Übersicht
275
Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome (CCDD) Congenital Cranial Dysinnervation Disorders (CCDD)
Autoren
M. M. Nentwich 1*, M. F. Nentwich 2*, J. Maertz 1, U. Brandlhuber 1, G. Rudolph 1
Institute
1
Schlüsselwörter " Genetik l " Strabologie l " kongenitale kraniale l Dysinnervationssyndrome " CFEOM l " Duane‑Syndrom l " Kinesine l Key words " genetics l " strabism l " congenital cranial l dysinnervation disorders " CFEOM l " Duane syndrome l " kinesins l
eingereicht 2. 1. 2015 akzeptiert 5. 2. 2015 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0041-100772 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Martin M. Nentwich, M. D. Augenklinik Klinikum der LudwigMaximilians-Universität München Mathildenstr. 8 80336 München Tel.: + 49/(0)89/4 40 05 38 11 Fax: + 49/(0)89/4 40 05 51 60 martin.nentwich@ med.uni-muenchen.de
Augenklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universität Hamburg
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Genetische Untersuchungen in der Augenheilkunde haben in den vergangenen Jahren das Wissen über hereditäre Augenerkrankungen wesentlich erweitert und zu einer auf genetischen Befunden basierenden Neueinteilung einer Reihe von Krankheitsbildern geführt. Die früher als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielsyndrome, welche durch eine nicht progrediente restriktive Störung der Okulomotorik mit oder ohne zusätzliche Oberlidptosis gekennzeichnet sind, werden nun unter dem Begriff „Congenital Cranial Dysinnervation Disorders“ (CCDDs) zusammengefasst. Die ursächliche Störung liegt in einer fehlerhaften Innervation der Muskeln aufgrund einer Fehlentwicklung der Kerngebiete der entsprechenden Hirnnerven im Hirnstamm und Pons, und nicht – wie früher angenommen – in einer primären Fibrose der extraokularen Muskeln. In dieser Arbeit werden die kongenitale Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM), das Duane-Syndrom, die horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose, die kongenitale Ptosis und das Möbius-Syndrom vorgestellt sowie Grundzüge intrazellulärer Transportmechanismen und der Kinesine erläutert.
Knowledge about hereditary eye diseases has been substantially increased by means of genetic testing during the last decade. This has resulted in a new classification of a number of disease patterns, which are characterised by non-progressive restrictive disorders of the oculomotor system, formerly classified as “congenital fibrosis syndromes”. Based on the results of genetic testing, these ocular motility disorders are now referred to as “congenital cranial dysinnervation disorders” (CCDDs). They are caused by an impaired innervation of extraocular muscles because of a dysgenesis of the nuclei of the affected cranial nerves in the brainstem and pons and not by primary fibrosis of the extraocular muscles. In this review, congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM), Duane syndrome, horizontal gaze palsy with progressive scoliosis, congenital ptosis and Moebius syndrome are presented and basic principles of intracellular transport mechanisms and kinesins are discussed.
Einleitung
motorik und eine ggf. zusätzlich vorhandene Oberlidptosis gekennzeichnet sind. Zuvor hatte man eine primäre Fibrose der extraokularen Muskeln als ursächlich für die Einschränkung der Okulomotorik angenommen und diese Schielsyndrome als „kongenitale Fibrosesyndrome“ zusammengefasst [1]. Bereits Anfang der 2000er-Jahre publizierte die Arbeitsgruppe um E. Engle, Boston, USA, Ergebnisse genetischer Untersuchungen, die auf eine Entwicklungsstörung in den Kernen des N. oculomotorius, N. trochlearis und N. abducens hinweisen [2]. Der primäre Defekt liegt somit
!
Genetische Untersuchungen in der Augenheilkunde haben in den vergangenen Jahren das Wissen über hereditäre Augenerkrankungen wesentlich erweitert. Diese Kenntnisse haben zu einer auf den genetischen Befunden basierenden Einteilung einer Gruppe isolierter angeborener Formen des Strabismus geführt, welche durch eine nicht progrediente restriktive Störung der Okulo* Dr. M. M. Nentwich und Dr. M. F. Nentwich haben in gleicher Weise zu dieser Arbeit beigetragen.
