológico, así como mantener estable el volumen intravascular, una vez cumplido el objetivo de hidratación. Asociados a los cristaloides, los coloides se han utilizado durante décadas para lograr ese efecto estabilizador y de expansión de volumen circulante, a nivel de la macro y de la microcirculación, con el fin de mantener o mejorar la perfusión tisular, con menor volumen de sobrecarga hídrica y de electrólitos. La variabilidad de las patologías y circunstancias asociadas en cada paciente hace que dichas reposiciones se deban ajustar de forma individual, optimizando el volumen total de líquidos por vía intravenosa, es decir, optimizando la precarga en cada situación1 y evitando la hipovolemia. Basándonos en esa prescripción responsable, no se deberían establecer pautas generales de administración de líquidos por vía iv, ni aplicarlas por igual a todo tipo de pacientes. La respuesta hemodinámica será diferente según los casos:
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Autor para correspondencia. Correo electrónico: sanchez [email protected] (C.A. Sánchez). ♦ Los nombres de los componentes del grupo Colaboradores Científicos se encuentran en el Anexo.
procedimientos quirúrgicos programados, urgentes, pacientes con sepsis, estado de shock, situaciones de hemorragia, entre otros2 . Esto implica que la dosificación de los líquidos siempre se deba considerar como un tratamiento farmacológico, administrando solo lo que se precise, ya que tanto su defecto (hipovolemia) como su exceso (hipervolemia) implican un aumento de la morbilidad para el paciente. Para esa optimización es necesario tener presente la farmacocinética de las soluciones utilizadas y adecuar su volumen y calidad a la tendencia de la respuesta hemodinámica obtenida, más que a valores absolutos. Así que el objetivo de nuestra actuación no debe ser maximizar parámetros hemodinámicos, sino estabilizarlos, con el fin de evitar la hipervolemia. Es importante recordar que cualquier líquido, cristaloide o coloide, puede causar efectos deletéreos colaterales si se administra sin necesidad, sin indicación o en cantidad no adecuada. Derivado de las anteriores reflexiones, es cada día más patente que la fluidoterapia perioperatoria tiene 2 objetivos: 1.- La sustitución con cristaloides de las pérdidas extracelulares y 2.- La estabilización de la precarga cardíaca con coloides, bajo esquemas de «terapia dirigida por objetivos»3 , de comprobados efectos positivos sobre la morbimortalidad4 . Los hidroxietil-almidones (HEA) de bajo peso molecular (PM) (130) y bajo índice de sustitución (IS) (0,4) han ganado
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.002 0034-9356/© 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Sánchez CA, Asuero MS. Controversias sobre la utilización de las soluciones de almidón (hidroxietil-almidones). ¿Está contraindicado el uso de hidroxietil-almidones de bajo peso molecular? Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.002
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C.A. Sánchez, M.S. Asuero
mercado en la última década por sus mejores propiedades farmacocinéticas y de seguridad (efectos colaterales) en relación con las formulaciones antiguas. De hecho, los de PM medio-alto y con IS medio-alto dejaron de utilizarse hace a˜ nos, incluso el HEA 200/0,5 prácticamente no se utiliza en Espa˜ na, aunque sí se sigue prescribiendo en Europa. Por otro lado, los HEA de PM130 pueden derivar de la molécula del maíz (130/0,4) o de la patata (130/0,42), con estructuras de la molécula diferentes. Concretamente, el de la patata tiene menos ramificada la molécula, mayor viscosidad y contiene varios cientos de partes por millón de grupos de fosfatos esterificados con cargas negativas. Estas diferencias químicas pueden condicionar su similitud farmacológica y hace que los 2 preparados no sean exactamente intercambiables ni bioequivalentes5 . Se ha argumentado que esos radicales de fósforo en su estructura podrían contribuir a la formación de complejos de inclusión de amilosa y HEA, con moléculas de lípidos endógenos, como los prostanoides o los ácidos grasos libres, que influirían en los efectos colaterales no deseados6 . Con todo, parece que el mecanismo de lesión renal de los HEA estaría más en relación con el PM e IS y su acumulación, tras la administración de múltiples dosis. En los últimos 2 a˜ nos, diversos documentos de consenso7 , 8---10 ensayos clínicos y metaanálisis11---13 han arrojado serias dudas sobre la seguridad de los HEA y han creado polémica entre los profesionales que utilizan HEA 130, ajustándose a dosis e indicaciones marcadas en la ficha técnica y con parámetros hemodinámicos definidos. Llama la atención que en dichas publicaciones los trabajos se han realizado con HEA de medio-alto PM, con distintos IS, dosis y concentraciones7 , mayoritariamente HEA 200/0,5 y 0,62 o 10% HEA 200300/0,4-0,5, con diferentes pautas de tratamiento11,12 . El punto álgido de esta polémica ha sido la publicación en junio de 2013 de una nota de la PRAC de la European Medicines Agency (EMA [349341/2013])14 