Angiologie | Commentary
Neuer Einsatz des Kontrastmittel-verstärkten Ultraschalls in der vaskulären Medizin Contrast-enhanced ultrasound in vascular medicine: what is new? M. Kaspar1 D. Staub1 Angiologie Angiologie | Commentary
Schlüsselwörter Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall ateriosklerotische Plaque Vasa vasorum Endoleak Niereninfarkt Muskelperfusion
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Keywords contrast-enhanced ultrasound arteriosclerotic plaque vasa vasorum endoleak renal infarction muscle perfusion
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Institut Klinik für Angiologie, Universitätsspital Basel Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370035 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1200–1203 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Daniel Staub Chefarzt, Klinik für Angiologie, Universitätsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel eMail [email protected]
Was ist neu? 3Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall (KMUS): KMUS gewinnt in der vaskulären Bildgebung in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Damit lässt sich nicht nur das Gefäßlumen besser kontrastieren (Makrozirkulation), sondern es bietet sich auch im Gegensatz zur herkömmlichen Duplexsonographie die Möglichkeit, einen sehr langsamen Blutfluss sowie die Mikrozirkulation darzustellen. 3Arteria carotis: Die Kontrastverstärkung erleichtert die Abgrenzung hypoechogener Plaques, hochgradiger Stenosen, Gefäßverschluss und Dissektion. Ferner ist eine Quantifizierung der Neovaskularisation der Plaque zur vaskulären Risikostratifizierung möglich. 3Aorta abdominalis: Die luminale Kontrastierung erlaubt bei Aneurysmata den Nachweis thrombotischen Materials bzw. einer Ruptur, die Abgrenzung von wahrem/falschem Lumen bzw. die Darstellung von Entry/Re-Entry bei Dissektion. Ferner können Endoleaks nach endovaskulärer Therapie eines Aneurysmas klassifiziert werden. Ein weiteres Einsatzgebiet ist die chronische Periaortitis. 3Nieren: Indikationen für den renalen KMUS sind die Diagnose von Niereninfarkt und kortikaler Nekrose, ferner die Früherkennung einer akuten Abstoßungsreaktion durch Quantifizierung der Parenchym-Perfusion bei eingeschränkter Organfunktion. 3Skelettmuskulatur: Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und Diabetes mellitus können Muskelperfusion und Flussreserven bestimmt werden.
Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall ▼ Innerhalb der letzten Dekade wurde die Indikation zur Verwendung von KMUS als bildgebendes Verfahren in der klinischen Beurteilung von Gefäßen immer häufiger gestellt [10]. Als Kontrastmittel werden kleinste gasgefüllte Bläschen, sogenannte Mikrobubbles, eingesetzt, die nach Injektion ins Gefäßsystem über einen peripher-venösen Zugang den Ultraschallwellen als streng intravasale Reflektoren dienen. Dabei werden die spezifischen nichtlinearen Reflexionsmuster der Mikrobubbles genutzt, um vaskuläre Strukturen hervorzuheben und die Gewebsperfusion zu quantifizieren. Somit wird eine Beurteilung in Echtzeit sowohl der räumlich als auch zeitlich variablen Heterogenität der Makro- und Mikroperfusion ermöglicht [11].
In Europa ist das SonoVue® (Bracco, Milan) als Kontrastmittel zur Verwendung bei Ultraschalluntersuchungen mit vaskulärer Indikation zugelassen [10]. Die Mikrobubbles bestehen aus einem gasförmigen Schwefel-Hexafluorid-Anteil sowie einer Phospholipid-Hülle. Sie werden über die Lungen abgeatmet, sind nicht nephrotoxisch und können deshalb auch bei eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Nach einer Applikation eines Bolus von 1,0–2,4 ml zeigt sich eine Kontrastierung des arteriellen Gefäßlumens nach ca. 10–30 s; sie erreicht ihr Maximum nach ca. 30– 60 s, mit progredienten Abfall über 2–5 min. Die nach Bolus-Gabe abgeleitete Zeitintensitäts-Kurve (TIC) spiegelt die durchschnittliche Intensität als Funktion über der Zeit im untersuchten Abschnitt wider. Speziell aus der TIC errechnete Kurven-Parameter erlauben Rückschlüsse über das regionale Blutvolumen bzw. den regionalen Blutfluss [4].
Klinische Relevanz KMUS verbessert die luminale Kontrastierung insbesondere von Aorta und Karotiden und kann zur Beurteilung der Perfusion verschiedener Organsysteme (z. B. der Skelettmuskulatur, Nierenparenchym) und zur Quantifizierung der Angiogenese arteriosklerotischer Plaques genutzt werden. Die aktuellen Leitlinien der European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) [10] empfehlen die Methode bei verschiedenen klinischen Indikationen in der vaskulären Medizin.
