ARCPED-3953; No of Pages 5
Rec¸u le : 31 juillet 2012 Accepte´ le : 20 avril 2015
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Syndromes myasthe´niques conge´nitaux de l’enfant : strate´gies the´rapeutiques me´dicamenteuses§ Congenital myasthenic syndromes in childhood: Drug therapeutic strategies S. de la Vaissie`rea,i, A. Toutainb,g,h, M.-A. Cheˆnec, E. Lagruea,g,h, S. Cantagreld, S. Provoste, B. Eymardf, P. Castelnaua,g,h,* a
Unite´ de neurope´diatrie, hoˆpital Clocheville, CHRU de Tours, 37044 Tours, France Unite´ de ge´ne´tique, hoˆpital Clocheville, CHRU de Tours, 37044 Tours, France c Unite´ de me´decine pe´diatrique, hoˆpital Clocheville, CHRU de Tours, 37044 Tours, France d Unite´ de re´animation pe´diatrique, hoˆpital Clocheville, CHRU de Tours, 37044 Tours, France e Pharmacie, hoˆpital Clocheville, CHRU de Tours, 37044 Tours, France f Unite´ de pathologie neuromusculaire, institut de myologie, CHU de la Pitie´-Salpeˆtrie`re, 75013 Paris, France g Universite´ Franc¸ois-Rabelais de Tours, 37044 Tours, France h UMR Inserm U930, CNRS FRE 2448, 37044 Tours, France i Service de pe´diatrie, hoˆpital Sud, CHU de Rennes, 35000 Rennes, France b
Summary
Re´sume´
Congenital myasthenia syndromes (CMS) are a group of genetic disorders responsible for neuromuscular junction dysfunction. Usually beginning before 2 years of age, they are revealed by fatigability and muscle weakness, especially after stress, and often prevent the child’s normal development. Over recent years, major advances in therapeutic strategies have been made following the discovery of numerous mutations responsible for CMS and the understanding of their pathogenic role. Here we report a pediatric CMS case caused by a mutation of the e subunit of the acetylcholine receptor. The initial treatment with acetylcholinesterase inhibitor rapidly showed its limits in terms of both effectiveness and tolerance. The association with 3.4 diaminopyridine (DAP), a new drug available to treat such conditions, has transformed the motor outcome of our patient and allowed psychomotor development. In addition to 3.4 DAP, other molecules adapted to other types of CMS are now available. Three major groups of CMS can be distinguished depending on whether the deficit is at the presynaptic, synaptic, or postsynaptic level of the neuromuscular junction. Depending on the type
Les syndromes myasthe´niques conge´nitaux (SMC) constituent un groupe d’affections ge´ne´tiques rares responsables d’un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire. De´butant le plus souvent avant l’aˆge de 2 ans, ils se manifestent par une fatigabilite´ et une faiblesse musculaire a` l’effort et empeˆchent souvent le bon de´veloppement de l’enfant. Ces dernie`res anne´es, des avance´es majeures sur le plan the´rapeutique ont e´te´ re´alise´es suite a` la de´couverte de nombreuses mutations responsables de SMC et a` la compre´hension de leur roˆle pathoge`ne. Nous rapportons le cas d’un enfant atteint d’un SMC par mutation de la sous-unite´ e du re´cepteur de l’ace´tylcholine. Le traitement initial par inhibiteur de l’ace´tylcholineste´rase a rapidement montre´ ses limites, tant sur le plan de l’efficacite´ que sur celui de la tole´rance. L’association a` la 3,4 diaminopyridine (DAP), nouvelle mole´cule disponible pour le traitement de cette affection, a transforme´ le pronostic moteur de cet enfant et lui a permis de retrouver une bonne progression de son de´veloppement psychomoteur. Outre la 3,4 DAP, d’autres mole´cules adapte´es aux autres types de SMC sont aujourd’hui utilisables et efficaces. Trois
§ Cet article a fait l’objet d’une communication affiche´e en janvier 2011 : Syndromes myasthe´niques conge´nitaux chez l’enfant : nouveaux outils the´rapeutiques. Sabine de la Vaissie`re, Marie-Ame´lie Cheˆne, Bruno Eymard, Annick Toutain, Ste´phanie Provot, Emmanuelle Lagrue, Franc¸ois Labarthe, Elie Saliba, Pierre Castelnau. 21e congre`s de la Socie´te´ franc¸aise de neurope´diatrie, Lyon, 26–29 janvier 2011. * Auteur correspondant. Unite´ Inserm U930, service de neurope´diatrie, hoˆpital d’enfants Gatien-de-Clocheville, CHU et universite´ de Tours, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 01, France. e-mail : [email protected] (P. Castelnau).
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.04.009 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
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of CMS, therapeutic management may include acetylcholinesterase inhibitors, 3.4 DAP, fluoxetine, quinidine sulfate, or ephedrine. With the case report, we provide a recent review of the literature on such new therapeutic options, their indications and restrictions, their mechanism of action, and prescription modalities. Knowing the precise CMS type and the appropriate therapeutic options available is essential for the proper management of such chronic and severe but relatively treatable childhood disorders. ß 2015 Published by Elsevier Masson SAS.