recomendando la suspensión de la comercialización de soluciones de infusión que contengan HEA. Dicha recomendación se basa en los resultados de los estudios VISEP, 6 S y CHEST, pero la heterogeneidad en la metodología, en las diferentes poblaciones de pacientes y en las condiciones de utilización del fármaco, con distintos PM, IS, dosificación y origen, invitan a una revisión en profundidad de los mismos, sobre todo teniendo en cuenta la trascendencia de la decisión a tomar, que es suspender la disponibilidad de los HEA en la clínica anestesiológica. Independientemente de los aspectos específicos de cada uno de los estudios mencionados, la primera premisa que se ha de evaluar en ellos debe ser la verificación de condiciones de buen uso del HEA15 y que sucintamente se refieren a: 1.- El uso del fármaco para resucitación volémica (conseguir estabilidad del volumen circulante) y no para fluidoterapia de reposición (hidratación), 2.- El momento de aleatorización de pacientes y utilización de la solución, que, siguiendo las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign16 , debe ser en las primeras 6 h de inicio del cuadro de shock, 3.- La aplicación de algoritmo de optimización hemodinámica y guía de la fluidoterapia aplicada durante su administración, 4.- La verificación de signos clínicos de shock en los pacientes reclutados, 5.- La observancia estricta de uso adecuado del HEA, en especial en lo referido a dosis máximas diarias, y exclusión de su uso en pacientes
con lesión renal previa, y 6.- La verificación de que el uso del HEA no ha provocado estados de hipervolemia, ya que esta es una condición clínica demostrada como factor independiente de mortalidad en pacientes quirúrgicos17 . • En relación con el estudio VISEP8 se debe destacar que utiliza un coloide hiperoncótico (10% HEA 200/0,5) frente a ringer lactato para fluidoterapia de resucitación en 537 pacientes sépticos. Los pacientes del grupo coloides presentaban mayor prevalencia de fracaso renal y tendencia a mayor mortalidad a 90 días. Pero en el estudio se demuestran condiciones de mala utilización del HEA, en especial por reclutamiento tardío (> 6 h de iniciado el estado de shock) y/o en pacientes sin criterios clínicos de shock. En estas circunstancias, todos los pacientes del estudio habían recibido coloides en la fase inicial del estado de shock y, en conjunto, la dosis total de HEA fue superior a la recomendada, por lo que no puede descartarse que los malos resultados atribuidos al fármaco hayan ocurrido por estados de hipervolemia secundarios. Se debe a˜ nadir que en el estudio VISEP se tuvo que detener una de las ramas (la de control estricto de glucemia con insulina), por hallarse en esa rama mayor incidencia de complicaciones graves, lo cual pudo contaminar la globalidad del estudio. El estudio 6 S, realizado por Perner et al.9 en pacientes sépticos (n = 798) compara la incidencia de disfunción renal asociada al uso de HEA 130/0,42 frente a ringer acetato. Concluye que el uso de HEA 130/0,42 se asocia con mayor necesidad de técnicas de reemplazo renal (RR: 1,35; IC 95%: 1,01-1,80; p = 0,08) y con mayor frecuencia de mortalidad a 90 días (RR: 1,17; IC 95%: 1,01-1,36; p = 0,03). Pero, al igual que en el estudio VISEP, los pacientes fueron reclutados de forma tardía y en escasas ocasiones cumplían criterios clínicos de shock hipovolémico. Además, la fluidoterapia no fue guiada por parámetros hemodinámicos y en un 36% de los casos los pacientes tenían lesión renal previa a la aleatorización, por lo que el uso de HEA estaba desaconsejado. Se produjo un 27% de pérdidas de pacientes durante el seguimiento y el 32% de los pacientes del grupo cristaloide recibieron coloides durante el mismo. Pese a estas violaciones terapéuticas, todos los pacientes fueron incluidos en el análisis de morbimortalidad del estudio. Teniendo en cuenta todas estas indicaciones inapropiadas y/o contraindicaciones, no son de extra˜ nar los resultados negativos observados, ni tampoco se puede llegar a concluir que el tratamiento con cristaloides en este tipo de pacientes sea superior al tratamiento con coloides. El estudio CHEST10 , se realizó en pacientes críticos de diversas etiologías (7.000 pacientes), con un cuidadoso ----aunque tardío---- protocolo de resucitación (> 6 h), guiado por objetivos y comparando HEA 130/0,4 con suero salino (SS). No se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad entre grupos y la estabilidad hemodinámica fue más precoz y permanente en el grupo de pacientes tratados con HEA 130/0,4. El grado de afectación renal, medido por la escala RIFLE demostró mejores resultados para el grupo HEA, aun cuando los resultados se ajustaron a las covariables. Pese a todo ello, la prevalencia de técnicas de reemplazo renal fue mayor en el grupo de pacientes con HEA
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Controversias en el uso de almidones de tercera generación