Arteria carotis ▼ Die Verwendung von Duplex-Ultraschall im klinischen Alltag zur Quantifizierung von Karotis-Stenosen ist mehrfach belegt. Die KMUS wird jedoch von verschiedenen Anwendern als zusätzliches bildgebendes Verfahren zur besseren Visualisierung der Gefäßanatomie der A. carotis genutzt. Insbesondere zur Unterscheidung zwischen hochgradigen Stenosen und Gefäßverschluss findet KMUS zunehmend Verwendung und kann auch zur Evaluation einer Restenosierung nach Stenteinlage herangezogen werden [3]. Eine weitere Indikation ist die Visualisierung der Gefäßwand und ihrer pathologischen Veränderungen; hypoechogene Plaques (q Abb. 1) sowie Plaques mit ulzerierendem Anteil, aber auch Dissektionen lassen sich besser nachweisen [11, 15]. Neben der alleinigen Graduierung des Stenosegrades spielt zunehmend auch die genauere Charakterisierung der arteriosklerotischen Karotis-
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Plaque eine wichtige Rolle für die Abschätzung des vaskulären Risikos [5]. Es ist bekannt, dass die aufgrund von Hypoxie und Inflammation provozierte Proliferation von Vasa vasorum in die Adventitia der Gefäßwand und die daraus resultierende Plaque-Neovaskularisierung eine zentrale Rolle bei Plaque-Wachstum und -Vulnerabilität spielen [14]. So konnte gezeigt werden, dass Plaques bei symptomatischer Atherosklerose der Karotis vermehrt unreife Mikrogefäße enthalten, die über eine entzündungsbedingte Permeabilitätsstörung bzw. Chemotaxis zur Zellmigration und Einblutung in die Plaques führen und dadurch dessen Instabilität verursachen. In einer prospektiven Studie an Patienten nach einer Thrombendarterektomie der Karotis konnten spezifische histomorphologische Eigenschaften (Noevaskularisation, Einblutung) der Plaques identifiziert werden, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses über 3 Jahren vorhersagen [8]. Diese Resultate unterstützen die Vorstellung, dass Plaque-Neovaskularisierung ein Zeichen kardiovaskulärer Verwundbarkeit ist und dadurch prognostische Bedeutung trägt. Nicht-invasive bildgebende Verfahren mit Darstellung der Neovaskularisierung der Karotis-Plaques könnten daher arteriosklerotische Läsionen mit hoher Rupturgefahr erkennen und somit zur individuellen Risikoabschätzung beitragen. Aufgrund der direkten Visualisierung der Vasa vasaorum sowie der Darstellung der ektopen Neovaskularisierung eines Plaques lässt KMUS eine Identifizierung und Quantifizierung der Neovaskularisation arteriosklerotischer Läsionen zu [14] (q Abb. 1). In verschiedenen Studien konnte eine gute Korrelation zwischen der mittels KMUS gemessenen Plaque-Neovaskulari-
sierung und dem nach Thrombendatherektomie anhand histologischer Untersuchung festgestellten Vaskularisierungsgrad gezeigt werden [14]. Insbesondere die sonographisch als hypoechogen darstellbaren Karotis-Plaques, welche mit einem höheren Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis in Verbindung stehen, weisen eine gesteigerte Neovaskularisierung in der KMUS auf [12]. In Übereinstimmung mit der Hypothese, dass vulnerable Plaques einen höheren Anteil an Neovaskularisierung zeigen, konnte durch die Anwendung von KMUS bei Patienten mit stattgehabtem ischämisch bedingtem Schlaganfall und vaskulärem Ereignis eine erhöhte Prävalenz einer gesteigerten Plaque-Kontrastierung festgestellt werden [13]. Dies deutet daraufhin, dass das durch die Graduierung der Neovaskularisierung einer arteriosklerotischen Läsion der Karotis vermutete Risiko, ein zerebrovaskuläres Ereignis zu erleiden, auch auf andere Gefäßregionen übertragen werden kann [14]. Die KMUS bietet durch die Graduierung der Neovaskularisierung von KarotisPlaques eine neuartige nicht-invasive Alternative zur individualisierten Risikostratifizierung zukünftiger vaskulärer Ereignisse [11]. Auch kann darüber eine Einschätzung der Vulnerabilität und möglichen Rupturgefahr einer Plaque erfolgen, was wiederum zur Therapiefindung bzw. -optimierung beitragen kann. So basiert die Vorhersagekraft für ein zerebrovaskuläres Ereignis bis anhin vorwiegend auf der Graduierung einer Karotis-Stenose. Die Bestimmung der Neovaskularisation könnte durch eine Unterscheidung von Patienten mit stabiler und instabiler Karotis-Läsion zu einer verbesserten Risikostratifizierung und Selektion
derer, die von einer invasiven Therapie profitieren, beitragen [5].
Klinische Relevanz Im klinischen Alltag ist die KMUS der Karotis hilfreich zur Unterscheidung von hochgradigen Stenosen und Verschlüssen sowie zur Darstellung hypoechogener und ulzerierender Plaque. Der Nachweis von Neovaskularisationen einer Karotisstenose kann für die Riskostratifizierung relevant sein.
Aorta abdominalis ▼ Die Verwendung des Ultraschalls hat sich bei der Diagnostik der Aorta abdominalis und deren Pathologien insbesondere für das Screening und Follow-up eines abdominellen Aortenaneurysmas (AAA) klar etabliert. Während der letzten Jahre wurde die Anwendung von KMUS zur besseren Kontrastierung des Aortenlumens herangezogen. So scheint die KMUS zur Darstellung von aneurysmatischen Aussackungen mit perfundiertem Lumen und zur Abgrenzung von thrombotischem Material hilfreich zu sein [11]. Bei Patienten mit rupturiertem AAA können die mittels KMUS erhobenen Kontrastmittel-spezifischen Parameter, wie verstärkte Kontrastierung der Aneurysma-Wand oder ein retroperitonealen Hämatom bzw. ein Extravasat, ebenfalls diagnostisch wegweisend sein. Eine Dissektion der Aorta abdominalis zeigt in der Regel eine heterogene Klinik, weshalb bis zu 38 % der Aortendissektionen bei initialer klinischer Präsentation unerkannt bleiben. Der konventionelle Ultraschall kann in der Frühphase einer Diagnosefindung bei notfallmedizinischer Vorstellung mit Verdacht auf eine Dissektion der abdominellen Aorta hilfreich sein. Durch die Anwendung von KMUS kann in einer Vielzahl der Fälle durch die rasche Anflutung des Kontrastmittels im wahren Lumen eine Unterscheidung vom falschen vorgenommen werden, da hier eine Kontrastierung gewöhnlich in der Spätphase bzw. deutlich verzögert auftritt [11]. Auch zur Detektion von Entry und ReEntry bei Gefäßdissektion kann KMUS herangezogen werden und hilft bei der Visualisierung besonders kleiner Dissektionsmembranen, die im B-Mode-Verfahren bzw. mittels Farbdoppler nicht zur Darstellung kommen.