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
2
Übersicht
klinisches Syndrom
betroffener Hirnnerv
Genveränderung
Hypoplasie des N. opticus CFEOM1 CFEOM2 CFEOM3 Stilling-Türk-Duane-Syndrom horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose Möbius-Syndrom
N II N III N III + N IV N III N VI N VI N VI + N VII (+ N IX + N XII)
– KIF21A PHOX2A – DURS1, 2 ROBO3 MBS1–4
nicht in den Muskeln selbst, sondern die Bewegungsstörung beruht vielmehr auf einer fehlerhaften Innervation der Muskeln mit konsekutiver Störung der muskulären Entwicklung und sekundärer Fibrosierung. Aufbauend auf der Kenntnis der genetischen Grundlage der ursprünglich als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielformen werden diese seit dem Jahr 2002 unter dem Begriff „Congenital Cranial Dysinnervation Disorders“ (CCDDs) zusammengefasst [3]. Unter diese Klassifikation fallen u. a. die verschiedenen Subtypen der kongenitalen Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM), das Stilling-Türk-Duane-Syndrom, die horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose, die kongenitale Ptosis und das Möbius-Syndrom. Obwohl in der aktuellen Klassifikation der CCDDs nicht enthalten, könnten einzelne Formen des Brown-Syndroms mit Fibrosierung des posterioren Anteils der Sehne des M. obliquus superior evtl. auch unter die Entität der CCDDs subsumiert werden [4]. Für diese Veränderungen konnten mittlerweile jeweils ein oder mehrere Genloci identifiziert werden, die einen Einfluss auf die " Tab. 1 stellt ausembryonale Hirnentwicklung besitzen. l gewählte CCDDs mit den entsprechenden Genen angeordnet nach den hauptsächlich betroffenen Hirnnerven dar [5]. Es scheint eine Korrelation zwischen dem Phänotyp, dem Vererbungsmodus und den verschiedenen Genmutationen zu bestehen [6]. Bereits vor 30 Jahren wurde eine große Variabilität hinsichtlich des Ausmaßes der Augenbewegungsstörungen innerhalb der betroffenen Familien beschrieben [7].
Tab. 1 Übersicht ausgewählter CCDDs.
Tab. 2 Subtypen des Stilling-Türk-Duane-Syndroms. Typ
Charakteristika
1
Einschränkung der Abduktion bei erhaltener Adduktionsfähigkeit, oft Esotropie in Primärposition (konvergentes Retraktionssyndrom) Einschränkung der Adduktion bei erhaltener Abduktionsfähigkeit, oft Exotropie in Primärposition (divergentes Retraktionssyndrom) kombinierte Einschränkung sowohl der Adduktion als auch der Abduktion
2
3
störungen, Analstenosen, Herz- und Nierenfehlbildungen, Goldenhar-Syndrom) sind möglich [8, 10]. Bei Patienten mit einem Stilling-Türk-Duane-Syndrom mit systemischer Beteiligung wurden Mutationen in dem SALL4-Gen gefunden [12]. Zumeist tritt das Stilling-Türk-Duane-Syndrom sporadisch auf. Erbliche Formen sind für 5–10 % der Fälle verantwortlich [13]. Durch operative Eingriffe an den Augenmuskeln kann eine Reduktion der Kopffehlhaltung erreicht und die Lidspaltenweite über eine Rücklagerung des M. rectus lateralis beeinflusst werden. Die Motilität ist allerdings auch postoperativ weiterhin eingeschränkt, da die Fehlinnervation nicht kausal therapiert werden kann.
Kongenitale Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM) !
Stilling-Türk-Duane-Syndrom !