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(7% vs. 5,8%; RR: 1,21; IC 95%: 1-1,45; p = 0,04), probablemente por ausencia de protocolización de dichas técnicas. En conjunto, los protocolos de trabajo de los estudios anteriores padecen importantes defectos metodológicos ya que utilizan el fármaco ---HEA--- de forma no usual en la práctica clínica. En este contexto, no es de extra˜ nar que los metaanálisis recientemente publicados11---13 , y en los que los estudios VISEP, 6 S y CHEST son la base fundamental de pacientes, aporten resultados similares. Invalida también los resultados de los metaanálisis el hecho de que, en forma similar a lo que ocurre en el documento de consenso de ESCIM7 , se incorporan resultados de estudios realizados con HEA de diferente y proscrito PM y/o IS, como los HEA 450/0,7 o 264/0,45. Sin embargo, otros estudios demuestran mayor credibilidad científica y cercanía con la realidad clínica: El estudio CRYSTMAS18 , cuyo objetivo era verificar la eficacia y seguridad de la utilización del HEA 130/0,4 vs. suero salino 0,9%, en la resucitación de pacientes con sepsis grave, demostró que los pacientes tratados con HEA presentaban una estabilización hemodinámica más precoz con menores volúmenes de fluidos por vía iv, sin diferencias significativas en cuanto a deterioro de la función renal, utilización de fármacos vasoactivos, estancia hospitalaria y mortalidad a los 28 y 90 días. Los autores respetan la dosis de HEA de 50 ml/kg el primer día, y descienden a 25 mg/kg el segundo día de tratamiento, para evitar acumulación del producto. Como en estudios anteriores, hubo una mayor tendencia a la transfusión en el grupo HEA, sin aumento de la hemorragia. El efecto de la dilución creada por el coloide y la aplicación de diferentes criterios transfusionales podrían explicar esos datos. Los estudios de Muller et al.19 y Boussekey et al.20 en pacientes críticos tienen resultados similares respecto a la función renal y el uso de HEA 130/0,4 frente a cristaloides. El primero incluye cristaloides y coloides en la resucitación en el 73% de los pacientes y no encuentra diferencias en la disfunción renal. El segundo, corresponde a un estudio retrospectivo en 363 pacientes, donde se observa que la resucitación con HEA a lo largo de las primeras 48 h no se asoció con un incremento de la lesión renal, medido por la escala AKI, ni de mortalidad. Es importante destacar en este artículo que en la resucitación la dosis de HEA administrada fue solo de 15 ml/kg. En la revisión efectuada por Ertmer et al.21 , seleccionando los ensayos clínicos llevados a cabo con HEA de tercera generación frente a cristaloides, también en pacientes críticos, no encontraron efectos adversos asociados con la administración del producto. De nuevo, se insiste en que la fluidoterapia no fue protocolizada en muchos de ellos, por lo que no se puede descartar que la sobrehidratación y hemodilución hayan influido en los resultados. De cualquier manera, la administración de 6% HEA 130/0,4 durante las primeras horas de la resucitación, guiada por objetivos, en dichos pacientes críticos, no evidenció efectos colaterales da˜ ninos y mejoró el flujo sanguíneo a nivel de la microcirculación. También hace hincapié en la diferencia de las moléculas del HEA derivado del maíz y de la patata. Otro aspecto que se apunta es que el primero puede tener efectos biológicos diferentes al derivado de la patata. En el estudio CRISTAL22 sobre 2.857 pacientes de 57 UCI de Francia y otros países, con diagnóstico de sepsis,
trauma o hipovolemia pura sin sepsis ni trauma, finalizado en noviembre de 2012, se concluye que a los 28 días de ingreso no hay diferencia de mortalidad entre los grupos coloides/cristaloides. Pero que a los 90 días sí aparece una diferencia en la mortalidad, más baja en el grupo de coloides. La terapia de reemplazo renal no fue diferente en ambos grupos. Hubo peque˜ nas diferencias en días libres de ventilación mecánica y días con ausencia de aminas vasopresoras, siempre favorables al grupo de coloides. En la revisión de 2013 para Cochrane de Perel et al.23 , los autores concluyen que no hay evidencia en estudios aleatorizados de que la resucitación con coloides reduce el riesgo de muerte comparado con la resucitación con cristaloides. Como los coloides no se asocian con una mejoría en la supervivencia y son considerablemente más caros que los cristaloides, parece que falte una razón de peso para seguir usándose en la práctica clínica. Con toda esta información, la duda razonable emergente es si es posible extrapolar los controvertidos resultados publicados en pacientes críticos y con shock séptico a los pacientes quirúrgicos cuya situación basal es completamente distinta, no solo considerando su diferente mortalidad «estimada a priori», sino también la morbilidad derivada del estado de la membrana endotelial (glucocálix). Como muestra de que la fluidoterapia guiada por objetivos hemodinámicos, en los pacientes quirúrgicos, reduce las complicaciones postoperatorias y la mortalidad, merece la pena recordar los trabajos de Corcoran et al.24 , Brandstrup et al.25 y Hamilton et al.26 . A pesar de la utilización de grandes volúmenes de coloides en la terapia, no