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Abb. 1 Neovaskularisation der KarotisPlaque. Links KMUS: Karotisbulbus mit Neovaskularisation in der Karotis-Plaque (Stern). Rechts entsprechender B-Mode Ultraschall.
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Abb. 2 Endoleak nach endovaskulärer Aortenreparatur (EVAR). Links: KMUS. Typ-2Endoleak mit Kontrastierung des Aneurysmasacks (Stern) durch retrograden Fluss über dorsale Lumbalarterie. Rechts: B-ModeUltraschall.
Abb. 3 Regionale Minderperfusion einer Transplantatniere. Links: KMUS. Fehlende keilförmige Kontrastierung im Oberpol (Stern) einer Transplantatniere entsprechend eines regionalen Perfusionsausfalls. Rechts: B-Mode-Ultraschall.
Die kathetergesteuerte endovaskuläre Ausschaltung eines Aortenaneurysmas (EVAR) stellt mittlerweile weltweit eine etablierte Alternative zum konventionellen offenen gefäßchirurgischen Ansatz dar und bietet speziell bei Patienten mit passender Aortenkonfiguration die Möglichkeit eines minimal-invasiven Vorgehens [2]. Prospektiv randomisierte Studien haben gezeigt, dass bei einem abdominellen Aortenaneurysma die endovaskuläre Therapie im Vergleich zur offenchirurgischen eine geringere periinterventionelle Mortalität und Morbidität aufweist. Jedoch egalisiert sich der Überlebensvorteil bei einem längeren FollowUp. Es zeigen sich bei EVAR Komplikationen, welche speziell bei längerem Überleben an Relevanz gewinnen. Dabei handelt es sich vorwiegend um sogenannte Endoleaks, die durch einen persitierenden Blutfluss in den Aneurysmasack außerhalb der Stentprothese definiert sind. Beim Vorliegen eines Endoleaks ist durch die Drucksteigerung innerhalb des Aneurysmas eine progressive Erweiterung möglich, die schlussendlich zur Ruptur führen kann, weshalb bei Nachweis eine Reintervention nötig wird. Um solche Komplikationen frühzeitig zu erkennen,
wird im Falle eines EVAR lebenslang eine regelmäßige Verlaufskontrolle empfohlen. Die KMUS hat sich für diese Verlaufskontrolle als gute Alternative zum AngioCT herausgestellt [11]. Aufgrund des strikt intravasalen Verteilungs- und Reflexionsmusters ist der KMUS auch zur Erkennung derjenigen Endoleaks einsetzbar, die aufgrund geringer Flussgeschwindigkeiten nur schwer oder gar nicht mittels Angio-CT dargestellt werden können (q Abb. 2). Insgesamt scheint die Effektivität von KMUS bei der Erkennung und Klassifizierung von Endoleaks nach EVAR hoch zu sein, wie in einer prospektiv angelegten Studie mit einer Sensitivität von 97 %, einer Spezifität von 100 % sowie einer Genauigkeit von 99 % gezeigt werden konnte [7]. Für die Zukunft erhofft man sich durch die periinterventionelle Verwendung von KMUS bei EVAR eine verbesserte Risikostratifizierung in Bezug auf das Auftreten von Komplikationen, um dadurch das Therapiemanagment bzw. die Follow-Up-Intervalle individuell anzupassen. Bei einer idiopathischen Retroperitonealfibrose oder einem inflammatorisches Aortenaneurysma sind typischerweise
die abdominelle Aorta inkl. der proximalen Iliakalgefäße betroffen. Im Rahmen des entzündlichen Prozesses können benachbarte Strukturen, wie z. B. der Ureter, in Mitleidenschaft gezogen und dadurch klinisch relevante Obstruktionen verursacht werden. Als initiales Diagnostikum zur Erkennung einer chronischen Periaortitis wird in der Regel der gewöhnliche Ultraschall empfohlen und zur Bestätigung der Diagnose ein Angio-CT oder MRT verwendet. Im BMode-Verfahren erscheint eine Periaortitis als glatt begrenzte hypo- oder isoechogene Struktur, die sich zirkulär um das Gefäß anordnet. In Fallberichten konnte bereits der Nutzen von KMUS zur Visualisierung des je nach Zeitpunkt und Schweregrad sowie Therapieverlaufs variablen Vaskularisierungsgrades der perivaskulären Fibrose bzw. Inflammation beschrieben werden [9].
Klinische Relevanz Im Bereich der abdominellen Aorta hat sich der KMUS vor allem zum Nachweis von Endoleaks nach endovaskulärer Therapie eines abdominalen Aortenaneurysmas etabliert.
Niere ▼ Die konventionelle Duplexsonographie ist die bevorzugte Bildgebung bei Patienten mit Nierenfunktionsschädigung. Allerdings bestehen aufgrund der eingeschränkten Sensitivität des Farb-Doppler-Verfahrens speziell bei der Darstellung kortikaler oder pedikulärer Gefäße einige Limitationen, welche durch die Verwendung von KMUS umgangen werden können. Dabei ist durch die Kontrastierung eine komplette bis in die Pole reichende Übersicht der intrarenalen Mikro- und Makrozirkulation in Echtzeit möglich, womit eine gezielte Aussage zum renalen Blutfluss bzw. zur Organperfusion getroffen werden kann [11]. Die Durchblutung der Niere kann durch verschiedene Entitäten, wie z. B. Infarzierung, AV-Fistel, Nierenarterienstenose oder Nierenvenenthrombose, gestört sein. Die meisten dieser Krankheitsbilder können anhand der gewöhnlichen Sonographie diagnostiziert werden, jedoch scheint, speziell bei dem Verdacht einer renalen parenchymatösen Ischämie bzw. Infarzierung, KMUS gegenüber dem Farb-Doppler-Ver-
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fahren überlegen zu sein [10]. Dabei imponiert ein infarziertes Areal innerhalb eines ansonsten normal perfundierten Parenchyms mit reduzierter oder aufgehobener KM-Anreicherung bzw. Kontrastierung (q Abb. 3). Auch können durch KMUS weitere Pathologien, wie z. B. eine kortikale Nekrose, unterschieden werden. Eine transplantierte Niere in situ gilt als ideales Organ für die Untersuchung mit KMUS, da sie für gewöhnlich nahe der Körperoberfläche platziert ist und nur minimal einer Atemmodulation unterliegt. Hier kann, in Anlehnung an das native Organ, nahezu jede vaskulär bedingte Störung untersucht werden. Anhand KMUS konnte gezeigt werden, dass in der Frühphase nach Transplantation eine akute Abstoßungsreaktion im Vergleich zu bioptisch dokumentierter normaler Funktion oder Tubulusnekrose, durch eine verzögerte Kontrastierung des Nierenkortex gekennzeichnet ist [6].