Das Stilling-Türk-Duane-Syndrom stellt die häufigste Form der CCDDs dar und ist geschätzt für 1–4% aller Fälle von Strabismus ursächlich. Es zeichnet sich durch eine Aplasie oder Hypoplasie des Kernes des N. abducens aus, welche zu einer konsekutiven Fehlinnervation des M. rectus lateralis durch Äste des N. oculomotorius führt [8]. Klinisch imponiert eine Einschränkung der horizontalen Augenbewegungen in Kombination mit einer Verengung der Lidspalte und einem möglichen up-/downshoot bei versuchter Adduktion. Das Fehlen des Abducens-Kerns konnte bei betroffenen Patienten neuroradiologisch bestätigt werden [9]. Das Stillig-Türk-Duane-Syndrom tritt zumeist unilateral auf (80 % der Fälle), wobei sich eine Prädilektion für das linke Auge (70 : 30) und das weibliche Geschlecht zeigt (60 : 40) [10, 11]. Anhand klinischer Charakteristika kann man das Stilling-Türk-Duane-Syndrom in 3 Subtypen untergliedern, von denen Typ 1 mit 78% am häufigsten vorkommt, gefolgt von den Typen 3 und 2 (15 bzw. 7 %, " Tab. 2, [10]). l Ein isoliertes Stilling-Türk-Duane-Syndrom ist am häufigsten (70%). Assoziationen mit anderen okulären (z. B. Heterochromie, Kolobome) oder systemischen Entwicklungsstörungen (Hör-
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Die CFEOM stellt eine Unterform der CCDDs dar und ist durch eine uni- oder bilaterale, kongenitale, nicht progrediente externe Ophthalmoplegie in Kombination mit einer Oberlidptosis gekennzeichnet. Die Prävalenz der CFEOM wird auf etwa 1 : 230 000 geschätzt [14]. Die Erstbeschreibung eines familiär gehäuft auftretenden Krankheitsbilds mit bilateraler Lidheberschwäche und einer Einschränkung der Okulomotorik bei einer Familie mit kongenitaler Ophthalmoplegie erfolgte bereits im Jahr 1879 durch den Heidelberger Augenarzt Heuck. Er konnte in Post-mortem-Untersuchungen zeigen, dass die extraokularen Muskeln der betroffenen Patienten fibrosiert waren und Insertionsanomalien aufwiesen [15]. Weitere Beschreibungen folgten durch Brown (1950) und Laughlin (1956), der die Befunde bei einer externen Ophthalmoplegie mit autosomal-dominantem Erbgang und Beteiligung des N. oculomotorius sowie des N. trochlearis veröffentlichte [16, 17]. Bei fehlender Kenntnis der genetischen Grundlagen dieser Augenbewegungsstörung wurden über die Zeit eine Reihe von klinischen Klassifikationen eingeführt, von denen zuletzt die Einteilung nach Harley (1978), der die CFEOM entsprechend der Augenstellung und des Ausmaßes der Bewegungsstörungen in 3 Subtypen einteilte, in der Praxis angewendet wurde [18]. Gegen Ende des vergangenen Jahrhunderts fanden sich vermehrt Hin-
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
276
Übersicht
weise darauf, dass die der Augenbewegungsstörung zugrundeliegende Pathologie in einer Agenesie oder Hypoplasie der für die Okulomotorik verantwortlichen Hirnnerven zu suchen ist und die klinisch gefundene Fibrose der extraokularen Muskeln ein sekundäres Phänomen darstellt [8]. Aufgrund der Fortschritte in der Ophthalmogenetik erfolgt die Einteilung heute primär aufgrund der genetischen Befunde und erst sekundär nach klinischen Symptomen. Bis heute sind 4 CFEOM-Genotypen bekannt. Hierbei handelt es sich um CFEOM1, CFEOM2, CFEOM3 und das Tukel-Syndrom [19]. Eine Atrophie der von dem N. oculomotorius versorgten extraokularen Muskeln oder ein Fehlen des Nervs selbst kann mittels MRT dargestellt werden [20].
CFEOM1 CFEOM1 zeichnet sich als häufigster Subtyp der CFEOM durch eine kongenitale, nicht progrediente externe Ophthalmoplegie mit Oberlidptosis und einer deutlichen Hebungseinschränkung " Abb. 1). Die Hebungseinschränkung führt bei der Bulbi aus (l den betroffenen Patienten zusammen mit der Oberlidptosis zu einer Kopffehlhaltung im Sinne einer Kinnhebung. Bei der klinischen Untersuchung der Patienten zeigt sich mittels Traktionstest eine deutliche restriktive Motilitätseinschränkung. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit hoher Penetranz. Eine Kombination mit ZNS-Auffälligkeiten und Fehlinnervationsmustern im Sinne eines Marcus-Gunn-Phänomens sind möglich. Nach ausführlichen genetischen Untersuchungen bei betroffenen Familien wurde eine Mutation des KIF21A-Gens auf Chromosom 12, das für ein Transportprotein aus der Kinesin-Superfamilie codiert, als Ursache der CFEOM1 identifiziert [21]. KIF21A spielt bei der Ausbildung neuronaler Strukturen eine wesentliche Rolle, wie histologische Befunde bei einem Patienten mit CFEOM1 gezeigt haben. Hier fielen ein Fehlen des Ramus superior des N. oculomotorius sowie von α-Motoneuronen in den Kerngebieten des N. oculomotorius auf [22]. Diese fehlende Innervierung resultiert in einer sekundären Fibrosierung der Muskeln, da sich die Muskelvorläuferzellen nicht zu regulären Muskelfasern mit kontraktilen Elementen entwickeln, sondern fibrosieren [11, 23]. Das Ziel einer chirurgischen Intervention besteht in einer Verbesserung der Augenstellung, einer Reduktion der Kopffehlhaltung sowie in der Verhinderung einer Amblyopie bei ausgeprägter Oberlidptosis [24].