se pudo demostrar un aumento de incidencia de complicaciones renales, de alteraciones de la coagulación o de la mortalidad, asociado con el uso del HEA de tercera generación. Similares resultados obtuvieron James et al.27 en 109 pacientes con traumatismos graves, medidos por la escala Injury Severity Score, y de los que 67 tenían trauma penetrante. El estudio, aleatorizado y doble ciego, comparó HEA 130/0,4 con SS, en pacientes que requerían más de 3 l de fluidoterapia de resucitación. En el grupo de pacientes con trauma penetrante que recibió HEA, la frecuencia de deterioro de la función renal fue menor que en los que recibieron solo SS y disminuyeron antes los valores de lactato en sangre. En cambio, sí hubo más frecuencia de transfusión sanguínea en este grupo, aunque los valores de la escala Injury Severity Score eran mayores que los del grupo de SS, por tanto, pacientes más graves. En el estudio de Martin et al.28 tampoco se ha encontrado asociación entre utilización de HEA y lesión renal. Asimismo, van der Linden et al.29 , en la revisión de los efectos colaterales de HEA de tercera generación frente a otros comparadores (gelatinas, albúmina, cristaloides), verifica la seguridad del producto en pacientes quirúrgicos y concluye que su uso no resulta en mayor incidencia de afectación renal, incremento de hemorragia o de mortalidad, aunque sí en disminución de transfusión de sangre alogénica en el grupo tratado con coloides. Por otro lado, en un peque˜ no estudio comparativo «in vitro e in vivo» de Volta et al.,30 , se ha descrito un potencial efecto antiinflamatorio del HEA del maíz, medido por el nivel de metaloproteínas circulantes, implicadas en la cicatrización de tejidos; y más recientemente, a nivel experimental en ratas, en un trabajo de Tian et al.31 , el efecto sobre el
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pulmón, al disminuir la respuesta inflamatoria e inhibir los mediadores derivados de los leucocitos. Este efecto podría ser beneficioso en situaciones de sepsis o en aquellos procesos que desencadenen gran respuesta inflamatoria. Ante la divergencia de resultados es difícil establecer conclusiones válidas. Parece obvia la inocuidad de los HEA de tercera generación en los pacientes quirúrgicos y son necesarios nuevos estudios de seguridad en los pacientes críticos que decanten la balanza de forma definitiva. La nueva resolución del PRAC de la EMA /606303 de 11 de octubre de 201332 refrendada en una reunión posterior de las Agencias Estatales del Medicamento de los países miembros de la Unión Europea, recomienda no usar HEA en pacientes sépticos, quemados y críticos, permitiéndose su uso en situaciones de hipovolemia con los cuidados y recomendaciones pertinentes. Observamos que la drástica decisión de junio de 2013 de impedir la comercialización de cualquier HEA, ha pasado a otra muy distinta en fecha reciente, donde se sigue permitiendo el uso en áreas ajenas al paciente muy grave y como reposición de volemia, lo que parece debido a las múltiples quejas e informes remitidos a las Agencias del Medicamento Nacionales de muchos profesionales sanitarios contrarios a la decisión. Por todo ello, la mejor recomendación que puede hacerse en estos momentos es mantener los habituales criterios de rigurosidad profesional en el uso de un fármaco ---los HEA de tercera generación--- tan eficaz como peligroso en casos de mala utilización. Debemos aceptar las resoluciones de la EMA tras el informe del PRAC. No creemos encontrarnos ante fármacos tan nocivos, que parece nos han ayudado enormemente en la política transfusional, y aparentemente nos han hecho bajar las cifras de mortalidad ---junto a otros elementos---, del fallo multiorgánico en el paciente crítico. Creemos seguro el uso de HEA en el ambiente quirúrgico sin ningún tipo de restricciones, mas que las derivadas del buen uso de un fármaco ---cuidar dosificaciones, vigilar la función renal, atención a dosis acumulativas y trabajar sobre objetivos hemodinámicos---. Esperamos además recomendaciones para realizar estudios de mayor garantía metodológica para tomar nuevas decisiones, ya que creemos que los HEA son fármacos difícilmente sustituibles en la actualidad ---coloides de menor efecto volumétrico (gelatinas) o más caros (albúmina) o con cristaloides y su consiguiente aumento de riesgo de sobrehidratación--- que han aportado bastante en muchos retos de la medicina y la supervivencia de pacientes graves, y que su divulgación de uso es muy elevada y habitual.
Anexo. Anexo de Colaboradores Científicos Victoria Moral. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. César Aldecoa. Departamento de Anestesiología y Cuidados Críticos Quirúrgicos. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Angela Camps. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitari de la Vall d’Hebron. Barcelona. Carme Colilles. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Parc Tauli. Sabadell. Barcelona.
Miguel Angel González. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitari de la Vall d’Hebron. Barcelona.