Klinische Relevanz Eine renale KMUS ist indiziert bei Verdacht auf einen segmentalen Perfusionsausfall der Niere (Niereninfarkt, kortikale Nekrose).
Skelettmuskulatur ▼ Durch KMUS wird dem Untersucher die Möglichkeit gegeben, Skelettmuskulatur und deren Mikrozirkulation in Echtzeit zu betrachten und durch die Messung der Signalstärke als Funktion über der Zeit die Muskelperfusion zu quantifizieren. Diese Darstellung der Muskelperfusion mittels KMUS wurde sowohl bei Patienten mit peripher-arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und Diabetes mellitus getestet. Patienten mit pAVK wiesen im Vergleich zu gesunden Probanden in der KMUS eine verzögerte Anflutung im Bereich der Wadenmuskulatur auf [11]. Dieser Effekt war besonders bei denjenigen Patienten mit fortgeschrittener pAVK bzw. schlechter Kollateralisierung ausgeprägt. Darüber hinaus zeigte sich eine Verkürzung der Anflutung nach erfolgreicher Revaskularisation. Bei Diabetikern konnte durch den Nachweis einer verlängerten arterio-venösen Transitzeit in der KMUS auf eine gestörte Mikrozirkulation innerhalb der Wadenmuskulatur geschlossen werden [11]. Bei Patienten mit pAVK wurde im Vergleich zu einem Normal-Kollektiv die Perfusion der Wadenmuskulatur sowohl
in Ruhe als auch unter Belastung resp. im Rahmen eines Ischämie/Hyperämie-Paradigma anhand KMUS untersucht. Hierbei war der Blutfluss während der Belastungsphase sowie die Flussreserve beim Normal-Kollektiv im Vergleich zu den Erkrankten signifikant höher. KMUS diente dabei als einziges diagnostisches Verfahren zur Vorhersage des Schweregrades der Erkrankung, definiert über die Reizschwelle zur Entstehung von Claudicatio. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass bei Patienten mit pAVK und eingeschränkter Muskelperfusion entsprechend die Perfusions-Reserve zuverlässig anhand KMUS ermittelt werden kann. Im Gegensatz zum konventionellen diagnostischen Vorgehen bei pAVK-Patienten mit ABI-Bestimmung, Ableitung der Pulsvolumenkurve oder Verwendung gängiger bildgebender Verfahren, wie Duplexsonographie, bietet KMUS eine Möglichkeit zur Evaluation der Muskelperfusion und Fluss-Reserve speziell auf mikrovaskulärer Ebene, was gerade bei simultanem Auftreten von Diabetes mellitus zur Abschätzung eventueller Endorganschädigung von großer Bedeutung ist [1].
Klinische Relevanz Die Beurteilung der Mikroperfusion in der Skelettmuskulatur sollte bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit zur Interventionsplanung und Erfolgskontrolle nach Intervention erwogen werden. Im klinischen Alltag hat sich diese Methode noch nicht etabliert.
Autorenerklärung: DS wird unterstützt durch einen Grant des Schweizerischen Nationalfonfonds (PZ00P3_142419), der Schweizerische Gesellschaft für Angiologie, der Universität Basel und durch einen uneingeschränkten Forschungs-Grant der Bracco Suisse SA. DS ist als Referent/Berater für die Firmen Bayer und Daiichi-Sankyo tätig.