grands groupes de SMC sont re´pertorie´s selon qu’il s’agit d’un de´ficit de fonctionnement pre´-synaptique, synaptique ou post-synaptique. Selon le type de SMC, la prise en charge the´rapeutique peut comprendre des inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase, de la 3,4 DAP, de la fluoxe´tine, du sulfate de quinidine ou de l’e´phe´drine. Nous pre´sentons une revue de la litte´rature sur ces nouvelles possibilite´s the´rapeutiques, leurs indications et contre-indications, leur mode de fonctionnement et de prescription. La connaissance du type de SMC et des the´rapeutiques adapte´es est primordiale pour la bonne prise en charge de ces affections chroniques et graves, mais relativement traitables, de l’enfant. ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
1. Introduction
voie sous-cutane´e (SC) sous monitoring de la fre´quence cardiaque et de la tension arte´rielle. L’action a de´bute´ 15 minutes apre`s l’injection, a atteint son pic a` 40 minutes et a dure´ environ 3 heures. Les effets positifs francs de ce test e´taient en faveur d’un SMC et un traitement par ne´ostigmine SC a e´te´ instaure´ (0,04 mg/kg/j toutes les 6 heures). L’ame´lioration neurologique a e´te´ nette, permettant une gesticulation et une mimique plus riches, une diminution de l’hypotonie et de la stase salivaire. L’alimentation ente´rale a e´te´ reprise sans difficulte´. A` l’aˆge de 6 mois, l’enfant a pre´sente´ un malaise grave secondaire a` une crise cholinergique ne´cessitant une injection unique de 0,25 mg d’atropine par voie SC. Le traitement par ne´ostigmine a alors e´te´ relaye´ par de la pyridostigmine per os (8 mg/kg/j en huit prises par jour). Les doses de ce traitement ont e´te´ progressivement augmente´es pendant les 2 premie`res anne´es de vie. Cependant, l’enfant a pre´sente´ plusieurs malaises par crise cholinergique, re´solutifs apre`s injection d’atropine. Ces malaises limitaient les adaptations the´rapeutiques et un de´calage des acquisitions psychomotrices est peu a` peu apparu. A` l’aˆge de 3 ans, la marche libe´re´e n’e´tait pas acquise, l’enfant avanc¸ait en poussant un trotteur avec persistance d’un recurvatum de genou et d’un de´ficit de la ceinture pelvienne, et il passait en position debout en s’accrochant a` un point fixe. Sur le plan e´tiologique, une mutation du ge`ne CHRNE qui code pour la sous-unite´ e du re´cepteur a` l’ace´tylcholine (RAch) a e´te´ mise en e´vidence a` l’e´tat homozygote : mutation ponctuelle de type c.173C > G (p.Thr58Arg). Cette mutation, non de´crite a` ce jour a` notre connaissance, a e´te´ conside´re´e comme une mutation « prive´e » propre a` cette famille. Il s’agit d’une mutation faux-sens responsable d’un SMC par de´ficit en RAch ou anomalie cine´tique de type « syndrome du canal rapide », ce qui signifie que la dure´e d’ouverture du RAch est anormalement bre`ve. Cette anomalie ge´ne´tique n’a pas permis d’affirmer lequel de ces deux me´canismes e´tait implique´. Cependant, ce type de SMC re´pond ge´ne´ralement bien a` la 3,4 diaminopyridine (DAP) qui favorise la libe´ration synaptique d’ace´tylcholine (Ach) [1]. Devant l’impossibilite´ d’optimiser le traitement par pyridostigmine et la persistance d’un
Les syndromes myasthe´niques conge´nitaux (SMC) constituent un groupe d’affections ge´ne´tiques rares responsables d’un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire. Leur pre´sentation clinique est relativement homoge`ne avec un de´but pre´coce avant l’aˆge de 2 ans. L’examen montre typiquement un ptosis, une dysphonie, des troubles de la de´glutition, une pare´sie faciale et une fatigabilite´ musculaire. Chez le jeune enfant, l’hypotonie, la pauvrete´ de la mimique, la faiblesse du cri et les troubles de la succion-de´glutition sont au premier plan. L’exacerbation des symptoˆmes par l’effort ou lors de fluctuations diurnes inopine´es est caracte´ristique. La compre´hension re´cente des me´canismes physiopathologiques en jeu, la de´couverte des ge`nes implique´s et l’identification des prote´ines alte´re´es ont permis de clarifier la prise en charge the´rapeutique des malades et de favoriser l’utilisation de nouvelles mole´cules. Nous rapportons un cas de SMC a` partir duquel nous pre´sentons, au travers d’une revue de la litte´rature, les options the´rapeutiques disponibles ou pre´conise´es chez l’enfant.
2. Observation clinique Cet enfant e´tait ne´ eutrophique, au terme de 34 semaines d’ame´norrhe´e (SA) d’une grossesse ge´mellaire, troisie`me enfant de parents cousins germains. La pe´riode ne´onatale avait e´te´ marque´e d’emble´e par un reflux gastro-œsophagien (RGO) se´ve`re ne´cessitant un passage a` la nutrition parente´rale. Les explorations digestives n’avaient montre´ aucune anomalie en dehors d’une de´glutition inefficace. Paralle`lement, un bon e´veil mais une hypotonie axiale et pe´riphe´rique avait e´te´ constate´e. A` 4 mois de vie, il conservait une hypotonie axiale franche sans tenue de la teˆte, une gesticulation et une mimique pauvres contrastant avec un e´veil satisfaisant. Les re´flexes oste´otendineux e´taient pre´sents et syme´triques. L’hypothe`se d’une maladie neuromusculaire a e´te´ e´voque´e et un test a` la ne´ostigmine (inhibiteur de l’ace´tylcholineste´rase [AchE]) a e´te´ re´alise´ : injection de 0,1 mg de ne´ostigmine par
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Traitement des myasthe´nies conge´nitales
handicap fonctionnel important, la 3,4 DAP a e´te´ introduite. Le traitement a e´te´ de´bute´ par voie orale a` la dose de 2,5 mg le matin pour un poids a` 10 kg. Le be´ne´fice the´rapeutique a e´te´ imme´diat avec une disparition du ptosis et de l’hypomimie et une ame´lioration des capacite´s motrices et de l’endurance. Aucun nouveau malaise n’a e´te´ note´. Par la suite, les doses de 3,4 DAP ont e´te´ progressivement augmente´es jusqu’a` atteindre 0,5 mg/kg/j en 4 prises journalie`res. L’enfant a acquis la marche libe´re´e en quelques mois, l’endurance et le tonus musculaire se sont renforce´s. Les de´compensations respiratoires secondaires aux infections virales ont e´te´ moins marque´es. Une prise en charge pluridisciplinaire a e´te´ mise en place afin de re´aliser aupre`s des parents l’e´ducation the´rapeutique ne´cessaire dans le contexte de cette maladie chronique grave dans laquelle le pronostic vital reste durablement un enjeu de meˆme que la qualite´ de vie.