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Controversias sobre la utilización de las soluciones de almidón (hidroxietil-almidones). ¿Está contraindicado el uso de hidroxietil-almidones de bajo peso molecular? Controversy over the use of hydroxyethyl starch solutions. Is the use of low molecular weight hydroxyethyl starch contraindicated? C.A. Sánchez a,∗ y M.S. Asuero b , en representación del Grupo de Colaboradores Científicos♦ a b
Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital General Universitario de Elda Virgen de la Salud, Elda, Alicante, Espa˜ na Servicio de Anestesiología y Reanimación, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na
Una tarea habitual del Anestesiólogo en el periodo perioperatorio es reponer las pérdidas hídricas y de electrólitos que sufre el paciente durante su proceso patológico, así como mantener estable el volumen intravascular, una vez cumplido el objetivo de hidratación. Asociados a los cristaloides, los coloides se han utilizado durante décadas para lograr ese efecto estabilizador y de expansión de volumen circulante, a nivel de la macro y de la microcirculación, con el fin de mantener o mejorar la perfusión tisular, con menor volumen de sobrecarga hídrica y de electrólitos. La variabilidad de las patologías y circunstancias asociadas en cada paciente hace que dichas reposiciones se deban ajustar de forma individual, optimizando el volumen total de líquidos por vía intravenosa, es decir, optimizando la precarga en cada situación1 y evitando la hipovolemia. Basándonos en esa prescripción responsable, no se deberían establecer pautas generales de administración de líquidos por vía iv, ni aplicarlas por igual a todo tipo de pacientes. La respuesta hemodinámica será diferente según los casos:
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Autor para correspondencia. Correo electrónico: sanchez [email protected] (C.A. Sánchez). ♦ Los nombres de los componentes del grupo Colaboradores Científicos se encuentran en el Anexo.
procedimientos quirúrgicos programados, urgentes, pacientes con sepsis, estado de shock, situaciones de hemorragia, entre otros2 . Esto implica que la dosificación de los líquidos siempre se deba considerar como un tratamiento farmacológico, administrando solo lo que se precise, ya que tanto su defecto (hipovolemia) como su exceso (hipervolemia) implican un aumento de la morbilidad para el paciente. Para esa optimización es necesario tener presente la farmacocinética de las soluciones utilizadas y adecuar su volumen y calidad a la tendencia de la respuesta hemodinámica obtenida, más que a valores absolutos. Así que el objetivo de nuestra actuación no debe ser maximizar parámetros hemodinámicos, sino estabilizarlos, con el fin de evitar la hipervolemia. Es importante recordar que cualquier líquido, cristaloide o coloide, puede causar efectos deletéreos colaterales si se administra sin necesidad, sin indicación o en cantidad no adecuada. Derivado de las anteriores reflexiones, es cada día más patente que la fluidoterapia perioperatoria tiene 2 objetivos: 1.- La sustitución con cristaloides de las pérdidas extracelulares y 2.- La estabilización de la precarga cardíaca con coloides, bajo esquemas de «terapia dirigida por objetivos»3 , de comprobados efectos positivos sobre la morbimortalidad4 . Los hidroxietil-almidones (HEA) de bajo peso molecular (PM) (130) y bajo índice de sustitución (IS) (0,4) han ganado
http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.002 0034-9356/© 2014 Sociedad Espa˜ nola de Anestesiología, Reanimación y Terapéutica del Dolor. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Sánchez CA, Asuero MS. Controversias sobre la utilización de las soluciones de almidón (hidroxietil-almidones). ¿Está contraindicado el uso de hidroxietil-almidones de bajo peso molecular? Rev Esp Anestesiol Reanim. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.redar.2014.04.002
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mercado en la última década por sus mejores propiedades farmacocinéticas y de seguridad (efectos colaterales) en relación con las formulaciones antiguas. De hecho, los de PM medio-alto y con IS medio-alto dejaron de utilizarse hace a˜ nos, incluso el HEA 200/0,5 prácticamente no se utiliza en Espa˜ na, aunque sí se sigue prescribiendo en Europa. Por otro lado, los HEA de PM130 pueden derivar de la molécula del maíz (130/0,4) o de la patata (130/0,42), con estructuras de la molécula diferentes. Concretamente, el de la patata tiene menos ramificada la molécula, mayor viscosidad y contiene varios cientos de partes por millón de grupos de fosfatos esterificados con cargas negativas. Estas diferencias químicas pueden condicionar su similitud farmacológica y hace que los 2 preparados no sean exactamente intercambiables ni bioequivalentes5 . Se ha argumentado que esos radicales de fósforo en su estructura podrían contribuir a la formación de complejos de inclusión de amilosa y HEA, con moléculas de lípidos endógenos, como los prostanoides o los ácidos grasos libres, que influirían en los efectos colaterales no deseados6 . Con todo, parece que el mecanismo de lesión renal de los HEA estaría más en relación con el PM e IS y su acumulación, tras la administración de múltiples dosis. En los últimos 2 a˜ nos, diversos documentos