4 Dietrich CF, Averkiou MA, Correas JM et al. An EFSUMB Introduction into Dynamic Contrast-Enhanced Ultrasound (DCE-US) for Quantification of Tumour Perfusion. Ultraschall Med 2012; 33: 344–351 5 Eyding J, Geier B, Staub D. Current strategies and possible perspectives of ultrasonic risk stratification of ischemic stroke in internal carotid artery disease. Ultraschall Med 2011; 32: 267–273 6 Fischer T, Filimonow S, Rudolph J et al. Arrival time parametric imaging: a new ultrasound technique for quantifying perfusion of kidney grafts. Ultraschall Med 2008; 29: 418–423 7 Gilabert R, Buñesch L, Real MI et al. Evaluation of abdominal aortic aneurysm after endovascular repair: Prospective validation of contrast-enhanced US with a second-generation US contrast agent. Radiology 2012; 264: 269– 277 8 Hellings WE, Peeters W, Moll FL et al. Composition of carotid atherosclerotic plaque is associated with cardiovascular outcome: a prognostic study. Circulation 2010; 121: 1941–1950 9 Partovi S, Imfeld S, Aschwanden M et al. The use of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in chronic periaortitis. Ultraschall Med 2012; doi 10.1055/s-0032-1313081 10 Piscaglia F, Nolsøe C, Dietrich CF et al. The EFSUMB Guidelines and Recommendations on the Clinical Practice of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS): update 2011 on non-hepatic applications. Ultraschall Med 2012; 33: 33–59 11 Staub D, Partovi S, Imfeld S et al. Novel applications of contrast-enhanced ultrasound imaging in vascular medicine. Vasa 2013; 42: 17–31 12 Staub D, Partovi S, Schinkel AF et al. Correlation of carotid artery atherosclerotic lesion echogenicity and severity at standard US with intraplaque neovascularization detected at contrast-enhanced US. Radiology 2011; 258: 618–626 13 Staub D, Patel M, Tibrewala A et al. Vasa vasorum and plaque neovascularization on contrast-enhanced carotid ultrasound imaging correlates with cardiovascular disease and past cardiovascular events. Stroke 2010; 41: 41–47 14 Staub D, Schinkel A, Coll B et al. Contrast-enhanced ultrasound imaging of the vasa vasorum: from early atherosclerosis to the identification of unstable plaques. JACC Cardiovasc Imaging 2010; 3: 761–771 15 van den Oord SC, ten Kate GL, Sijbrands EJ et al. Effect of carotid plaque screening using contrast-enhanced ultrasound on cardiovascular risk stratification. Am J Cardiol 2013; 111: 754–759
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Literatur 1 Amarteifio E, Krix M, Wormsbecher S et al. Dynamic contrast-enhanced ultrasound for assessment of therapy effects on skeletal muscle microcirculation in peripheral arterial disease: pilot study. Eur J Radiol 2013; 82: 640–646 2 Buck DB, van Herwaarden JA, Schermerhorn ML et al. Endovascular treatment of abdominal aortic aneurysms. Nat Rev Cardiol 2014 3 Clevert DA, Sommer WH, Helck A et al. Duplex and contrast enhanced ultrasound (CEUS) in evaluation of in-stent restenosis after carotid stenting. Clin Hemorheol Microcirc 2011; 48: 199–208
Dr. med. Mathias Kaspar Wissenschaftlicher Assistenzarzt, Klinik für Angiologie Universitätsspital Basel
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Schlüsselwörter Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall ateriosklerotische Plaque Vasa vasorum Endoleak Niereninfarkt Muskelperfusion
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Keywords contrast-enhanced ultrasound arteriosclerotic plaque vasa vasorum endoleak renal infarction muscle perfusion
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Institut Klinik für Angiologie, Universitätsspital Basel Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370035 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1200–1203 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Daniel Staub Chefarzt, Klinik für Angiologie, Universitätsspital Basel Petersgraben 4 CH-4031 Basel eMail [email protected]
Was ist neu? 3Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall (KMUS): KMUS gewinnt in der vaskulären Bildgebung in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung. Damit lässt sich nicht nur das Gefäßlumen besser kontrastieren (Makrozirkulation), sondern es bietet sich auch im Gegensatz zur herkömmlichen Duplexsonographie die Möglichkeit, einen sehr langsamen Blutfluss sowie die Mikrozirkulation darzustellen. 3Arteria carotis: Die Kontrastverstärkung erleichtert die Abgrenzung hypoechogener Plaques, hochgradiger Stenosen, Gefäßverschluss und Dissektion. Ferner ist eine Quantifizierung der Neovaskularisation der Plaque zur vaskulären Risikostratifizierung möglich. 3Aorta abdominalis: Die luminale Kontrastierung erlaubt bei Aneurysmata den Nachweis thrombotischen Materials bzw. einer Ruptur, die Abgrenzung von wahrem/falschem Lumen bzw. die Darstellung von Entry/Re-Entry bei Dissektion. Ferner können Endoleaks nach endovaskulärer Therapie eines Aneurysmas klassifiziert werden. Ein weiteres Einsatzgebiet ist die chronische Periaortitis. 3Nieren: Indikationen für den renalen KMUS sind die Diagnose von Niereninfarkt und kortikaler Nekrose, ferner die Früherkennung einer akuten Abstoßungsreaktion durch Quantifizierung der Parenchym-Perfusion bei eingeschränkter Organfunktion. 3Skelettmuskulatur: Bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und Diabetes mellitus können Muskelperfusion und Flussreserven bestimmt werden.
Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall ▼ Innerhalb der letzten Dekade wurde die Indikation zur Verwendung von KMUS als bildgebendes Verfahren in der klinischen Beurteilung von Gefäßen immer häufiger gestellt [10]. Als Kontrastmittel werden kleinste gasgefüllte Bläschen, sogenannte Mikrobubbles, eingesetzt, die nach Injektion ins Gefäßsystem über einen peripher-venösen Zugang den Ultraschallwellen als streng intravasale Reflektoren dienen. Dabei werden die spezifischen nichtlinearen Reflexionsmuster der Mikrobubbles genutzt, um vaskuläre Strukturen hervorzuheben und die Gewebsperfusion zu quantifizieren. Somit wird eine Beurteilung in Echtzeit sowohl der räumlich als auch zeitlich variablen Heterogenität der Makro- und Mikroperfusion ermöglicht [11].
In Europa ist das SonoVue® (Bracco, Milan) als Kontrastmittel zur Verwendung bei Ultraschalluntersuchungen mit vaskulärer Indikation zugelassen [10]. Die Mikrobubbles bestehen aus einem gasförmigen Schwefel-Hexafluorid-Anteil sowie einer Phospholipid-Hülle. Sie werden über die Lungen abgeatmet, sind nicht nephrotoxisch und können deshalb auch bei eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden. Nach einer Applikation eines Bolus von 1,0–2,4 ml zeigt sich eine Kontrastierung des arteriellen Gefäßlumens nach ca. 10–30 s; sie erreicht ihr Maximum nach ca. 30– 60 s, mit progredienten Abfall über 2–5 min. Die nach Bolus-Gabe abgeleitete Zeitintensitäts-Kurve (TIC) spiegelt die durchschnittliche Intensität als Funktion über der Zeit im untersuchten Abschnitt wider. Speziell aus der TIC errechnete Kurven-Parameter erlauben Rückschlüsse über das regionale Blutvolumen bzw. den regionalen Blutfluss [4].
