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Kontinuierliche transkutane PC02-M essung und Laserspektroskopie zur Geburtsüberwachung bei fetalem AV-Block 3. Grades W Decleer. S. Sch midt, S. Gorisse n, U. Gernbruch . M. /lansma nn. D. Krebs
Zusammenfassung
Die Entbindung bei feta lem AV-Block 3. Grades wurde un d wird derzeit überw iegend durch eine primäre Sectio abdo minalis durchgefüh rt. Als Sectioind ikation werden zum Teil der kindliche Zusta nd, zum Teil aber auch die unzureichend en Geb urt sü berwac hu ngs möglichkeiten a ngegeben. Es wird der Geburtsverla uf eines Kindes mit AV- Block dargestellt, der mit kontinuierlicher Mess ung des tran skutanen Kohlend ioxydpartialdru ckes (tcpCD, ) und mit Laser spektroskopie über wacht wurde. Ebe nfalls wird die prän atale Diagnostik und die Indi kationsstellung zu vaginaler Entbind ung geschildert. Darüber hinau s wird der derzeitige Wisse nssta nd bezüglich der Path ogenese des fetalen AVBlocks dargestellt. Con tin uous Transcutaneous PC0 2 Meas urem cnt and Laser Spectroscnpy . in Mon itoring Child bir th in Foetal ThirdDegreeAVBlock Obstetrical ma nagement in ease of foctal th ird-degree AV block has been to dat e mainly via prima ry abdo mina l seetion, th e indication being part ly the foetal con dition and partly also un satisfactory childbirth monitoring. The articJe describ es a childbirth associated with AV block, moni tor ing being elTected by conlinuous measurement oft he tr a nscuta neou s partial carbo n dioxide pr essur e (tcpCO z) and via laser spectrosc opy. Prenat al d iagno stics a nd indicat ions for vagina l delivery a re also described . Upda ted knowledge on the pat hogenesis offo eta l AV block is pr esented .
dere eine korri gier te Tra nsposition der gro ßen Arterien und AV- Kana l-Defekte mit atri alem Isomeri smu s und Situs inversus viscera lis (1. 2). Ist kein Herzfeh ler vorha nde n, so ist fast immer eine maternale Autoimm unk ra nkheit vorhand en , d ie zu einer entzündliche n Zers töru ng von Teilen des Reizleitungssystems führt (2, 3, 9 , 12). In den Fällen eines mit eine m Herzfehl er as soziierte n AV-Blocks 11I . Gra des kommt es oft schon intrauterin zur Herzinsu ffizienz mit dem Bild des nicht-immu nologisch bedin gten Hydrop s (1, 2). Hingegen ist eine kardiale Dekompensation des Feten bei komplettem AV- Block ohne Herzfehler se hr seiten (1, 2). Die
Entbindung
bei feta lem
AV- Block
1lI. Gra des wur de un d wird derzeit überwiegend dur ch eine
primä re Sectio a bdomina lis durchgeführ t (2). Bei den Feten ohne sichtba re Herzinsuffizien zzeichen ist die unzureichende intrap artale Überwac hu ng aufgrund der nicht in üblicher Weise interp retierba ren Herzfrequen zkur ve der Grund für die Wahl dieses Entbindungs modus. bei Feten mit Hydr ops ist das Vorliegen einer Herzinsuffizien z a llein schon Indikation zur Schnitte ntbindung. Neue rdings ist in solchen Fällen der Ausschluß einer kindlichen Gefährd ung dur ch konti nu ierliche Erfass ung biochemi scher Parameter möglich . Im folgenden wird der Geburtsve rlauf eines Kind es mit AV- B1ock darg estellt, der mit kontinuierlicher Messun g des transku ta ne n Kohlendi oxydparliald ru ckes (tcpCD, ) und mit Laserspe ktros kopie überwacht wur de (5, 6,7). Fallbes chrei bung
An amn ese Die ers te Schwange rsc ha ft der Patie nti n verlief problemlos un d endete mit der Sponta nge bur t eines gesunde n
Einleitung Ein komp letter atrio-ventrikulä rer Block (AV-Block 11 1. Grades) des Feten ist se h r selten. Bei Neugeborenen beträgt se ine Inziden z ungefä hr 1 : 20 000 Lebendgebore ne n (4). Bei bis zu 80 % der Feten mit AV-Block 11), Gra des finden sich st rukture lle Fehla nlagen des Reizleitun gssystem s im Hah men komplexer Her zfehl er, insbeson-
Geburts h. u. Fra uenheilk. 50 (1990) 227- 230 © Georg Th ieme Verlag Stuttga rt . New York
Jungen (2800 g), In der zwe iten Schwangersc haft hatt e d ie Patie ntin im zweit en Schwangersc hafts monat eine schwere Virusi nfektion unbekan nte r Genese du rchgem acht. In der 26 . SSW war ein Hydr ops fetalis und ei n AV-Block 111. Grades festgestellt wo rde n. Die Mutter wurde digita lisier t. In der 34. SSW kam es nach der dr itten Entlas tu ngsp unktion des kind lichen Aszites zu ei nem vorzeitigen Blasensp ru ng. Nach vollstä ndiger Lungenr eifungsprophylaxe mit Ambrosol wur de die Patientin mittels eine r pr imären Sectio caesaroa eine s hyd ropischen Mädchens (1920 gl aus Beckenen dlage entw ickelt (Apgar-Werte : 2/8 /9 nach 1, 5 un d 10 Minuten. Nabclschnura rter ien- pl-l : 7,30). Im EKG zeigte sich ein AV·Block 111. Grades (ven trikuläre Frequenz : 66/m in. atriale Frequen z: 1771
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Unive rsitätsfra uenkli nik Ban n (Geschäftsführe nder Direktor ; Prof Dr. med. D. Krebs)
n: Decleer; S.