de consenso7 , 8---10 ensayos clínicos y metaanálisis11---13 han arrojado serias dudas sobre la seguridad de los HEA y han creado polémica entre los profesionales que utilizan HEA 130, ajustándose a dosis e indicaciones marcadas en la ficha técnica y con parámetros hemodinámicos definidos. Llama la atención que en dichas publicaciones los trabajos se han realizado con HEA de medio-alto PM, con distintos IS, dosis y concentraciones7 , mayoritariamente HEA 200/0,5 y 0,62 o 10% HEA 200300/0,4-0,5, con diferentes pautas de tratamiento11,12 . El punto álgido de esta polémica ha sido la publicación en junio de 2013 de una nota de la PRAC de la European Medicines Agency (EMA [349341/2013])14 recomendando la suspensión de la comercialización de soluciones de infusión que contengan HEA. Dicha recomendación se basa en los resultados de los estudios VISEP, 6 S y CHEST, pero la heterogeneidad en la metodología, en las diferentes poblaciones de pacientes y en las condiciones de utilización del fármaco, con distintos PM, IS, dosificación y origen, invitan a una revisión en profundidad de los mismos, sobre todo teniendo en cuenta la trascendencia de la decisión a tomar, que es suspender la disponibilidad de los HEA en la clínica anestesiológica. Independientemente de los aspectos específicos de cada uno de los estudios mencionados, la primera premisa que se ha de evaluar en ellos debe ser la verificación de condiciones de buen uso del HEA15 y que sucintamente se refieren a: 1.- El uso del fármaco para resucitación volémica (conseguir estabilidad del volumen circulante) y no para fluidoterapia de reposición (hidratación), 2.- El momento de aleatorización de pacientes y utilización de la solución, que, siguiendo las recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaign16 , debe ser en las primeras 6 h de inicio del cuadro de shock, 3.- La aplicación de algoritmo de optimización hemodinámica y guía de la fluidoterapia aplicada durante su administración, 4.- La verificación de signos clínicos de shock en los pacientes reclutados, 5.- La observancia estricta de uso adecuado del HEA, en especial en lo referido a dosis máximas diarias, y exclusión de su uso en pacientes
con lesión renal previa, y 6.- La verificación de que el uso del HEA no ha provocado estados de hipervolemia, ya que esta es una condición clínica demostrada como factor independiente de mortalidad en pacientes quirúrgicos17 . • En relación con el estudio VISEP8 se debe destacar que utiliza un coloide hiperoncótico (10% HEA 200/0,5) frente a ringer lactato para fluidoterapia de resucitación en 537 pacientes sépticos. Los pacientes del grupo coloides presentaban mayor prevalencia de fracaso renal y tendencia a mayor mortalidad a 90 días. Pero en el estudio se demuestran condiciones de mala utilización del HEA, en especial por reclutamiento tardío (> 6 h de iniciado el estado de shock) y/o en pacientes sin criterios clínicos de shock. En estas circunstancias, todos los pacientes del estudio habían recibido coloides en la fase inicial del estado de shock y, en conjunto, la dosis total de HEA fue superior a la recomendada, por lo que no puede descartarse que los malos resultados atribuidos al fármaco hayan ocurrido por estados de hipervolemia secundarios. Se debe a˜ nadir que en el estudio VISEP se tuvo que detener una de las ramas (la de control estricto de glucemia con insulina), por hallarse en esa rama mayor incidencia de complicaciones graves, lo cual pudo contaminar la globalidad del estudio. El estudio 6 S, realizado por Perner et al.9 en pacientes sépticos (n = 798) compara la incidencia de disfunción renal asociada al uso de HEA 130/0,42 frente a ringer acetato. Concluye que el uso de HEA 130/0,42 se asocia con mayor necesidad de técnicas de reemplazo renal (RR: 1,35; IC 95%: 1,01-1,80; p = 0,08) y con mayor frecuencia de mortalidad a 90 días (RR: 1,17; IC 95%: 1,01-1,36; p = 0,03). Pero, al igual que en el estudio VISEP, los pacientes fueron reclutados de forma tardía y en escasas ocasiones cumplían criterios clínicos de shock hipovolémico. Además, la fluidoterapia no fue guiada por parámetros hemodinámicos y en un 36% de los casos los pacientes tenían lesión renal previa a la aleatorización, por lo que el uso de HEA estaba desaconsejado. Se produjo un 27% de pérdidas de pacientes durante el seguimiento y el 32% de los pacientes del grupo cristaloide recibieron coloides durante el mismo. Pese a estas violaciones terapéuticas, todos los pacientes fueron incluidos en el análisis de morbimortalidad del estudio. Teniendo en cuenta todas estas indicaciones inapropiadas y/o contraindicaciones, no son de extra˜ nar los resultados negativos observados, ni tampoco se puede llegar a concluir que el tratamiento con cristaloides en este tipo de pacientes sea superior al tratamiento con coloides. El estudio CHEST10 , se realizó en pacientes críticos de diversas etiologías (7.000 pacientes), con un cuidadoso ----aunque tardío---- protocolo de resucitación (> 6 h), guiado por objetivos y comparando HEA 130/0,4 con suero salino (SS). No se encontraron diferencias en cuanto a mortalidad entre grupos y la estabilidad hemodinámica fue más precoz y permanente en el grupo de pacientes tratados con HEA 130/0,4. El grado de afectación renal, medido por la escala RIFLE demostró mejores resultados para el grupo HEA, aun cuando los resultados se ajustaron a las covariables. Pese a todo ello, la prevalencia de técnicas de reemplazo renal fue mayor en el grupo de pacientes con HEA