Klinische Relevanz KMUS verbessert die luminale Kontrastierung insbesondere von Aorta und Karotiden und kann zur Beurteilung der Perfusion verschiedener Organsysteme (z. B. der Skelettmuskulatur, Nierenparenchym) und zur Quantifizierung der Angiogenese arteriosklerotischer Plaques genutzt werden. Die aktuellen Leitlinien der European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) [10] empfehlen die Methode bei verschiedenen klinischen Indikationen in der vaskulären Medizin.
Arteria carotis ▼ Die Verwendung von Duplex-Ultraschall im klinischen Alltag zur Quantifizierung von Karotis-Stenosen ist mehrfach belegt. Die KMUS wird jedoch von verschiedenen Anwendern als zusätzliches bildgebendes Verfahren zur besseren Visualisierung der Gefäßanatomie der A. carotis genutzt. Insbesondere zur Unterscheidung zwischen hochgradigen Stenosen und Gefäßverschluss findet KMUS zunehmend Verwendung und kann auch zur Evaluation einer Restenosierung nach Stenteinlage herangezogen werden [3]. Eine weitere Indikation ist die Visualisierung der Gefäßwand und ihrer pathologischen Veränderungen; hypoechogene Plaques (q Abb. 1) sowie Plaques mit ulzerierendem Anteil, aber auch Dissektionen lassen sich besser nachweisen [11, 15]. Neben der alleinigen Graduierung des Stenosegrades spielt zunehmend auch die genauere Charakterisierung der arteriosklerotischen Karotis-
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Plaque eine wichtige Rolle für die Abschätzung des vaskulären Risikos [5]. Es ist bekannt, dass die aufgrund von Hypoxie und Inflammation provozierte Proliferation von Vasa vasorum in die Adventitia der Gefäßwand und die daraus resultierende Plaque-Neovaskularisierung eine zentrale Rolle bei Plaque-Wachstum und -Vulnerabilität spielen [14]. So konnte gezeigt werden, dass Plaques bei symptomatischer Atherosklerose der Karotis vermehrt unreife Mikrogefäße enthalten, die über eine entzündungsbedingte Permeabilitätsstörung bzw. Chemotaxis zur Zellmigration und Einblutung in die Plaques führen und dadurch dessen Instabilität verursachen. In einer prospektiven Studie an Patienten nach einer Thrombendarterektomie der Karotis konnten spezifische histomorphologische Eigenschaften (Noevaskularisation, Einblutung) der Plaques identifiziert werden, die ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses über 3 Jahren vorhersagen [8]. Diese Resultate unterstützen die Vorstellung, dass Plaque-Neovaskularisierung ein Zeichen kardiovaskulärer Verwundbarkeit ist und dadurch prognostische Bedeutung trägt. Nicht-invasive bildgebende Verfahren mit Darstellung der Neovaskularisierung der Karotis-Plaques könnten daher arteriosklerotische Läsionen mit hoher Rupturgefahr erkennen und somit zur individuellen Risikoabschätzung beitragen. Aufgrund der direkten Visualisierung der Vasa vasaorum sowie der Darstellung der ektopen Neovaskularisierung eines Plaques lässt KMUS eine Identifizierung und Quantifizierung der Neovaskularisation arteriosklerotischer Läsionen zu [14] (q Abb. 1). In verschiedenen Studien konnte eine gute Korrelation zwischen der mittels KMUS gemessenen Plaque-Neovaskulari-
sierung und dem nach Thrombendatherektomie anhand histologischer Untersuchung festgestellten Vaskularisierungsgrad gezeigt werden [14]. Insbesondere die sonographisch als hypoechogen darstellbaren Karotis-Plaques, welche mit einem höheren Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis in Verbindung stehen, weisen eine gesteigerte Neovaskularisierung in der KMUS auf [12]. In Übereinstimmung mit der Hypothese, dass vulnerable Plaques einen höheren Anteil an Neovaskularisierung zeigen, konnte durch die Anwendung von KMUS bei Patienten mit stattgehabtem ischämisch bedingtem Schlaganfall und vaskulärem Ereignis eine erhöhte Prävalenz einer gesteigerten Plaque-Kontrastierung festgestellt werden [13]. Dies deutet daraufhin, dass das durch die Graduierung der Neovaskularisierung einer arteriosklerotischen Läsion der Karotis vermutete Risiko, ein zerebrovaskuläres Ereignis zu erleiden, auch auf andere Gefäßregionen übertragen werden kann [14]. Die KMUS bietet durch die Graduierung der Neovaskularisierung von KarotisPlaques eine neuartige nicht-invasive Alternative zur individualisierten Risikostratifizierung zukünftiger vaskulärer Ereignisse [11]. Auch kann darüber eine Einschätzung der Vulnerabilität und möglichen Rupturgefahr einer Plaque erfolgen, was wiederum zur Therapiefindung bzw. -optimierung beitragen kann. So basiert die Vorhersagekraft für ein zerebrovaskuläres Ereignis bis anhin vorwiegend auf der Graduierung einer Karotis-Stenose. Die Bestimmung der Neovaskularisation könnte durch eine Unterscheidung von Patienten mit stabiler und instabiler Karotis-Läsion zu einer verbesserten Risikostratifizierung und Selektion
derer, die von einer invasiven Therapie profitieren, beitragen [5].
Klinische Relevanz Im klinischen Alltag ist die KMUS der Karotis hilfreich zur Unterscheidung von hochgradigen Stenosen und Verschlüssen sowie zur Darstellung hypoechogener und ulzerierender Plaque. Der Nachweis von Neovaskularisationen einer Karotisstenose kann für die Riskostratifizierung relevant sein.