Geburtsh. u. Frauellhe ilk . 50 (1 CJ90)
Sclnnidt. S. Ger issen. U. Gernbruch. M . t kmsnumn. I). Krebs
Aktuelle Anamnese Die nun 29jährige Pa tle ntln wu rde in der 2 ~ . SSW wege n ei ner persist ierenden Bra dyka rdi e zu r feta len Echoka rd iogra ph ie üb e rwiese n. Der Schwa nge rscha ftsve rla u fwar bis zu d iese m Zeitpun kt unauffällig. Bei der Ultrasc halluntersu ch ung wurd e ein e zeitgerecht e ntw ickelte Schwa nge rsc ha ft fest ge ste llt. Das fe tale Echoka rd iog ra m m (zweidimensional. Mcmode . ge pulster un d fa rbkodie rter Doppler) zeigte eine n kompletten AY- Bloc k mit einer atrialen Freq uenz von 130/ m in und eine r ve ntr ikulä re n Frc· que nz von 65/min . Fern e r zeigte s ich bei die ser und a llen folge n den Unte rs uc hunge n e ine früh systol ische Tr ikus pida l- (Abb. 3a und b) und Mitr alklappe nin su ff lzie nz . Zeiche n kardia ler Deko m pensatio n konnten n ie nach gewiesen we rde n. Ic llC02' Monitor
Abb.l Schematische Darstellung der MeBeinrichtungen. 1 = Amnioskop, durch das die beiden Glasfaserkabeldes Laserspektrometers biszur Amnioskopspitze eingebracht werden; 2 = Glasfaserkabelzur Einstrahlungvon l aserlicht in das biologische MeBareal; 3 = Glasfaserkabelzur Erfassung des remittierten l aserlichtes;4 = l aserspektrometer; 5 =Transkutane PC0 2-Elektrode; 6 = Transkutanes Meßgerät.
m in). be i de r Echo kard iograph ie eine norm ale kardiale Ana tom ie. In de n e rst en Lebenst agen vers ch lec hte rte sich der Allge meinzu sta nd de s Kind es trotz Anl egen von zu näc hs t tr an sve nösen und s pä te r e pimy oka rd ia le n Schrittmac he re le kt rod en . Die He rzfreque nz wu rde a u f 130/mi n ein geste llt. Das Kind ve rst arb am 7. l.e benstag a n einer kombi nierten ka rdi al-pu lm ona l-r en alen In su ffizienz. Bei de r Obd uktion fand s ich eine Kardiemyopa th ie. bei de r einerseits eine ges törte Textur der Herzm usk elfasern und an dererse its abno rm e Zelle n de s AY· Knote ns fest gest ellt wurden . Zus a m me n mit eine r T hymu s hypop lasie wurde diese Kardiomyopa thie als Folge der vora usgega ng e ne n Vir us in fe ktio n interpretiert. Se rolog isch e Unt e rsu c hun gen zum Auss ch luß einer mate rnalen Autoimm u nkra nkhe it wu rde n zu di esem Zeitpunkt nicht du rch gefü hrt.
Die d ritt e Schwa nge rsc haft verlief proble mlos und e ndete m it de r Spon ta ngeburt eine s gesun de n Ju ngen 12550 gl .
2,50 -0.1
Ana mnesüsch und klinisch wa ren kein e Ze iche n eine r mate malen Kollagenese vorha nden . Doch fiel die Suche na c h Autoimmu nantikiirpern po s itiv a us: Die Kernanti körpe r wa r en mit eine m Tite r von 1 : 1280 deutlich erhö ht [Nnrm wert: < 1 :SO). Der nep hro gene lthuumafa ktor war m it 249 lU/m I ebe nfalls erhöht tNor mwe rt: 0-60 lU/m I). Anti-SSA-Anti kör per (sali ne solu ble a nü nuclea r a utoa nü body l \...'a ren vorhande n. Die SSB-Ba nde n ga be n e be nfalls eine n - allerd ings schwac h - po sitiv en Befund . Diese Befunde wu rde n als Misch kollage nese der Mutter ohn e klin ise he Manifes tation interpret iert. Es wur de n gorra ue Ultraschallu nte rsuchun gen und ei ne Echo ka rdi ogra phie beim Feten durchgefü hrt , d ie kei ne Hinwei se für das Vorliege n einer fet ale n He rzinsuffizie nz oder pla ze nta t en Dysfun ktion e rg a be n (zeitgcrcc ht e ntw icke lter Fet m it pe rzen til-para llelem Wach stum , nor ma le Fr uchtwasse r me nge. unauffällige Plaze ntast ru ktur. no rm ale Dcppler-F low -lndi xes in den ut erine n Arte rien). Aus die sen Grü nd en wurde e nt sch iede n . ei ne vag ina le En tbindun g an zu stre be n. In de r 40 . SSW wu rde d ie Patienti rr sta tionä r au fge nomme n un d di e Geburt mitt els Oxytozin in fusion und Amn !otomie eingelei te t. Die Übe rwac hung e r folgte m it kontin uierliche r tcpCOrMessun g. Da ne ben wur de d ie lase rspe ktros kopische Kon trollt' durch gefüh rt. Dazu wurden die fibero ptische n La serfasern in die Vagina ein geführt und auf dem kindli che n Schäde l a ppliziert. Wede r d ie td lCOr Kurve noch d ie laserspe ktroskopische Beurteilun g der intr aze llulär en Uxygenie run g der Hirn zellen waren während der Geburt pat holo gisch . Der le be nsfr ische. 3200 g sc hwe re Jun ge wu rde spontan a us 11.HHJ. gebo re n IApgarWerte : S/ 9/ 9 nac h 1. 3 u nd 5 Min uten , Na bolsc hnu rurt e rte n- p ll : 7.37) . Der J unge wu rde zur weite re n Übe rw ach ung in die Kinderklini k ver legt. Bis a uf de n komplette n AY· Block wa re n kein e Sympto me eines neonat ale n Lupu s e rythematodes Itransie nte LupusDerma titis. Hc pa tosplc ncm cgalic und h ä rnatologischc Ver ände-
r - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - , 100 te pC02 50
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o Ic pC02 180 (m m Hg)
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20
Abb. 2 Ergebnisse der Laserspektroskopie. der transkutanen PC02"Messungund der Kardictckographiesub partu beifetalemAV-Block. Sowohl beider Laserspektroskopieals auch beidert ranskutanen PC0 2"Messung und auch der Kardiotoko· graphiezeigtsicheinkonstanter Verlaufder Meßwerte sub partu.