3. Discussion Dans cette observation, la pre´sentation clinique typique et la re´ponse favorable au test a` la ne´ostigmine ont oriente´ les recherches ge´ne´tiques qui ont confirme´ le diagnostic. Les SMC sont re´partis en trois groupes selon le sie`ge de dysfonctionnement. Les SMC pre´-synaptiques sont de´finis par une diminution de l’Ach pre´-synaptique, les SMC synaptiques comprennent principalement les de´ficits en ace´tylcholineste´rase, et les SCM post-synaptiques regroupent, entre autres, les de´ficits quantitatifs en re´cepteurs de l’Ach, les de´ficits qualitatifs en RAch, syndromes du canal lent et syndrome du canal rapide, ainsi que les de´ficits en prote´ine Dok-7. Habituellement, les inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase sont prescrits dans tous les types de SMC, excepte´ les syndromes du canal lent, et souvent en premie`re intention, cette mole´cule e´tant la mieux connue. Dans les cas de de´ficit quantitatif en RAch et de syndrome du canal rapide, ils n’apportent qu’une ame´lioration partielle des malades et ne´cessitent souvent d’eˆtre associe´s a` d’autres mole´cules. La connaissance des autres the´rapeutiques existantes et de leur utilisation dans les diffe´rents types de SMC nous a conforte´s dans l’adjonction d’un traitement par 3,4 DAP. Cette bithe´rapie s’est ave´re´e tre`s satisfaisante pour le cas rapporte´, ame´liorant ses capacite´s physiques et son de´veloppement psychomoteur. Il est donc important, lorsque cela est possible, de de´terminer le type de SMC conside´re´ puis de s’aider des nouvelles the´rapeutiques disponibles pour prendre en charge ces patients. Nous pre´sentons ici, et dans le tableau I, les the´rapeutiques me´dicamenteuses actuellement utilise´es pour le traitement des SMC en nous appuyant sur une revue re´cente de la litte´rature. Les inhibiteurs de l’AchE sont utilise´s en premie`re intention dans la plupart des SMC. Ge´ne´ralement bien tole´re´s, ils permettent une diminution au moins partielle des
symptoˆmes dans les SMC post-synaptiques mais peuvent ne´cessiter une association a` d’autres traitements [1]. Ils risquent d’aggraver les SMC par de´ficits en AchE, les syndromes du canal lent et les de´ficits en Dok-7 [2]. Dans ces cas, leur utilisation prudente doit eˆtre re´serve´e aux patients qui ne tole`rent pas les autres the´rapeutiques. Les doses habituellement utilise´es chez l’enfant sont de 4 a` 5 mg/kg/j ou 30 a` 300 mg/j de pyridostigmine per os, en 4 a` 6 prises [3]. L’effet secondaire principal est la crise cholinergique. Sa survenue ne´cessite l’administration en urgence de 0,25 mg d’atropine par voie SC. Ce risque implique l’augmentation tre`s progressive des doses, ide´alement sous surveillance hospitalie`re. La 3,4 DAP est un comple´ment inte´ressant des inhibiteurs de l’AchE, notamment dans les SMC post-synaptiques [4]. Comme dans notre observation, la 3,4 DAP a permis une progression the´rapeutique efficace et parfaitement tole´re´e. Cependant, comme pour la pyridostigmine, son administration doit eˆtre prudente dans les SMC par de´ficit en Dok-7 [2]. L’utilisation de la 3,4 DAP dans les syndromes pre´-synaptiques serait inte´ressante mais ceci reste a` confirmer [5]. Les SMC synaptiques ne semblent pas y re´pondre mais aucune aggravation n’a e´te´ rapporte´e a` notre connaissance [6]. La posologie recommande´e est de 1 mg/kg/j per os en 4 prises chez l’enfant ou 3 a` 4 prises de 5 a` 20 mg par jour chez l’adolescent et l’adulte [3]. Ce traitement est ge´ne´ralement bien tole´re´ meˆme si un cas de convulsion imputable a` ce traitement a e´te´ rapporte´ [6]. Le sulfate de quinidine et la fluoxe´tine, contre-indique´s dans les myasthe´nies auto-immunes, sont utilise´s uniquement dans le traitement des syndromes du canal lent [7]. La quinidine est administre´e par voie orale a` la dose de 200 mg 2 a` 3 fois par jour pendant une semaine chez l’adulte. Apre`s la premie`re semaine, les doses sont augmente´es progressivement pour maintenir un taux se´rique entre 1 et 2,5 mg/mL ou 3 a` 7,5 mmol/L. Chez l’enfant, la posologie est de 15 a` 60 mg/kg par jour, re´partis en 4 a` 6 prises [7]. La fluoxe´tine est une alternative en cas d’intole´rance a` la quinidine [8]. Elle est e´galement administre´e par voie orale, en 1 prise par jour, a` des doses entre 80 et 120 mg/j adapte´es au dosage se´rique « fluoxe´tine + norfluoxe´tine » qui doit se situer entre 8 et 11 mM/L [9]. La dose maximale utilise´e chez l’enfant n’est pas e´tablie. L’e´phe´drine a principalement e´te´ e´tudie´e dans les cas de mutation Dok-7 et dans les de´ficits en AchE avec une efficacite´ inte´ressante [10]. La posologie varie de 25 a` 50 mg, 2 a` 3 fois par jour chez l’adulte. Chez l’enfant, les doses utilise´es sont de 2–3 mg/kg/j en 3 prises. Les effets secondaires, ge´ne´ralement be´nins, ont e´te´ rapporte´s uniquement dans les e´tudes chez des patients porteurs d’une mutation Dok-7. Le salbutamol est la mole´cule la plus re´cemment utilise´e dans les SMC pre´- et post-synaptiques. [11,12]. Il est prescrit aux doses de 4 mg, par voie orale, 1 a` 3 fois par jour chez l’adulte, 2 mg 2 a` 3 fois par jour chez l’enfant de 6 a` 12 ans et