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Controversias en el uso de almidones de tercera generación
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(7% vs. 5,8%; RR: 1,21; IC 95%: 1-1,45; p = 0,04), probablemente por ausencia de protocolización de dichas técnicas. En conjunto, los protocolos de trabajo de los estudios anteriores padecen importantes defectos metodológicos ya que utilizan el fármaco ---HEA--- de forma no usual en la práctica clínica. En este contexto, no es de extra˜ nar que los metaanálisis recientemente publicados11---13 , y en los que los estudios VISEP, 6 S y CHEST son la base fundamental de pacientes, aporten resultados similares. Invalida también los resultados de los metaanálisis el hecho de que, en forma similar a lo que ocurre en el documento de consenso de ESCIM7 , se incorporan resultados de estudios realizados con HEA de diferente y proscrito PM y/o IS, como los HEA 450/0,7 o 264/0,45. Sin embargo, otros estudios demuestran mayor credibilidad científica y cercanía con la realidad clínica: El estudio CRYSTMAS18 , cuyo objetivo era verificar la eficacia y seguridad de la utilización del HEA 130/0,4 vs. suero salino 0,9%, en la resucitación de pacientes con sepsis grave, demostró que los pacientes tratados con HEA presentaban una estabilización hemodinámica más precoz con menores volúmenes de fluidos por vía iv, sin diferencias significativas en cuanto a deterioro de la función renal, utilización de fármacos vasoactivos, estancia hospitalaria y mortalidad a los 28 y 90 días. Los autores respetan la dosis de HEA de 50 ml/kg el primer día, y descienden a 25 mg/kg el segundo día de tratamiento, para evitar acumulación del producto. Como en estudios anteriores, hubo una mayor tendencia a la transfusión en el grupo HEA, sin aumento de la hemorragia. El efecto de la dilución creada por el coloide y la aplicación de diferentes criterios transfusionales podrían explicar esos datos. Los estudios de Muller et al.19 y Boussekey et al.20 en pacientes críticos tienen resultados similares respecto a la función renal y el uso de HEA 130/0,4 frente a cristaloides. El primero incluye cristaloides y coloides en la resucitación en el 73% de los pacientes y no encuentra diferencias en la disfunción renal. El segundo, corresponde a un estudio retrospectivo en 363 pacientes, donde se observa que la resucitación con HEA a lo largo de las primeras 48 h no se asoció con un incremento de la lesión renal, medido por la escala AKI, ni de mortalidad. Es importante destacar en este artículo que en la resucitación la dosis de HEA administrada fue solo de 15 ml/kg. En la revisión efectuada por Ertmer et al.21 , seleccionando los ensayos clínicos llevados a cabo con HEA de tercera generación frente a cristaloides, también en pacientes críticos, no encontraron efectos adversos asociados con la administración del producto. De nuevo, se insiste en que la fluidoterapia no fue protocolizada en muchos de ellos, por lo que no se puede descartar que la sobrehidratación y hemodilución hayan influido en los resultados. De cualquier manera, la administración de 6% HEA 130/0,4 durante las primeras horas de la resucitación, guiada por objetivos, en dichos pacientes críticos, no evidenció efectos colaterales da˜ ninos y mejoró el flujo sanguíneo a nivel de la microcirculación. También hace hincapié en la diferencia de las moléculas del HEA derivado del maíz y de la patata. Otro aspecto que se apunta es que el primero puede tener efectos biológicos diferentes al derivado de la patata. En el estudio CRISTAL22 sobre 2.857 pacientes de 57 UCI de Francia y otros países, con diagnóstico de sepsis,
trauma o hipovolemia pura sin sepsis ni trauma, finalizado en noviembre de 2012, se concluye que a los 28 días de ingreso no hay diferencia de mortalidad entre los grupos coloides/cristaloides. Pero que a los 90 días sí aparece una diferencia en la mortalidad, más baja en el grupo de coloides. La terapia de reemplazo renal no fue diferente en ambos grupos. Hubo peque˜ nas diferencias en días libres de ventilación mecánica y días con ausencia de aminas vasopresoras, siempre favorables al grupo de coloides. En la revisión de 2013 para Cochrane de Perel et al.23 , los autores concluyen que no hay evidencia en estudios aleatorizados de que la resucitación con coloides reduce el riesgo de muerte comparado con la resucitación con cristaloides. Como los coloides no se asocian con una mejoría en la supervivencia y son considerablemente más caros que los cristaloides, parece que falte una razón de peso para seguir usándose en la práctica clínica. Con toda esta información, la duda razonable emergente es si es posible extrapolar los controvertidos resultados publicados en pacientes críticos y con shock séptico a los pacientes quirúrgicos cuya situación basal es completamente distinta, no solo considerando su diferente mortalidad «estimada a priori», sino también la morbilidad derivada del estado de la membrana endotelial (glucocálix). Como muestra de que la fluidoterapia guiada por objetivos hemodinámicos, en los pacientes quirúrgicos, reduce las complicaciones postoperatorias