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PC02 -Messung und Lasersp ektr oskopie zu r Geburtsüberwachung
Geburtsh. u. Fraue"heilk. 50 11 990; 229
ru ngen) (3. 12) vorhanden. Das Vorliegen eines Herzfehler s und einer Herzinsuffizienz wur den ausgeschlossen . Das Kind wurde am siebten Lebenstag ohne Insuffizienzzeichen nach Hause entlassen.
Met hodik
Darüber hinaus wurde als neue s zusät zliches Verfahren zur kontinuierlichen Erfassun g biochemischer Parameter in diesem Fall jetzt die Laser spektro skopie eingesetzt. Eingesetzt wurde ein prototyp laserspectrometer (Fa. Radiometer. Kopenhagen. Gerätenum mer Caa3 PO l n005). mit angeschlossenem Personal Computer (Hewlett-Packard . Vectra CS). Hierbei wird gepulstes Laserlicht in vier definierten Wellenlängen im nahinfraroten Bereich auf die biologische Probe gestra hlt. Das reflektierte Licht wird übe r eine weitere Laserfaser aufgefangen. verstärkt und analysiert. So erhält man die relative n Unterschiede für oxygeniertes (HbOz) und reduziertes (HbR)Hämoglobin. Am isobestischen Punkt können die Blutvolumenverände rungen kalkuliert werden . Dieses Ve rfahren ermöglicht es. im Gegensatz zu andere n Unters uchungen. durch die Erfassung des Cytochroms aaj eine Aussage über den intr azellulär en Sauerstoffge ha lt machen zu können.
Abb. 3 a DiefarbkodiertezweidimensionaleEchokardiographie (in der 35. SSW)zeigt im.Zwei-Kammer-BlickdesrechtenHerzens" neben dem kompletten AV-BlockeineTrikuspidalklappeninsuffizienz. Derfrühsystolische Regurgitations-Jethat eineschmale BasisLvena contracta").nimmt mehr als % der Area desrechtenVorhofs ein, erreicht dessen Wand , hatseinehöchsten Geschwindigkeitenim eigentlichen Jet(blaue Farbkodierungaufgrund des .aliasingt- Phänomens] undTurbulenzenim Paralet-Bereich.
Die Lichtleiter werd en au f den fetalen Schädel über ein Amnioskop app liziert (Abb. 1). Wie aus Abb. 2 zu er sehen ist. besta nd während der Geburt ein stabiler Verlauf sowohl des tcpCOz als au ch der Meßgröße n der Laserspe ktroskopie. Dieses entspricht der ungestörten Versorgung des Kindes sub partu.
Diskussion Bei eine m fetalen AV-Block sollte zu nächst eine detaillierte Echoka rdiogra phie zum Ausschluß assoz iierter kar dialer Malformatione n erfolgen, die bei der Mehrzahl dieser Feten vorzuliegen scheinen (2). Dan eben muß imm er nach eine r maternalen Autoimmunkra nkheit gefah ndet werden, se lbst bei Patien tinnen, die klinisch keine Symptome einer Bindegeweb ser kran kun g zeigen. Bei Neugebo re nen mit kompl ettem AV-Block läß t sich in 30 % bis 60 % der Fälle ein Autoim munpro zeß bei de r Mutte r nac hweise n (4). Meistens han delt es sich bei diesen Kollagen osen, we nn klinisch manifest. um einen systemischen Lupus erythematodes (3, 6), selte ner um ein Sjögren -Syndrom (4, 11) oder rheum atoide Arthritis (4). Einen sta rken Hinweis auf da s Vorliegen einer mate rnalen Auto imm unkrankh eit ergibt der Nachweis von Anti-SSA-Antikörpe rn , die in bis zu 95 % aller Neugeborene n mit kom plettem AVBlock ohne asso ziierten Herzfeh ler nachweisbar sind (3, 9, 12). Es ist möglich, ja wa hrsc heinlich, daß auch wä hrend der zweiten Schwa ngerschaft unserer Patie ntin diese antinukleären Anti körper vorhanden gewesen ware n und zum fetalen AV- Block führten . Trotzde m wurde in der folgen den Schwangerschaft ein gesu ndes Kind gebo re n. In einer pro-
Abb. 3 b Oasfarbkodierte M-mode-Echokardiogrammistinder gleichen Schnittebeneerstellt. sodaBderCursor durch denrechten Vorhof, dieTrikuspidalklappeund denrechten Ventrikelpositioniert ist. Die Kontraktionender rechtsatrialen(oben)und rechtsventrikulären(unten) Wandanteilesindregelmäßigundunabhängigvoneinander. Nachjeder ventrikulärenSystole folgtein blau-kodierter pandiastolischerventrikulärer Einstromüberdiegeöffnete Trikuspidalklappe. Zu Beginnjeder Systolesieht man aberaucheinen rot-gelb kodiertenBlutstrom(Turbulenzen) vom rechtenVentrikel in denrechtenVorhof beigeschlossener StellungderTrikuspidalklappe. DieseI rikusptdalklappeninsuffizienzistjedochnur inder frühen Systolevorhanden.
spekt iven Untersuchung bei 12 Patientinn en mit pos itiven anti-SSA-Antikörpern und einem Kind mit neonat alem Lupus-Syndro m bzw. isoliertem AV-Block wiese n 75 % de r nac hfolgenden Kinder keine Krankheitsze iche n auf (3). Durch diese Tatsache wird die vorgesc hlagene. sehr eingreifende prophylaktische Therapie nach Geburt eines Kindes mit AV-Block bei maternalen anti-SSA-Antikörpe rn mit Plasmap herese und hochdosierten Kortikosteroide n in Frage gestellt (10).
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Zur intrapart alert Überwachung des Feten wurd e die tran skutane Kohlendioxydpa rtialdruckm essung eingesetzt. Mit diesem Verfahren kann eine fetale Gefährdun g mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden (5). Die modifizierte Severinhaus-Elektrode wird nach Eröffnung der Fruchtblase mittels eines Vakuumsystems auf den fetalen Kopfappliziert (Abb. 1). Im vorliegenden Fall wurde der Sensor bei einer Mutterm undsweite von 3 cm eingebracht . Der tran skutane Meßwert (Messung bei einer Sensortemperatur von 410 Celsius) wurde hinsichtlich des Temperatureffektes mittels der Siggaard-Anderse n-Formel auf das Blutgasniveau korrigiert . Der transkutane Meßwert wurd e durch pCOz-Messung im fetalen Blut verifiziert (Abb. 2).