Aorta abdominalis ▼ Die Verwendung des Ultraschalls hat sich bei der Diagnostik der Aorta abdominalis und deren Pathologien insbesondere für das Screening und Follow-up eines abdominellen Aortenaneurysmas (AAA) klar etabliert. Während der letzten Jahre wurde die Anwendung von KMUS zur besseren Kontrastierung des Aortenlumens herangezogen. So scheint die KMUS zur Darstellung von aneurysmatischen Aussackungen mit perfundiertem Lumen und zur Abgrenzung von thrombotischem Material hilfreich zu sein [11]. Bei Patienten mit rupturiertem AAA können die mittels KMUS erhobenen Kontrastmittel-spezifischen Parameter, wie verstärkte Kontrastierung der Aneurysma-Wand oder ein retroperitonealen Hämatom bzw. ein Extravasat, ebenfalls diagnostisch wegweisend sein. Eine Dissektion der Aorta abdominalis zeigt in der Regel eine heterogene Klinik, weshalb bis zu 38 % der Aortendissektionen bei initialer klinischer Präsentation unerkannt bleiben. Der konventionelle Ultraschall kann in der Frühphase einer Diagnosefindung bei notfallmedizinischer Vorstellung mit Verdacht auf eine Dissektion der abdominellen Aorta hilfreich sein. Durch die Anwendung von KMUS kann in einer Vielzahl der Fälle durch die rasche Anflutung des Kontrastmittels im wahren Lumen eine Unterscheidung vom falschen vorgenommen werden, da hier eine Kontrastierung gewöhnlich in der Spätphase bzw. deutlich verzögert auftritt [11]. Auch zur Detektion von Entry und ReEntry bei Gefäßdissektion kann KMUS herangezogen werden und hilft bei der Visualisierung besonders kleiner Dissektionsmembranen, die im B-Mode-Verfahren bzw. mittels Farbdoppler nicht zur Darstellung kommen.
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Abb. 1 Neovaskularisation der KarotisPlaque. Links KMUS: Karotisbulbus mit Neovaskularisation in der Karotis-Plaque (Stern). Rechts entsprechender B-Mode Ultraschall.
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Angiologie | Commentary
Abb. 2 Endoleak nach endovaskulärer Aortenreparatur (EVAR). Links: KMUS. Typ-2Endoleak mit Kontrastierung des Aneurysmasacks (Stern) durch retrograden Fluss über dorsale Lumbalarterie. Rechts: B-ModeUltraschall.
Abb. 3 Regionale Minderperfusion einer Transplantatniere. Links: KMUS. Fehlende keilförmige Kontrastierung im Oberpol (Stern) einer Transplantatniere entsprechend eines regionalen Perfusionsausfalls. Rechts: B-Mode-Ultraschall.
Die kathetergesteuerte endovaskuläre Ausschaltung eines Aortenaneurysmas (EVAR) stellt mittlerweile weltweit eine etablierte Alternative zum konventionellen offenen gefäßchirurgischen Ansatz dar und bietet speziell bei Patienten mit passender Aortenkonfiguration die Möglichkeit eines minimal-invasiven Vorgehens [2]. Prospektiv randomisierte Studien haben gezeigt, dass bei einem abdominellen Aortenaneurysma die endovaskuläre Therapie im Vergleich zur offenchirurgischen eine geringere periinterventionelle Mortalität und Morbidität aufweist. Jedoch egalisiert sich der Überlebensvorteil bei einem längeren FollowUp. Es zeigen sich bei EVAR Komplikationen, welche speziell bei längerem Überleben an Relevanz gewinnen. Dabei handelt es sich vorwiegend um sogenannte Endoleaks, die durch einen persitierenden Blutfluss in den Aneurysmasack außerhalb der Stentprothese definiert sind. Beim Vorliegen eines Endoleaks ist durch die Drucksteigerung innerhalb des Aneurysmas eine progressive Erweiterung möglich, die schlussendlich zur Ruptur führen kann, weshalb bei Nachweis eine Reintervention nötig wird. Um solche Komplikationen frühzeitig zu erkennen,
wird im Falle eines EVAR lebenslang eine regelmäßige Verlaufskontrolle empfohlen. Die KMUS hat sich für diese Verlaufskontrolle als gute Alternative zum AngioCT herausgestellt [11]. Aufgrund des strikt intravasalen Verteilungs- und Reflexionsmusters ist der KMUS auch zur Erkennung derjenigen Endoleaks einsetzbar, die aufgrund geringer Flussgeschwindigkeiten nur schwer oder gar nicht mittels Angio-CT dargestellt werden können (q Abb. 2). Insgesamt scheint die Effektivität von KMUS bei der Erkennung und Klassifizierung von Endoleaks nach EVAR hoch zu sein, wie in einer prospektiv angelegten Studie mit einer Sensitivität von 97 %, einer Spezifität von 100 % sowie einer Genauigkeit von 99 % gezeigt werden konnte [7]. Für die Zukunft erhofft man sich durch die periinterventionelle Verwendung von KMUS bei EVAR eine verbesserte Risikostratifizierung in Bezug auf das Auftreten von Komplikationen, um dadurch das Therapiemanagment bzw. die Follow-Up-Intervalle individuell anzupassen. Bei einer idiopathischen Retroperitonealfibrose oder einem inflammatorisches Aortenaneurysma sind typischerweise
die abdominelle Aorta inkl. der proximalen Iliakalgefäße betroffen. Im Rahmen des entzündlichen Prozesses können benachbarte Strukturen, wie z. B. der Ureter, in Mitleidenschaft gezogen und dadurch klinisch relevante Obstruktionen verursacht werden. Als initiales Diagnostikum zur Erkennung einer chronischen Periaortitis wird in der Regel der gewöhnliche Ultraschall empfohlen und zur Bestätigung der Diagnose ein Angio-CT oder MRT verwendet. Im BMode-Verfahren erscheint eine Periaortitis als glatt begrenzte hypo- oder isoechogene Struktur, die sich zirkulär um das Gefäß anordnet. In Fallberichten konnte bereits der Nutzen von KMUS zur Visualisierung des je nach Zeitpunkt und Schweregrad sowie Therapieverlaufs variablen Vaskularisierungsgrades der perivaskulären Fibrose bzw. Inflammation beschrieben werden [9].