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Tableau I The´rapeutiques des syndromes myasthe´niques conge´nitaux. Traitement
Pre´sentation
Posologie
Effets inde´sirables
Inhibiteurs de l’AchE Ne´ostigmine (ProstigmineW) Pyridostigmine (MestinonW)
Voie injectable SC ou IM (ampoule a` 0,5 mg/mL)
Enfant : 0,04 mg/kg/6 heures Adulte : 2 a` 5 ampoules/j en 4 a` 6 prises/j Enfant et adulte : 4–5 mg/kg/j ou 30 a` 300 mg/j en 4 a` 6 prises
Crise cholinergique : encombrement bronchique, bradycardies, malaises, syncopes, ce´phale´es, somnolence, de´sorientation, confusion mentale, nause´es, vomissements, anorexie, diarrhe´es, douleurs abdominales, troubles psychiatriques Les symptoˆmes ne sont pas tous pre´sents en meˆme temps Leur survenue ne´cessite l’administration en urgence d’atropine par voie SC a` la dose de 0,25 mg
3,4 diaminopyridine (3,4 DAP)
Voie orale (pre´paration hospitalie`re en ge´lule)
Enfant : 1 mg/kg/j en 4 prises Adulte : 5 a` 20 mg, 3 a` 4 fois/j
Troubles du sommeil, hyperexcitabilite´, paresthe´sies, convulsions
Sulfate de quinidine (uniquement dans le syndrome du canal lent)
Voie orale (cp 200 mg)
Enfant : 15–60 mg/kg/j en 4 a` 6 prises Adulte : 200 mg, 2 a` 3 fois/j Objectif : taux se´rique entre 1 et 2,5 mg/mL ou 3 et 7,5 mmol/L
Troubles gastro-intestinaux, hypersensibilite´ a` la quinidine, troubles de la conduction cardiaque, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de certains me´dicaments par inhibition du cytochrome P450 1re administration en milieu hospitalier avec surveillance ECG
Fluoxe´tine (ProzacW ; uniquement syndrome du canal lent)
Voie orale (cp ou ge´lule a` 20 mg ou solution buvable a` 20 mg/5 mL)
Enfant : posologies non e´tablies Adulte : 80 a` 120 mg/j en 1 prise/j Objectif : dosage se´rique fluoxe´tine + norfluoxe´tine entre 8 et 11 mmol/L
Hyponatre´mie, nause´es, vomissement, trouble du sommeil Surveillance de l’ionogramme sanguin
E´phe´drine
Voie injectable (solution injectable 3 mg/mL en seringue pre´-remplie ou 30 mg/10 mL ou 30 mg/mL)
Enfant : 2–3 mg/kg/j en 3 prises (de´buter a` 1 mg/kg/j) Adulte : 25 a` 50 mg, 2 a` 3 prises/j (de´buter a` 25 mg/j puis augmentation par paliers de 25 mg tous les 5 a` 7 jours)
E´pistaxis, trouble du sommeil, palpitations, sensation de nervosite´, crampes musculaires Principalement pendant le 1er mois de traitement
Albuterol sulfate (salbutamol)
Voie orale (cp 2 ou 4 mg)
Enfant : avant 6 ans, 0,1 mg/kg/j (max : 2 mg) en 3 prises Enfant de 6–12 ans, 4 a` 6 mg en 2 a` 3 prises par jour Adulte : 4 a` 12 mg par jour en 1 a` 3 prises par jour
Troubles du rythme cardiaque (flutter auriculaire), hypertension arte´rielle, troubles du sommeil, crampes musculaires
Voie orale (cp a` 60 mg)
AchE : ace´tylcholineste´rase ; cp : comprime´ ; SC : sous-cutane´ ; IM : intramusculaire ; ECG : e´lectrocardiogramme.
0,1 mg/kg/j (maximum : 2 mg) en 3 prises chez l’enfant de moins de 6 ans. Les effets secondaires rapporte´s sont une hypertension arte´rielle chez un patient et un cas de flutter auriculaire ayant ne´cessite´ l’arreˆt du traitement [12].
4. Conclusion Les SMC sont des maladies ge´ne´tiques rares et graves. Les inhibiteurs de l’AchE demeurent les mole´cules les plus souvent prescrites dans ce cadre mais d’autres traitements existent. E´tant donne´ la faible pre´valence et la grande
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diversite´ physiopathologique des SMC, la re´alisation d’essais the´rapeutiques randomise´s en double insu est de´licate et, de fait, quasi inexistante. En outre, l’e´valuation du be´ne´fice de ces traitements demeure relativement critiquable mais il paraıˆt au moins souhaitable de promouvoir une harmonisation de la prise en charge de ces patients avec des recueils d’informations partage´s par les diffe´rents centres. L’augmentation des outils the´rapeutiques et l’analyse de plus en plus pre´cise des me´canismes physiopathologiques implique´s dans ces syndromes au plan ge´ne´tique et mole´culaire permettent d’espe´rer une ame´lioration des
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Traitement des myasthe´nies conge´nitales
prises en charge et de la qualite´ de vie des patients dans les anne´es a` venir.