Geburt sh . u. Fmu ('fIheilk . 50 (1990j
H:' Decleet; S. Sc hmi dt, S. Gerissen. U. Gembruch, AI. tkmsma nn. D. Krebs
Im Gegen satz zu den Feten mit komplettem AV-Block und kardi alen Dekompensationszeichen , soll bei Kindern mit kompl ettem AV-Block ohne Insuffi zien zzeichen versucht we rde n, die Mutter vaginal zu entbinde n (2). Da der ventrikuläre Schrittmache r je nach Lokalisation nur minimalen ode r ga r keinen Einnüssen durch das vegetative Nerve nsyste m unterliegt, ist die Aufzeichnung der fetalen Her zfreq uen zkurve nicht im üblichen Sinne verwe rtba r. Das Monitoring der normalen Variationen unterworfen en at rialen Frequ en z ist techni sch äußerst schwieri g und da her Für den klinischen Alltag ungeeignet. Mehrere alternative Möglichkeiten der intr apartalen Überwac hung bieten sich bei diesen Feten an . Wiederholte Fetalblutan alysen hab en den Nachteil invasiv zu sein und nur punktuelle Informationen zu liefern. Wir wä hlten da her die kontinu ierliche Messun g des tcpCO z in Kombination mit der kontinu ierlichen laserspektroskopischen Überwachung (6, 7). Für die tcpeOz-Messung ist sowohl die gute Übe rei nstimmun g mit den Meßdaten aus der Fetalblutan alyse als auch eine hinreichend e Sens itivität und Spez ifität bei der Erfassung bzw. beim Aussc hluß eine r fetalen Gefahrdung nachgewiese n worden (5). Eür das neu e Ve rfah ren der Laserspe ktroskopie steht dieser Nachwe is noch aus. da bislan g noch keine größere n Serien an Maßd aten vorliegen (6. 7). Dieses Ve rfa hre n hat den Vorteil. auf nicht invasivem wege Maßda te n zu erhe ben, ohne da ß d ie Frucht blas e eröfTnet werd en muß. Darüber hina us wird dur ch Bestimmun g der Verä nde rungen des Cytoch roms aa3 zum ers te n Mal eine Aussage über den intr azellulär en Gasstoffwechse l möglich (6) .
Diese Fallbeschreibung illustriert, daß auch ohn e verwe rt ba res Kardiotokogramm bei Feten mit komplettem AV-ßlock ohn e kard iale Insuffizien z eine kontinu ierlich sichere Geburtsü be rwac hung möglich ist. Daher ist es - nach sorgfaltiger und umfassend er sonogra phischer und insbesond er e echoka rdiographischer Untersuchung des Feten - in diesen Fällen gerechtfert igt. eine vagina le Entbind ung durchzuführen . um eine Sectio caes area zu ver meiden.
l.itcratur Ge rnbruch . U.. M. Han s ma nn . D. A. Hcdel. H. Ba ld . G. Knöpfle : Nichtim mu nologise h bedingter Hydrops fe tali s bei komp lettem at riove ntr ikulären Bloek des Fete n . Ge bu rts h. u. Frau en heilk. 48 (19881. 494-499 . z Gernbr uch. U.. M. Ha nsm an n . D. A. Hedel . H. Ba ld. ( ~ . Kn öpfl e: Fet al com plete hea rt block : a nte nat a l dlagnosis. sig nifica nce . an d ma nagem en t. Eur. J. Obstet. Gynecol. He pr od . Hiol. :31 (1989).9 - 22 . J Mcü u ne . A. H.. W. 1.. \Vesto n. 1.. A. Lee: Mate rria l a nd fet al outcc me in neo natall upus er ythernatcsus. An n. Int e rn . Med. 106 11 98 71. 5 18- 52:1.. Micha els so n. M.. M. A. Engle: Conge nita l com plete heart blo ck : a n inte rn a tiona l study of th e na tura l hist o ry. Ca rdiovas. Cfi nic 4 119 72 ). 8 5 - 101. n Schrnidt. S.. E. Saling : Th e continuous meas ure rnent of tr a ns cuta neous ca r bon diox ide te ns ion (tc PCOz). an a tra uma tic too l to ver ify feta l acidcsis? Brit. .I. Obstet. Gynaec ol. 94 (19 87) . I
963- 966. Sch mi dt. 5., A. Len z, 11. Eilcrs. H. Lub ascho wski . D. Kre bs : La serspekt rosko pie heim Neuge bore nen - e rste Erfahrun gen . Z. Ge bur tsh . Peri nat. 19 3 (1989), 13 - 15 . r Sch m idt. 5., A. Le nz. H. Eilcrs. N. Helledie. 1). Kreb s : I.ase r s pectrophotom e tr y in th e fetus. .1 . Peri nat. Med. 17 (19 891.57- 62. H Sch mi dt . 5. : Übe rw achu ng des Fe ten d ur c h zusä tzliche bioche m ische Pa ra mete r. FA 4/ 1989 . ') Taylor, P. V. J. S. Scott . L. M. Ger lls . E. Esseh er. O. Scott: Ma te rna l a ntl bodies again st fet al ca rdia l a nt igen s in co ngen ital complet e hen rt block. N. Eng!. J . t\lcd . 315 (1986). 66 7-672 . 10 Venn ing . M. C.. D. .I. Burn . H. M . Ward . .I. A. Henry. .1. M . Davi son: Neona ta l lup us sy nd rome : op tim ism [u stlfled ? La ncct J (19881.640 . 1 1 Veille. .1. c.. C. Sünder la nd . H. M. Ben nett . Comple te hcart block in a fetus with matern al Sjögre n's synd ro me. Am . J . Obstc t. Gynecol. 151 (1985). 660 -6& 1. 12 Wats on. H. M.. A. T Lan e. N. K. Ha tn ett . \V. B. Bias. F C. Am e tt, T T Provos t: Neona ta l lupus e rythomatcs us. A clinical. serulogical a nd imm u nog e netic study with review of th e liter a tute. Modieine . Haitimore 63 (1984 ). 362-378. h
l tr: med. H: hecteer Unive rs itä ts fra uen klini k Sigrnun d- Freu d-S tr. Pf 53 00 Bon n