Klinische Relevanz Im Bereich der abdominellen Aorta hat sich der KMUS vor allem zum Nachweis von Endoleaks nach endovaskulärer Therapie eines abdominalen Aortenaneurysmas etabliert.
Niere ▼ Die konventionelle Duplexsonographie ist die bevorzugte Bildgebung bei Patienten mit Nierenfunktionsschädigung. Allerdings bestehen aufgrund der eingeschränkten Sensitivität des Farb-Doppler-Verfahrens speziell bei der Darstellung kortikaler oder pedikulärer Gefäße einige Limitationen, welche durch die Verwendung von KMUS umgangen werden können. Dabei ist durch die Kontrastierung eine komplette bis in die Pole reichende Übersicht der intrarenalen Mikro- und Makrozirkulation in Echtzeit möglich, womit eine gezielte Aussage zum renalen Blutfluss bzw. zur Organperfusion getroffen werden kann [11]. Die Durchblutung der Niere kann durch verschiedene Entitäten, wie z. B. Infarzierung, AV-Fistel, Nierenarterienstenose oder Nierenvenenthrombose, gestört sein. Die meisten dieser Krankheitsbilder können anhand der gewöhnlichen Sonographie diagnostiziert werden, jedoch scheint, speziell bei dem Verdacht einer renalen parenchymatösen Ischämie bzw. Infarzierung, KMUS gegenüber dem Farb-Doppler-Ver-
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fahren überlegen zu sein [10]. Dabei imponiert ein infarziertes Areal innerhalb eines ansonsten normal perfundierten Parenchyms mit reduzierter oder aufgehobener KM-Anreicherung bzw. Kontrastierung (q Abb. 3). Auch können durch KMUS weitere Pathologien, wie z. B. eine kortikale Nekrose, unterschieden werden. Eine transplantierte Niere in situ gilt als ideales Organ für die Untersuchung mit KMUS, da sie für gewöhnlich nahe der Körperoberfläche platziert ist und nur minimal einer Atemmodulation unterliegt. Hier kann, in Anlehnung an das native Organ, nahezu jede vaskulär bedingte Störung untersucht werden. Anhand KMUS konnte gezeigt werden, dass in der Frühphase nach Transplantation eine akute Abstoßungsreaktion im Vergleich zu bioptisch dokumentierter normaler Funktion oder Tubulusnekrose, durch eine verzögerte Kontrastierung des Nierenkortex gekennzeichnet ist [6].
Klinische Relevanz Eine renale KMUS ist indiziert bei Verdacht auf einen segmentalen Perfusionsausfall der Niere (Niereninfarkt, kortikale Nekrose).
Skelettmuskulatur ▼ Durch KMUS wird dem Untersucher die Möglichkeit gegeben, Skelettmuskulatur und deren Mikrozirkulation in Echtzeit zu betrachten und durch die Messung der Signalstärke als Funktion über der Zeit die Muskelperfusion zu quantifizieren. Diese Darstellung der Muskelperfusion mittels KMUS wurde sowohl bei Patienten mit peripher-arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) und Diabetes mellitus getestet. Patienten mit pAVK wiesen im Vergleich zu gesunden Probanden in der KMUS eine verzögerte Anflutung im Bereich der Wadenmuskulatur auf [11]. Dieser Effekt war besonders bei denjenigen Patienten mit fortgeschrittener pAVK bzw. schlechter Kollateralisierung ausgeprägt. Darüber hinaus zeigte sich eine Verkürzung der Anflutung nach erfolgreicher Revaskularisation. Bei Diabetikern konnte durch den Nachweis einer verlängerten arterio-venösen Transitzeit in der KMUS auf eine gestörte Mikrozirkulation innerhalb der Wadenmuskulatur geschlossen werden [11]. Bei Patienten mit pAVK wurde im Vergleich zu einem Normal-Kollektiv die Perfusion der Wadenmuskulatur sowohl
in Ruhe als auch unter Belastung resp. im Rahmen eines Ischämie/Hyperämie-Paradigma anhand KMUS untersucht. Hierbei war der Blutfluss während der Belastungsphase sowie die Flussreserve beim Normal-Kollektiv im Vergleich zu den Erkrankten signifikant höher. KMUS diente dabei als einziges diagnostisches Verfahren zur Vorhersage des Schweregrades der Erkrankung, definiert über die Reizschwelle zur Entstehung von Claudicatio. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass bei Patienten mit pAVK und eingeschränkter Muskelperfusion entsprechend die Perfusions-Reserve zuverlässig anhand KMUS ermittelt werden kann. Im Gegensatz zum konventionellen diagnostischen Vorgehen bei pAVK-Patienten mit ABI-Bestimmung, Ableitung der Pulsvolumenkurve oder Verwendung gängiger bildgebender Verfahren, wie Duplexsonographie, bietet KMUS eine Möglichkeit zur Evaluation der Muskelperfusion und Fluss-Reserve speziell auf mikrovaskulärer Ebene, was gerade bei simultanem Auftreten von Diabetes mellitus zur Abschätzung eventueller Endorganschädigung von großer Bedeutung ist [1].
Klinische Relevanz Die Beurteilung der Mikroperfusion in der Skelettmuskulatur sollte bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit zur Interventionsplanung und Erfolgskontrolle nach Intervention erwogen werden. Im klinischen Alltag hat sich diese Methode noch nicht etabliert.
Autorenerklärung: DS wird unterstützt durch einen Grant des Schweizerischen Nationalfonfonds (PZ00P3_142419), der Schweizerische Gesellschaft für Angiologie, der Universität Basel und durch einen uneingeschränkten Forschungs-Grant der Bracco Suisse SA. DS ist als Referent/Berater für die Firmen Bayer und Daiichi-Sankyo tätig.
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Dr. med. Mathias Kaspar Wissenschaftlicher Assistenzarzt, Klinik für Angiologie Universitätsspital Basel
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