[4]
[5]
De´claration d’inte´reˆts
[6]
Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
[7]
Remerciements Nous tenons a` remercier l’ensemble des me´decins qui ont participe´ au
[8]
suivi et a` la prise en charge du patient : Dr Hefteh, Dr Pondaven, Dr Cheminal, Pr Labarthe et Pr Saliba ainsi que le Dr D. Sternberg qui a re´alise´ l’e´tude mole´culaire chez le cas index pre´sente´.
[9]
Re´fe´rences [10] [1]
[2]
[3]
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Syndromes myasthe´niques conge´nitaux de l’enfant : strate´gies the´rapeutiques me´dicamenteuses§ Congenital myasthenic syndromes in childhood: Drug therapeutic strategies S. de la Vaissie`rea,i, A. Toutainb,g,h, M.-A. Cheˆnec, E. Lagruea,g,h, S. Cantagreld, S. Provoste, B. Eymardf, P. Castelnaua,g,h,* a
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Re´sume´
Congenital myasthenia syndromes (CMS) are a group of genetic disorders responsible for neuromuscular junction dysfunction. Usually beginning before 2 years of age, they are revealed by fatigability and muscle weakness, especially after stress, and often prevent the child’s normal development. Over recent years, major advances in therapeutic strategies have been made following the discovery of numerous mutations responsible for CMS and the understanding of their pathogenic role. Here we report a pediatric CMS case caused by a mutation of the e subunit of the acetylcholine receptor. The initial treatment with acetylcholinesterase inhibitor rapidly showed its limits in terms of both effectiveness and tolerance. The association with 3.4 diaminopyridine (DAP), a new drug available to treat such conditions, has transformed the motor outcome of our patient and allowed psychomotor development. In addition to 3.4 DAP, other molecules adapted to other types of CMS are now available. Three major groups of CMS can be distinguished depending on whether the deficit is at the presynaptic, synaptic, or postsynaptic level of the neuromuscular junction. Depending on the type
Les syndromes myasthe´niques conge´nitaux (SMC) constituent un groupe d’affections ge´ne´tiques rares responsables d’un dysfonctionnement de la transmission neuromusculaire. De´butant le plus souvent avant l’aˆge de 2 ans, ils se manifestent par une fatigabilite´ et une faiblesse musculaire a` l’effort et empeˆchent souvent le bon de´veloppement de l’enfant. Ces dernie`res anne´es, des avance´es majeures sur le plan the´rapeutique ont e´te´ re´alise´es suite a` la de´couverte de nombreuses mutations responsables de SMC et a` la compre´hension de leur roˆle pathoge`ne. Nous rapportons le cas d’un enfant atteint d’un SMC par mutation de la sous-unite´ e du re´cepteur de l’ace´tylcholine. Le traitement initial par inhibiteur de l’ace´tylcholineste´rase a rapidement montre´ ses limites, tant sur le plan de l’efficacite´ que sur celui de la tole´rance. L’association a` la 3,4 diaminopyridine (DAP), nouvelle mole´cule disponible pour le traitement de cette affection, a transforme´ le pronostic moteur de cet enfant et lui a permis de retrouver une bonne progression de son de´veloppement psychomoteur. Outre la 3,4 DAP, d’autres mole´cules adapte´es aux autres types de SMC sont aujourd’hui utilisables et efficaces. Trois
§ Cet article a fait l’objet d’une communication affiche´e en janvier 2011 : Syndromes myasthe´niques conge´nitaux chez l’enfant : nouveaux outils the´rapeutiques. Sabine de la Vaissie`re, Marie-Ame´lie Cheˆne, Bruno Eymard, Annick Toutain, Ste´phanie Provot, Emmanuelle Lagrue, Franc¸ois Labarthe, Elie Saliba, Pierre Castelnau. 21e congre`s de la Socie´te´ franc¸aise de neurope´diatrie, Lyon, 26–29 janvier 2011. * Auteur correspondant. Unite´ Inserm U930, service de neurope´diatrie, hoˆpital d’enfants Gatien-de-Clocheville, CHU et universite´ de Tours, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 01, France. e-mail : [email protected] (P. Castelnau).
http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.04.009 Archives de Pe´diatrie 2015;xxx:1-5 0929-693X/ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
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of CMS, therapeutic management may include acetylcholinesterase inhibitors, 3.4 DAP, fluoxetine, quinidine sulfate, or ephedrine. With the case report, we provide a recent review of the literature on such new therapeutic options, their indications and restrictions, their mechanism of action, and prescription modalities. Knowing the precise CMS type and the appropriate therapeutic options available is essential for the proper management of such chronic and severe but relatively treatable childhood disorders. ß 2015 Published by Elsevier Masson SAS.