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Kontinuierliche transkutane PC02-M essung und Laserspektroskopie zur Geburtsüberwachung bei fetalem AV-Block 3. Grades W Decleer. S. Sch midt, S. Gorisse n, U. Gernbruch . M. /lansma nn. D. Krebs
Zusammenfassung
Die Entbindung bei feta lem AV-Block 3. Grades wurde un d wird derzeit überw iegend durch eine primäre Sectio abdo minalis durchgefüh rt. Als Sectioind ikation werden zum Teil der kindliche Zusta nd, zum Teil aber auch die unzureichend en Geb urt sü berwac hu ngs möglichkeiten a ngegeben. Es wird der Geburtsverla uf eines Kindes mit AV- Block dargestellt, der mit kontinuierlicher Mess ung des tran skutanen Kohlend ioxydpartialdru ckes (tcpCD, ) und mit Laser spektroskopie über wacht wurde. Ebe nfalls wird die prän atale Diagnostik und die Indi kationsstellung zu vaginaler Entbind ung geschildert. Darüber hinau s wird der derzeitige Wisse nssta nd bezüglich der Path ogenese des fetalen AVBlocks dargestellt. Con tin uous Transcutaneous PC0 2 Meas urem cnt and Laser Spectroscnpy . in Mon itoring Child bir th in Foetal ThirdDegreeAVBlock Obstetrical ma nagement in ease of foctal th ird-degree AV block has been to dat e mainly via prima ry abdo mina l seetion, th e indication being part ly the foetal con dition and partly also un satisfactory childbirth monitoring. The articJe describ es a childbirth associated with AV block, moni tor ing being elTected by conlinuous measurement oft he tr a nscuta neou s partial carbo n dioxide pr essur e (tcpCO z) and via laser spectrosc opy. Prenat al d iagno stics a nd indicat ions for vagina l delivery a re also described . Upda ted knowledge on the pat hogenesis offo eta l AV block is pr esented .
dere eine korri gier te Tra nsposition der gro ßen Arterien und AV- Kana l-Defekte mit atri alem Isomeri smu s und Situs inversus viscera lis (1. 2). Ist kein Herzfeh ler vorha nde n, so ist fast immer eine maternale Autoimm unk ra nkheit vorhand en , d ie zu einer entzündliche n Zers töru ng von Teilen des Reizleitungssystems führt (2, 3, 9 , 12). In den Fällen eines mit eine m Herzfehl er as soziierte n AV-Blocks 11I . Gra des kommt es oft schon intrauterin zur Herzinsu ffizienz mit dem Bild des nicht-immu nologisch bedin gten Hydrop s (1, 2). Hingegen ist eine kardiale Dekompensation des Feten bei komplettem AV- Block ohne Herzfehler se hr seiten (1, 2). Die
Entbindung
bei feta lem
AV- Block
1lI. Gra des wur de un d wird derzeit überwiegend dur ch eine
primä re Sectio a bdomina lis durchgeführ t (2). Bei den Feten ohne sichtba re Herzinsuffizien zzeichen ist die unzureichende intrap artale Überwac hu ng aufgrund der nicht in üblicher Weise interp retierba ren Herzfrequen zkur ve der Grund für die Wahl dieses Entbindungs modus. bei Feten mit Hydr ops ist das Vorliegen einer Herzinsuffizien z a llein schon Indikation zur Schnitte ntbindung. Neue rdings ist in solchen Fällen der Ausschluß einer kindlichen Gefährd ung dur ch konti nu ierliche Erfass ung biochemi scher Parameter möglich . Im folgenden wird der Geburtsve rlauf eines Kind es mit AV- B1ock darg estellt, der mit kontinuierlicher Messun g des transku ta ne n Kohlendi oxydparliald ru ckes (tcpCD, ) und mit Laserspe ktros kopie überwacht wur de (5, 6,7). Fallbes chrei bung
An amn ese Die ers te Schwange rsc ha ft der Patie nti n verlief problemlos un d endete mit der Sponta nge bur t eines gesunde n
Einleitung Ein komp letter atrio-ventrikulä rer Block (AV-Block 11 1. Grades) des Feten ist se h r selten. Bei Neugeborenen beträgt se ine Inziden z ungefä hr 1 : 20 000 Lebendgebore ne n (4). Bei bis zu 80 % der Feten mit AV-Block 11), Gra des finden sich st rukture lle Fehla nlagen des Reizleitun gssystem s im Hah men komplexer Her zfehl er, insbeson-
Geburts h. u. Fra uenheilk. 50 (1990) 227- 230 © Georg Th ieme Verlag Stuttga rt . New York
Jungen (2800 g), In der zwe iten Schwangersc haft hatt e d ie Patie ntin im zweit en Schwangersc hafts monat eine schwere Virusi nfektion unbekan nte r Genese du rchgem acht. In der 26 . SSW war ein Hydr ops fetalis und ei n AV-Block 111. Grades festgestellt wo rde n. Die Mutter wurde digita lisier t. In der 34. SSW kam es nach der dr itten Entlas tu ngsp unktion des kind lichen Aszites zu ei nem vorzeitigen Blasensp ru ng. Nach vollstä ndiger Lungenr eifungsprophylaxe mit Ambrosol wur de die Patientin mittels eine r pr imären Sectio caesaroa eine s hyd ropischen Mädchens (1920 gl aus Beckenen dlage entw ickelt (Apgar-Werte : 2/8 /9 nach 1, 5 un d 10 Minuten. Nabclschnura rter ien- pl-l : 7,30). Im EKG zeigte sich ein AV·Block 111. Grades (ven trikuläre Frequenz : 66/m in. atriale Frequen z: 1771
Heruntergeladen von: NYU. Urheberrechtlich geschützt.
Unive rsitätsfra uenkli nik Ban n (Geschäftsführe nder Direktor ; Prof Dr. med. D. Krebs)
n: Decleer; S.