y la mortalidad, merece la pena recordar los trabajos de Corcoran et al.24 , Brandstrup et al.25 y Hamilton et al.26 . A pesar de la utilización de grandes volúmenes de coloides en la terapia, no se pudo demostrar un aumento de incidencia de complicaciones renales, de alteraciones de la coagulación o de la mortalidad, asociado con el uso del HEA de tercera generación. Similares resultados obtuvieron James et al.27 en 109 pacientes con traumatismos graves, medidos por la escala Injury Severity Score, y de los que 67 tenían trauma penetrante. El estudio, aleatorizado y doble ciego, comparó HEA 130/0,4 con SS, en pacientes que requerían más de 3 l de fluidoterapia de resucitación. En el grupo de pacientes con trauma penetrante que recibió HEA, la frecuencia de deterioro de la función renal fue menor que en los que recibieron solo SS y disminuyeron antes los valores de lactato en sangre. En cambio, sí hubo más frecuencia de transfusión sanguínea en este grupo, aunque los valores de la escala Injury Severity Score eran mayores que los del grupo de SS, por tanto, pacientes más graves. En el estudio de Martin et al.28 tampoco se ha encontrado asociación entre utilización de HEA y lesión renal. Asimismo, van der Linden et al.29 , en la revisión de los efectos colaterales de HEA de tercera generación frente a otros comparadores (gelatinas, albúmina, cristaloides), verifica la seguridad del producto en pacientes quirúrgicos y concluye que su uso no resulta en mayor incidencia de afectación renal, incremento de hemorragia o de mortalidad, aunque sí en disminución de transfusión de sangre alogénica en el grupo tratado con coloides. Por otro lado, en un peque˜ no estudio comparativo «in vitro e in vivo» de Volta et al.,30 , se ha descrito un potencial efecto antiinflamatorio del HEA del maíz, medido por el nivel de metaloproteínas circulantes, implicadas en la cicatrización de tejidos; y más recientemente, a nivel experimental en ratas, en un trabajo de Tian et al.31 , el efecto sobre el
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pulmón, al disminuir la respuesta inflamatoria e inhibir los mediadores derivados de los leucocitos. Este efecto podría ser beneficioso en situaciones de sepsis o en aquellos procesos que desencadenen gran respuesta inflamatoria. Ante la divergencia de resultados es difícil establecer conclusiones válidas. Parece obvia la inocuidad de los HEA de tercera generación en los pacientes quirúrgicos y son necesarios nuevos estudios de seguridad en los pacientes críticos que decanten la balanza de forma definitiva. La nueva resolución del PRAC de la EMA /606303 de 11 de octubre de 201332 refrendada en una reunión posterior de las Agencias Estatales del Medicamento de los países miembros de la Unión Europea, recomienda no usar HEA en pacientes sépticos, quemados y críticos, permitiéndose su uso en situaciones de hipovolemia con los cuidados y recomendaciones pertinentes. Observamos que la drástica decisión de junio de 2013 de impedir la comercialización de cualquier HEA, ha pasado a otra muy distinta en fecha reciente, donde se sigue permitiendo el uso en áreas ajenas al paciente muy grave y como reposición de volemia, lo que parece debido a las múltiples quejas e informes remitidos a las Agencias del Medicamento Nacionales de muchos profesionales sanitarios contrarios a la decisión. Por todo ello, la mejor recomendación que puede hacerse en estos momentos es mantener los habituales criterios de rigurosidad profesional en el uso de un fármaco ---los HEA de tercera generación--- tan eficaz como peligroso en casos de mala utilización. Debemos aceptar las resoluciones de la EMA tras el informe del PRAC. No creemos encontrarnos ante fármacos tan nocivos, que parece nos han ayudado enormemente en la política transfusional, y aparentemente nos han hecho bajar las cifras de mortalidad ---junto a otros elementos---, del fallo multiorgánico en el paciente crítico. Creemos seguro el uso de HEA en el ambiente quirúrgico sin ningún tipo de restricciones, mas que las derivadas del buen uso de un fármaco ---cuidar dosificaciones, vigilar la función renal, atención a dosis acumulativas y trabajar sobre objetivos hemodinámicos---. Esperamos además recomendaciones para realizar estudios de mayor garantía metodológica para tomar nuevas decisiones, ya que creemos que los HEA son fármacos difícilmente sustituibles en la actualidad ---coloides de menor efecto volumétrico (gelatinas) o más caros (albúmina) o con cristaloides y su consiguiente aumento de riesgo de sobrehidratación--- que han aportado bastante en muchos retos de la medicina y la supervivencia de pacientes graves, y que su divulgación de uso es muy elevada y habitual.
Anexo. Anexo de Colaboradores Científicos Victoria Moral. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. César Aldecoa. Departamento de Anestesiología y Cuidados Críticos Quirúrgicos. Hospital Universitario Río Hortega. Valladolid. Angela Camps. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitari de la Vall d’Hebron. Barcelona. Carme Colilles. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Parc Tauli. Sabadell. Barcelona.
Miguel Angel González. Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Universitari de la Vall d’Hebron. Barcelona.
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