grands groupes de SMC sont re´pertorie´s selon qu’il s’agit d’un de´ficit de fonctionnement pre´-synaptique, synaptique ou post-synaptique. Selon le type de SMC, la prise en charge the´rapeutique peut comprendre des inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase, de la 3,4 DAP, de la fluoxe´tine, du sulfate de quinidine ou de l’e´phe´drine. Nous pre´sentons une revue de la litte´rature sur ces nouvelles possibilite´s the´rapeutiques, leurs indications et contre-indications, leur mode de fonctionnement et de prescription. La connaissance du type de SMC et des the´rapeutiques adapte´es est primordiale pour la bonne prise en charge de ces affections chroniques et graves, mais relativement traitables, de l’enfant. ß 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
1. Introduction
voie sous-cutane´e (SC) sous monitoring de la fre´quence cardiaque et de la tension arte´rielle. L’action a de´bute´ 15 minutes apre`s l’injection, a atteint son pic a` 40 minutes et a dure´ environ 3 heures. Les effets positifs francs de ce test e´taient en faveur d’un SMC et un traitement par ne´ostigmine SC a e´te´ instaure´ (0,04 mg/kg/j toutes les 6 heures). L’ame´lioration neurologique a e´te´ nette, permettant une gesticulation et une mimique plus riches, une diminution de l’hypotonie et de la stase salivaire. L’alimentation ente´rale a e´te´ reprise sans difficulte´. A` l’aˆge de 6 mois, l’enfant a pre´sente´ un malaise grave secondaire a` une crise cholinergique ne´cessitant une injection unique de 0,25 mg d’atropine par voie SC. Le traitement par ne´ostigmine a alors e´te´ relaye´ par de la pyridostigmine per os (8 mg/kg/j en huit prises par jour). Les doses de ce traitement ont e´te´ progressivement augmente´es pendant les 2 premie`res anne´es de vie. Cependant, l’enfant a pre´sente´ plusieurs malaises par crise cholinergique, re´solutifs apre`s injection d’atropine. Ces malaises limitaient les adaptations the´rapeutiques et un de´calage des acquisitions psychomotrices est peu a` peu apparu. A` l’aˆge de 3 ans, la marche libe´re´e n’e´tait pas acquise, l’enfant avanc¸ait en poussant un trotteur avec persistance d’un recurvatum de genou et d’un de´ficit de la ceinture pelvienne, et il passait en position debout en s’accrochant a` un point fixe. Sur le plan e´tiologique, une mutation du ge`ne CHRNE qui code pour la sous-unite´ e du re´cepteur a` l’ace´tylcholine (RAch) a e´te´ mise en e´vidence a` l’e´tat homozygote : mutation ponctuelle de type c.173C > G (p.Thr58Arg). Cette mutation, non de´crite a` ce jour a` notre connaissance, a e´te´ conside´re´e comme une mutation « prive´e » propre a` cette famille. Il s’agit d’une mutation faux-sens responsable d’un SMC par de´ficit en RAch ou anomalie cine´tique de type « syndrome du canal rapide », ce qui signifie que la dure´e d’ouverture du RAch est anormalement bre`ve. Cette anomalie ge´ne´tique n’a pas permis d’affirmer lequel de ces deux me´canismes e´tait implique´. Cependant, ce type de SMC re´pond ge´ne´ralement bien a` la 3,4 diaminopyridine (DAP) qui favorise la libe´ration synaptique d’ace´tylcholine (Ach) [1]. Devant l’impossibilite´ d’optimiser le traitement par pyridostigmine et la persistance d’un
Les syndromes myasthe´niques conge´nitaux (SMC) constituent un groupe d’affections ge´ne´tiques rares responsables d’un dysfonctionnement de la jonction neuromusculaire. Leur pre´sentation clinique est relativement homoge`ne avec un de´but pre´coce avant l’aˆge de 2 ans. L’examen montre typiquement un ptosis, une dysphonie, des troubles de la de´glutition, une pare´sie faciale et une fatigabilite´ musculaire. Chez le jeune enfant, l’hypotonie, la pauvrete´ de la mimique, la faiblesse du cri et les troubles de la succion-de´glutition sont au premier plan. L’exacerbation des symptoˆmes par l’effort ou lors de fluctuations diurnes inopine´es est caracte´ristique. La compre´hension re´cente des me´canismes physiopathologiques en jeu, la de´couverte des ge`nes implique´s et l’identification des prote´ines alte´re´es ont permis de clarifier la prise en charge the´rapeutique des malades et de favoriser l’utilisation de nouvelles mole´cules. Nous rapportons un cas de SMC a` partir duquel nous pre´sentons, au travers d’une revue de la litte´rature, les options the´rapeutiques disponibles ou pre´conise´es chez l’enfant.
2. Observation clinique Cet enfant e´tait ne´ eutrophique, au terme de 34 semaines d’ame´norrhe´e (SA) d’une grossesse ge´mellaire, troisie`me enfant de parents cousins germains. La pe´riode ne´onatale avait e´te´ marque´e d’emble´e par un reflux gastro-œsophagien (RGO) se´ve`re ne´cessitant un passage a` la nutrition parente´rale. Les explorations digestives n’avaient montre´ aucune anomalie en dehors d’une de´glutition inefficace. Paralle`lement, un bon e´veil mais une hypotonie axiale et pe´riphe´rique avait e´te´ constate´e. A` 4 mois de vie, il conservait une hypotonie axiale franche sans tenue de la teˆte, une gesticulation et une mimique pauvres contrastant avec un e´veil satisfaisant. Les re´flexes oste´otendineux e´taient pre´sents et syme´triques. L’hypothe`se d’une maladie neuromusculaire a e´te´ e´voque´e et un test a` la ne´ostigmine (inhibiteur de l’ace´tylcholineste´rase [AchE]) a e´te´ re´alise´ : injection de 0,1 mg de ne´ostigmine par
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Traitement des myasthe´nies conge´nitales
handicap fonctionnel important, la 3,4 DAP a e´te´ introduite. Le traitement a e´te´ de´bute´ par voie orale a` la dose de 2,5 mg le matin pour un poids a` 10 kg. Le be´ne´fice the´rapeutique a e´te´ imme´diat avec une disparition du ptosis et de l’hypomimie et une ame´lioration des capacite´s motrices et de l’endurance. Aucun nouveau malaise n’a e´te´ note´. Par la suite, les doses de 3,4 DAP ont e´te´ progressivement augmente´es jusqu’a` atteindre 0,5 mg/kg/j en 4 prises journalie`res. L’enfant a acquis la marche libe´re´e en quelques mois, l’endurance et le tonus musculaire se sont renforce´s. Les de´compensations respiratoires secondaires aux infections virales ont e´te´ moins marque´es. Une prise en charge pluridisciplinaire a e´te´ mise en place afin de re´aliser aupre`s des parents l’e´ducation the´rapeutique ne´cessaire dans le contexte de cette maladie chronique grave dans laquelle le pronostic vital reste durablement un enjeu de meˆme que la qualite´ de vie.