Geburtsh. u. Frauellhe ilk . 50 (1 CJ90)
Sclnnidt. S. Ger issen. U. Gernbruch. M . t kmsnumn. I). Krebs
Aktuelle Anamnese Die nun 29jährige Pa tle ntln wu rde in der 2 ~ . SSW wege n ei ner persist ierenden Bra dyka rdi e zu r feta len Echoka rd iogra ph ie üb e rwiese n. Der Schwa nge rscha ftsve rla u fwar bis zu d iese m Zeitpun kt unauffällig. Bei der Ultrasc halluntersu ch ung wurd e ein e zeitgerecht e ntw ickelte Schwa nge rsc ha ft fest ge ste llt. Das fe tale Echoka rd iog ra m m (zweidimensional. Mcmode . ge pulster un d fa rbkodie rter Doppler) zeigte eine n kompletten AY- Bloc k mit einer atrialen Freq uenz von 130/ m in und eine r ve ntr ikulä re n Frc· que nz von 65/min . Fern e r zeigte s ich bei die ser und a llen folge n den Unte rs uc hunge n e ine früh systol ische Tr ikus pida l- (Abb. 3a und b) und Mitr alklappe nin su ff lzie nz . Zeiche n kardia ler Deko m pensatio n konnten n ie nach gewiesen we rde n. Ic llC02' Monitor
Abb.l Schematische Darstellung der MeBeinrichtungen. 1 = Amnioskop, durch das die beiden Glasfaserkabeldes Laserspektrometers biszur Amnioskopspitze eingebracht werden; 2 = Glasfaserkabelzur Einstrahlungvon l aserlicht in das biologische MeBareal; 3 = Glasfaserkabelzur Erfassung des remittierten l aserlichtes;4 = l aserspektrometer; 5 =Transkutane PC0 2-Elektrode; 6 = Transkutanes Meßgerät.
m in). be i de r Echo kard iograph ie eine norm ale kardiale Ana tom ie. In de n e rst en Lebenst agen vers ch lec hte rte sich der Allge meinzu sta nd de s Kind es trotz Anl egen von zu näc hs t tr an sve nösen und s pä te r e pimy oka rd ia le n Schrittmac he re le kt rod en . Die He rzfreque nz wu rde a u f 130/mi n ein geste llt. Das Kind ve rst arb am 7. l.e benstag a n einer kombi nierten ka rdi al-pu lm ona l-r en alen In su ffizienz. Bei de r Obd uktion fand s ich eine Kardiemyopa th ie. bei de r einerseits eine ges törte Textur der Herzm usk elfasern und an dererse its abno rm e Zelle n de s AY· Knote ns fest gest ellt wurden . Zus a m me n mit eine r T hymu s hypop lasie wurde diese Kardiomyopa thie als Folge der vora usgega ng e ne n Vir us in fe ktio n interpretiert. Se rolog isch e Unt e rsu c hun gen zum Auss ch luß einer mate rnalen Autoimm u nkra nkhe it wu rde n zu di esem Zeitpunkt nicht du rch gefü hrt.
Die d ritt e Schwa nge rsc haft verlief proble mlos und e ndete m it de r Spon ta ngeburt eine s gesun de n Ju ngen 12550 gl .
2,50 -0.1
Ana mnesüsch und klinisch wa ren kein e Ze iche n eine r mate malen Kollagenese vorha nden . Doch fiel die Suche na c h Autoimmu nantikiirpern po s itiv a us: Die Kernanti körpe r wa r en mit eine m Tite r von 1 : 1280 deutlich erhö ht [Nnrm wert: < 1 :SO). Der nep hro gene lthuumafa ktor war m it 249 lU/m I ebe nfalls erhöht tNor mwe rt: 0-60 lU/m I). Anti-SSA-Anti kör per (sali ne solu ble a nü nuclea r a utoa nü body l \...'a ren vorhande n. Die SSB-Ba nde n ga be n e be nfalls eine n - allerd ings schwac h - po sitiv en Befund . Diese Befunde wu rde n als Misch kollage nese der Mutter ohn e klin ise he Manifes tation interpret iert. Es wur de n gorra ue Ultraschallu nte rsuchun gen und ei ne Echo ka rdi ogra phie beim Feten durchgefü hrt , d ie kei ne Hinwei se für das Vorliege n einer fet ale n He rzinsuffizie nz oder pla ze nta t en Dysfun ktion e rg a be n (zeitgcrcc ht e ntw icke lter Fet m it pe rzen til-para llelem Wach stum , nor ma le Fr uchtwasse r me nge. unauffällige Plaze ntast ru ktur. no rm ale Dcppler-F low -lndi xes in den ut erine n Arte rien). Aus die sen Grü nd en wurde e nt sch iede n . ei ne vag ina le En tbindun g an zu stre be n. In de r 40 . SSW wu rde d ie Patienti rr sta tionä r au fge nomme n un d di e Geburt mitt els Oxytozin in fusion und Amn !otomie eingelei te t. Die Übe rwac hung e r folgte m it kontin uierliche r tcpCOrMessun g. Da ne ben wur de d ie lase rspe ktros kopische Kon trollt' durch gefüh rt. Dazu wurden die fibero ptische n La serfasern in die Vagina ein geführt und auf dem kindli che n Schäde l a ppliziert. Wede r d ie td lCOr Kurve noch d ie laserspe ktroskopische Beurteilun g der intr aze llulär en Uxygenie run g der Hirn zellen waren während der Geburt pat holo gisch . Der le be nsfr ische. 3200 g sc hwe re Jun ge wu rde spontan a us 11.HHJ. gebo re n IApgarWerte : S/ 9/ 9 nac h 1. 3 u nd 5 Min uten , Na bolsc hnu rurt e rte n- p ll : 7.37) . Der J unge wu rde zur weite re n Übe rw ach ung in die Kinderklini k ver legt. Bis a uf de n komplette n AY· Block wa re n kein e Sympto me eines neonat ale n Lupu s e rythematodes Itransie nte LupusDerma titis. Hc pa tosplc ncm cgalic und h ä rnatologischc Ver ände-
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Abb. 2 Ergebnisse der Laserspektroskopie. der transkutanen PC02"Messungund der Kardictckographiesub partu beifetalemAV-Block. Sowohl beider Laserspektroskopieals auch beidert ranskutanen PC0 2"Messung und auch der Kardiotoko· graphiezeigtsicheinkonstanter Verlaufder Meßwerte sub partu.
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PC02 -Messung und Lasersp ektr oskopie zu r Geburtsüberwachung
Geburtsh. u. Fraue"heilk. 50 11 990; 229
ru ngen) (3. 12) vorhanden. Das Vorliegen eines Herzfehler s und einer Herzinsuffizienz wur den ausgeschlossen . Das Kind wurde am siebten Lebenstag ohne Insuffizienzzeichen nach Hause entlassen.
Met hodik
Darüber hinaus wurde als neue s zusät zliches Verfahren zur kontinuierlichen Erfassun g biochemischer Parameter in diesem Fall jetzt die Laser spektro skopie eingesetzt. Eingesetzt wurde ein prototyp laserspectrometer (Fa. Radiometer. Kopenhagen. Gerätenum mer Caa3 PO l n005). mit angeschlossenem Personal Computer (Hewlett-Packard . Vectra CS). Hierbei wird gepulstes Laserlicht in vier definierten Wellenlängen im nahinfraroten Bereich auf die biologische Probe gestra hlt. Das reflektierte Licht wird übe r eine weitere Laserfaser aufgefangen. verstärkt und analysiert. So erhält man die relative n Unterschiede für oxygeniertes (HbOz) und reduziertes (HbR)Hämoglobin. Am isobestischen Punkt können die Blutvolumenverände rungen kalkuliert werden . Dieses Ve rfahren ermöglicht es. im Gegensatz zu andere n Unters uchungen. durch die Erfassung des Cytochroms aaj eine Aussage über den intr azellulär en Sauerstoffge ha lt machen zu können.
Abb. 3 a DiefarbkodiertezweidimensionaleEchokardiographie (in der 35. SSW)zeigt im.Zwei-Kammer-BlickdesrechtenHerzens" neben dem kompletten AV-BlockeineTrikuspidalklappeninsuffizienz. Derfrühsystolische Regurgitations-Jethat eineschmale BasisLvena contracta").nimmt mehr als % der Area desrechtenVorhofs ein, erreicht dessen Wand , hatseinehöchsten Geschwindigkeitenim eigentlichen Jet(blaue Farbkodierungaufgrund des .aliasingt- Phänomens] undTurbulenzenim Paralet-Bereich.
Die Lichtleiter werd en au f den fetalen Schädel über ein Amnioskop app liziert (Abb. 1). Wie aus Abb. 2 zu er sehen ist. besta nd während der Geburt ein stabiler Verlauf sowohl des tcpCOz als au ch der Meßgröße n der Laserspe ktroskopie. Dieses entspricht der ungestörten Versorgung des Kindes sub partu.
Diskussion Bei eine m fetalen AV-Block sollte zu nächst eine detaillierte Echoka rdiogra phie zum Ausschluß assoz iierter kar dialer Malformatione n erfolgen, die bei der Mehrzahl dieser Feten vorzuliegen scheinen (2). Dan eben muß imm er nach eine r maternalen Autoimmunkra nkheit gefah ndet werden, se lbst bei Patien tinnen, die klinisch keine Symptome einer Bindegeweb ser kran kun g zeigen. Bei Neugebo re nen mit kompl ettem AV-Block läß t sich in 30 % bis 60 % der Fälle ein Autoim munpro zeß bei de r Mutte r nac hweise n (4). Meistens han delt es sich bei diesen Kollagen osen, we nn klinisch manifest. um einen systemischen Lupus erythematodes (3, 6), selte ner um ein Sjögren -Syndrom (4, 11) oder rheum atoide Arthritis (4). Einen sta rken Hinweis auf da s Vorliegen einer mate rnalen Auto imm unkrankh eit ergibt der Nachweis von Anti-SSA-Antikörpe rn , die in bis zu 95 % aller Neugeborene n mit kom plettem AVBlock ohne asso ziierten Herzfeh ler nachweisbar sind (3, 9, 12). Es ist möglich, ja wa hrsc heinlich, daß auch wä hrend der zweiten Schwa ngerschaft unserer Patie ntin diese antinukleären Anti körper vorhanden gewesen ware n und zum fetalen AV- Block führten . Trotzde m wurde in der folgen den Schwangerschaft ein gesu ndes Kind gebo re n. In einer pro-
Abb. 3 b Oasfarbkodierte M-mode-Echokardiogrammistinder gleichen Schnittebeneerstellt. sodaBderCursor durch denrechten Vorhof, dieTrikuspidalklappeund denrechten Ventrikelpositioniert ist. Die Kontraktionender rechtsatrialen(oben)und rechtsventrikulären(unten) Wandanteilesindregelmäßigundunabhängigvoneinander. Nachjeder ventrikulärenSystole folgtein blau-kodierter pandiastolischerventrikulärer Einstromüberdiegeöffnete Trikuspidalklappe. Zu Beginnjeder Systolesieht man aberaucheinen rot-gelb kodiertenBlutstrom(Turbulenzen) vom rechtenVentrikel in denrechtenVorhof beigeschlossener StellungderTrikuspidalklappe. DieseI rikusptdalklappeninsuffizienzistjedochnur inder frühen Systolevorhanden.
spekt iven Untersuchung bei 12 Patientinn en mit pos itiven anti-SSA-Antikörpern und einem Kind mit neonat alem Lupus-Syndro m bzw. isoliertem AV-Block wiese n 75 % de r nac hfolgenden Kinder keine Krankheitsze iche n auf (3). Durch diese Tatsache wird die vorgesc hlagene. sehr eingreifende prophylaktische Therapie nach Geburt eines Kindes mit AV-Block bei maternalen anti-SSA-Antikörpe rn mit Plasmap herese und hochdosierten Kortikosteroide n in Frage gestellt (10).
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Zur intrapart alert Überwachung des Feten wurd e die tran skutane Kohlendioxydpa rtialdruckm essung eingesetzt. Mit diesem Verfahren kann eine fetale Gefährdun g mit großer Sicherheit ausgeschlossen werden (5). Die modifizierte Severinhaus-Elektrode wird nach Eröffnung der Fruchtblase mittels eines Vakuumsystems auf den fetalen Kopfappliziert (Abb. 1). Im vorliegenden Fall wurde der Sensor bei einer Mutterm undsweite von 3 cm eingebracht . Der tran skutane Meßwert (Messung bei einer Sensortemperatur von 410 Celsius) wurde hinsichtlich des Temperatureffektes mittels der Siggaard-Anderse n-Formel auf das Blutgasniveau korrigiert . Der transkutane Meßwert wurd e durch pCOz-Messung im fetalen Blut verifiziert (Abb. 2).