3. Discussion Dans cette observation, la pre´sentation clinique typique et la re´ponse favorable au test a` la ne´ostigmine ont oriente´ les recherches ge´ne´tiques qui ont confirme´ le diagnostic. Les SMC sont re´partis en trois groupes selon le sie`ge de dysfonctionnement. Les SMC pre´-synaptiques sont de´finis par une diminution de l’Ach pre´-synaptique, les SMC synaptiques comprennent principalement les de´ficits en ace´tylcholineste´rase, et les SCM post-synaptiques regroupent, entre autres, les de´ficits quantitatifs en re´cepteurs de l’Ach, les de´ficits qualitatifs en RAch, syndromes du canal lent et syndrome du canal rapide, ainsi que les de´ficits en prote´ine Dok-7. Habituellement, les inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase sont prescrits dans tous les types de SMC, excepte´ les syndromes du canal lent, et souvent en premie`re intention, cette mole´cule e´tant la mieux connue. Dans les cas de de´ficit quantitatif en RAch et de syndrome du canal rapide, ils n’apportent qu’une ame´lioration partielle des malades et ne´cessitent souvent d’eˆtre associe´s a` d’autres mole´cules. La connaissance des autres the´rapeutiques existantes et de leur utilisation dans les diffe´rents types de SMC nous a conforte´s dans l’adjonction d’un traitement par 3,4 DAP. Cette bithe´rapie s’est ave´re´e tre`s satisfaisante pour le cas rapporte´, ame´liorant ses capacite´s physiques et son de´veloppement psychomoteur. Il est donc important, lorsque cela est possible, de de´terminer le type de SMC conside´re´ puis de s’aider des nouvelles the´rapeutiques disponibles pour prendre en charge ces patients. Nous pre´sentons ici, et dans le tableau I, les the´rapeutiques me´dicamenteuses actuellement utilise´es pour le traitement des SMC en nous appuyant sur une revue re´cente de la litte´rature. Les inhibiteurs de l’AchE sont utilise´s en premie`re intention dans la plupart des SMC. Ge´ne´ralement bien tole´re´s, ils permettent une diminution au moins partielle des
symptoˆmes dans les SMC post-synaptiques mais peuvent ne´cessiter une association a` d’autres traitements [1]. Ils risquent d’aggraver les SMC par de´ficits en AchE, les syndromes du canal lent et les de´ficits en Dok-7 [2]. Dans ces cas, leur utilisation prudente doit eˆtre re´serve´e aux patients qui ne tole`rent pas les autres the´rapeutiques. Les doses habituellement utilise´es chez l’enfant sont de 4 a` 5 mg/kg/j ou 30 a` 300 mg/j de pyridostigmine per os, en 4 a` 6 prises [3]. L’effet secondaire principal est la crise cholinergique. Sa survenue ne´cessite l’administration en urgence de 0,25 mg d’atropine par voie SC. Ce risque implique l’augmentation tre`s progressive des doses, ide´alement sous surveillance hospitalie`re. La 3,4 DAP est un comple´ment inte´ressant des inhibiteurs de l’AchE, notamment dans les SMC post-synaptiques [4]. Comme dans notre observation, la 3,4 DAP a permis une progression the´rapeutique efficace et parfaitement tole´re´e. Cependant, comme pour la pyridostigmine, son administration doit eˆtre prudente dans les SMC par de´ficit en Dok-7 [2]. L’utilisation de la 3,4 DAP dans les syndromes pre´-synaptiques serait inte´ressante mais ceci reste a` confirmer [5]. Les SMC synaptiques ne semblent pas y re´pondre mais aucune aggravation n’a e´te´ rapporte´e a` notre connaissance [6]. La posologie recommande´e est de 1 mg/kg/j per os en 4 prises chez l’enfant ou 3 a` 4 prises de 5 a` 20 mg par jour chez l’adolescent et l’adulte [3]. Ce traitement est ge´ne´ralement bien tole´re´ meˆme si un cas de convulsion imputable a` ce traitement a e´te´ rapporte´ [6]. Le sulfate de quinidine et la fluoxe´tine, contre-indique´s dans les myasthe´nies auto-immunes, sont utilise´s uniquement dans le traitement des syndromes du canal lent [7]. La quinidine est administre´e par voie orale a` la dose de 200 mg 2 a` 3 fois par jour pendant une semaine chez l’adulte. Apre`s la premie`re semaine, les doses sont augmente´es progressivement pour maintenir un taux se´rique entre 1 et 2,5 mg/mL ou 3 a` 7,5 mmol/L. Chez l’enfant, la posologie est de 15 a` 60 mg/kg par jour, re´partis en 4 a` 6 prises [7]. La fluoxe´tine est une alternative en cas d’intole´rance a` la quinidine [8]. Elle est e´galement administre´e par voie orale, en 1 prise par jour, a` des doses entre 80 et 120 mg/j adapte´es au dosage se´rique « fluoxe´tine + norfluoxe´tine » qui doit se situer entre 8 et 11 mM/L [9]. La dose maximale utilise´e chez l’enfant n’est pas e´tablie. L’e´phe´drine a principalement e´te´ e´tudie´e dans les cas de mutation Dok-7 et dans les de´ficits en AchE avec une efficacite´ inte´ressante [10]. La posologie varie de 25 a` 50 mg, 2 a` 3 fois par jour chez l’adulte. Chez l’enfant, les doses utilise´es sont de 2–3 mg/kg/j en 3 prises. Les effets secondaires, ge´ne´ralement be´nins, ont e´te´ rapporte´s uniquement dans les e´tudes chez des patients porteurs d’une mutation Dok-7. Le salbutamol est la mole´cule la plus re´cemment utilise´e dans les SMC pre´- et post-synaptiques. [11,12]. Il est prescrit aux doses de 4 mg, par voie orale, 1 a` 3 fois par jour chez l’adulte, 2 mg 2 a` 3 fois par jour chez l’enfant de 6 a` 12 ans et