Geburt sh . u. Fmu ('fIheilk . 50 (1990j
H:' Decleet; S. Sc hmi dt, S. Gerissen. U. Gembruch, AI. tkmsma nn. D. Krebs
Im Gegen satz zu den Feten mit komplettem AV-Block und kardi alen Dekompensationszeichen , soll bei Kindern mit kompl ettem AV-Block ohne Insuffi zien zzeichen versucht we rde n, die Mutter vaginal zu entbinde n (2). Da der ventrikuläre Schrittmache r je nach Lokalisation nur minimalen ode r ga r keinen Einnüssen durch das vegetative Nerve nsyste m unterliegt, ist die Aufzeichnung der fetalen Her zfreq uen zkurve nicht im üblichen Sinne verwe rtba r. Das Monitoring der normalen Variationen unterworfen en at rialen Frequ en z ist techni sch äußerst schwieri g und da her Für den klinischen Alltag ungeeignet. Mehrere alternative Möglichkeiten der intr apartalen Überwac hung bieten sich bei diesen Feten an . Wiederholte Fetalblutan alysen hab en den Nachteil invasiv zu sein und nur punktuelle Informationen zu liefern. Wir wä hlten da her die kontinu ierliche Messun g des tcpCO z in Kombination mit der kontinu ierlichen laserspektroskopischen Überwachung (6, 7). Für die tcpeOz-Messung ist sowohl die gute Übe rei nstimmun g mit den Meßdaten aus der Fetalblutan alyse als auch eine hinreichend e Sens itivität und Spez ifität bei der Erfassung bzw. beim Aussc hluß eine r fetalen Gefahrdung nachgewiese n worden (5). Eür das neu e Ve rfah ren der Laserspe ktroskopie steht dieser Nachwe is noch aus. da bislan g noch keine größere n Serien an Maßd aten vorliegen (6. 7). Dieses Ve rfa hre n hat den Vorteil. auf nicht invasivem wege Maßda te n zu erhe ben, ohne da ß d ie Frucht blas e eröfTnet werd en muß. Darüber hina us wird dur ch Bestimmun g der Verä nde rungen des Cytoch roms aa3 zum ers te n Mal eine Aussage über den intr azellulär en Gasstoffwechse l möglich (6) .
Diese Fallbeschreibung illustriert, daß auch ohn e verwe rt ba res Kardiotokogramm bei Feten mit komplettem AV-ßlock ohn e kard iale Insuffizien z eine kontinu ierlich sichere Geburtsü be rwac hung möglich ist. Daher ist es - nach sorgfaltiger und umfassend er sonogra phischer und insbesond er e echoka rdiographischer Untersuchung des Feten - in diesen Fällen gerechtfert igt. eine vagina le Entbind ung durchzuführen . um eine Sectio caes area zu ver meiden.
l.itcratur Ge rnbruch . U.. M. Han s ma nn . D. A. Hcdel. H. Ba ld . G. Knöpfle : Nichtim mu nologise h bedingter Hydrops fe tali s bei komp lettem at riove ntr ikulären Bloek des Fete n . Ge bu rts h. u. Frau en heilk. 48 (19881. 494-499 . z Gernbr uch. U.. M. Ha nsm an n . D. A. Hedel . H. Ba ld. ( ~ . Kn öpfl e: Fet al com plete hea rt block : a nte nat a l dlagnosis. sig nifica nce . an d ma nagem en t. Eur. J. Obstet. Gynecol. He pr od . Hiol. :31 (1989).9 - 22 . J Mcü u ne . A. H.. W. 1.. \Vesto n. 1.. A. Lee: Mate rria l a nd fet al outcc me in neo natall upus er ythernatcsus. An n. Int e rn . Med. 106 11 98 71. 5 18- 52:1.. Micha els so n. M.. M. A. Engle: Conge nita l com plete heart blo ck : a n inte rn a tiona l study of th e na tura l hist o ry. Ca rdiovas. Cfi nic 4 119 72 ). 8 5 - 101. n Schrnidt. S.. E. Saling : Th e continuous meas ure rnent of tr a ns cuta neous ca r bon diox ide te ns ion (tc PCOz). an a tra uma tic too l to ver ify feta l acidcsis? Brit. .I. Obstet. Gynaec ol. 94 (19 87) . I
963- 966. Sch mi dt. 5., A. Len z, 11. Eilcrs. H. Lub ascho wski . D. Kre bs : La serspekt rosko pie heim Neuge bore nen - e rste Erfahrun gen . Z. Ge bur tsh . Peri nat. 19 3 (1989), 13 - 15 . r Sch m idt. 5., A. Le nz. H. Eilcrs. N. Helledie. 1). Kreb s : I.ase r s pectrophotom e tr y in th e fetus. .1 . Peri nat. Med. 17 (19 891.57- 62. H Sch mi dt . 5. : Übe rw achu ng des Fe ten d ur c h zusä tzliche bioche m ische Pa ra mete r. FA 4/ 1989 . ') Taylor, P. V. J. S. Scott . L. M. Ger lls . E. Esseh er. O. Scott: Ma te rna l a ntl bodies again st fet al ca rdia l a nt igen s in co ngen ital complet e hen rt block. N. Eng!. J . t\lcd . 315 (1986). 66 7-672 . 10 Venn ing . M. C.. D. .I. Burn . H. M . Ward . .I. A. Henry. .1. M . Davi son: Neona ta l lup us sy nd rome : op tim ism [u stlfled ? La ncct J (19881.640 . 1 1 Veille. .1. c.. C. Sünder la nd . H. M. Ben nett . Comple te hcart block in a fetus with matern al Sjögre n's synd ro me. Am . J . Obstc t. Gynecol. 151 (1985). 660 -6& 1. 12 Wats on. H. M.. A. T Lan e. N. K. Ha tn ett . \V. B. Bias. F C. Am e tt, T T Provos t: Neona ta l lupus e rythomatcs us. A clinical. serulogical a nd imm u nog e netic study with review of th e liter a tute. Modieine . Haitimore 63 (1984 ). 362-378. h
l tr: med. H: hecteer Unive rs itä ts fra uen klini k Sigrnun d- Freu d-S tr. Pf 53 00 Bon n
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