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Tableau I The´rapeutiques des syndromes myasthe´niques conge´nitaux. Traitement
Pre´sentation
Posologie
Effets inde´sirables
Inhibiteurs de l’AchE Ne´ostigmine (ProstigmineW) Pyridostigmine (MestinonW)
Voie injectable SC ou IM (ampoule a` 0,5 mg/mL)
Enfant : 0,04 mg/kg/6 heures Adulte : 2 a` 5 ampoules/j en 4 a` 6 prises/j Enfant et adulte : 4–5 mg/kg/j ou 30 a` 300 mg/j en 4 a` 6 prises
Crise cholinergique : encombrement bronchique, bradycardies, malaises, syncopes, ce´phale´es, somnolence, de´sorientation, confusion mentale, nause´es, vomissements, anorexie, diarrhe´es, douleurs abdominales, troubles psychiatriques Les symptoˆmes ne sont pas tous pre´sents en meˆme temps Leur survenue ne´cessite l’administration en urgence d’atropine par voie SC a` la dose de 0,25 mg
3,4 diaminopyridine (3,4 DAP)
Voie orale (pre´paration hospitalie`re en ge´lule)
Enfant : 1 mg/kg/j en 4 prises Adulte : 5 a` 20 mg, 3 a` 4 fois/j
Troubles du sommeil, hyperexcitabilite´, paresthe´sies, convulsions
Sulfate de quinidine (uniquement dans le syndrome du canal lent)
Voie orale (cp 200 mg)
Enfant : 15–60 mg/kg/j en 4 a` 6 prises Adulte : 200 mg, 2 a` 3 fois/j Objectif : taux se´rique entre 1 et 2,5 mg/mL ou 3 et 7,5 mmol/L
Troubles gastro-intestinaux, hypersensibilite´ a` la quinidine, troubles de la conduction cardiaque, risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de certains me´dicaments par inhibition du cytochrome P450 1re administration en milieu hospitalier avec surveillance ECG
Fluoxe´tine (ProzacW ; uniquement syndrome du canal lent)
Voie orale (cp ou ge´lule a` 20 mg ou solution buvable a` 20 mg/5 mL)
Enfant : posologies non e´tablies Adulte : 80 a` 120 mg/j en 1 prise/j Objectif : dosage se´rique fluoxe´tine + norfluoxe´tine entre 8 et 11 mmol/L
Hyponatre´mie, nause´es, vomissement, trouble du sommeil Surveillance de l’ionogramme sanguin
E´phe´drine
Voie injectable (solution injectable 3 mg/mL en seringue pre´-remplie ou 30 mg/10 mL ou 30 mg/mL)
Enfant : 2–3 mg/kg/j en 3 prises (de´buter a` 1 mg/kg/j) Adulte : 25 a` 50 mg, 2 a` 3 prises/j (de´buter a` 25 mg/j puis augmentation par paliers de 25 mg tous les 5 a` 7 jours)
E´pistaxis, trouble du sommeil, palpitations, sensation de nervosite´, crampes musculaires Principalement pendant le 1er mois de traitement
Albuterol sulfate (salbutamol)
Voie orale (cp 2 ou 4 mg)
Enfant : avant 6 ans, 0,1 mg/kg/j (max : 2 mg) en 3 prises Enfant de 6–12 ans, 4 a` 6 mg en 2 a` 3 prises par jour Adulte : 4 a` 12 mg par jour en 1 a` 3 prises par jour
Troubles du rythme cardiaque (flutter auriculaire), hypertension arte´rielle, troubles du sommeil, crampes musculaires
Voie orale (cp a` 60 mg)
AchE : ace´tylcholineste´rase ; cp : comprime´ ; SC : sous-cutane´ ; IM : intramusculaire ; ECG : e´lectrocardiogramme.
0,1 mg/kg/j (maximum : 2 mg) en 3 prises chez l’enfant de moins de 6 ans. Les effets secondaires rapporte´s sont une hypertension arte´rielle chez un patient et un cas de flutter auriculaire ayant ne´cessite´ l’arreˆt du traitement [12].
4. Conclusion Les SMC sont des maladies ge´ne´tiques rares et graves. Les inhibiteurs de l’AchE demeurent les mole´cules les plus souvent prescrites dans ce cadre mais d’autres traitements existent. E´tant donne´ la faible pre´valence et la grande
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diversite´ physiopathologique des SMC, la re´alisation d’essais the´rapeutiques randomise´s en double insu est de´licate et, de fait, quasi inexistante. En outre, l’e´valuation du be´ne´fice de ces traitements demeure relativement critiquable mais il paraıˆt au moins souhaitable de promouvoir une harmonisation de la prise en charge de ces patients avec des recueils d’informations partage´s par les diffe´rents centres. L’augmentation des outils the´rapeutiques et l’analyse de plus en plus pre´cise des me´canismes physiopathologiques implique´s dans ces syndromes au plan ge´ne´tique et mole´culaire permettent d’espe´rer une ame´lioration des
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Traitement des myasthe´nies conge´nitales
prises en charge et de la qualite´ de vie des patients dans les anne´es a` venir.
[4]
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De´claration d’inte´reˆts
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Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
[7]
Remerciements Nous tenons a` remercier l’ensemble des me´decins qui ont participe´ au
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suivi et a` la prise en charge du patient : Dr Hefteh, Dr Pondaven, Dr Cheminal, Pr Labarthe et Pr Saliba ainsi que le Dr D. Sternberg qui a re´alise´ l’e´tude mole´culaire chez le cas index pre´sente´.
[9]
Re´fe´rences [10] [1]
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[3]
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