CFEOM2 Dieser Subtyp kommt vorwiegend auf der Arabischen Halbinsel vor und ist klinisch durch eine ausgeprägte bilaterale Oberlidptosis, eine restriktive Ophthalmoplegie, eine Exotropie und miotische Pupillen mit schlechter Lichtreaktion bei autosomal-rezessivem Erbgang gekennzeichnet. Zudem wurde bei 18 Patienten (4 Familien) mit Visusminderung eine retinale Dysfunktion elektroretinografisch diagnostiziert. Möglicherweise wird die retinale Entwicklung daher indirekt durch die Dysinnervation beeinflusst [25]. In der Literatur wird eine Entwicklungsfehlbildung der Nn. oculomotorius und trochlearis diskutiert. Eine Mutation im ARIX‑Gen (früher auch PHOX2A genannt) auf Chromosom 13
Abb. 2 67-jähriger Großvater und 12-jährige Enkeltochter mit variabler Beteiligung bei CFEOM3. Deutlich sichtbar ist die Frontalisinnervation bei dem Großvater, der eine deutlich ausgeprägtere Motilitätsstörung aufwies.
(11q13.1) wurde identifiziert, das bei Zebrafischen und Mäusen für die Entwicklung der Kerne der Nn. oculomotorius und trochlearis eine wesentliche Bedeutung besitzt [26]. Bei Patienten mit CFEOM1 oder 3 wurden bisher keine Mutationen des PHOX2AGens gefunden [2].
CFEOM3 Die betroffenen Patienten sind von einer Oberlidptosis und exter" Abb. 2). nen Ophthalmoplegie variablen Ausmaßes betroffen (l Die Befunde reichen von einer schweren Hebungseinschränkung mit Strabismus divergens und massiver Oberlidptosis bis zu einer nur geringen Hebungseinschränkung der Augen bei Parallelstand in Primärposition [8]. Es besteht eine intrafamiliäre Variabilität hinsichtlich des Ausmaßes der Symptome. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit variabler Penetranz. Bei Patienten mit CFEOM3 wurden „missense“-Mutationen (sinnverändernde Mutationen) in dem TUBB3-Gen gefunden, das für einen β-TubulinIsotyp, einen Bestandteil von neuronalen Mikrotubuli, codiert [8, 27].
Horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose !
Ein kongenitales Fehlen horizontaler Augenbewegungen in Kombination mit einer progredienten Skoliose der Wirbelsäule zeichnet diese autosomal-rezessive Erkrankung mit vollständiger Penetranz aus. In MRT-Untersuchungen wurden morphologische Veränderungen im Zerebellum, der Pons und der Medulla oblongata gefunden [28]. Als ursächlich identifizierte die Arbeitsgruppe um J. Jen und E. Engle eine Mutation im ROBO-3-Gen auf Chromosom 11q23–25, welches eine wesentliche Rolle für das Kreuzen von Nervenfasern im Rahmen der Gehirnentwicklung spielt [29]. Eine Mutation des ROBO-3-Gens resultiert in einer fehlenden Kreuzung der Nervenfasern sowie den bereits beschriebenen morphologischen und im MRT darstellbaren Veränderungen. Ein Fallbericht über ein 30 Monate altes Mädchen mit typischer Symptomatik und MRT-Veränderungen bei nachgewiesener homozygoter Mutation des ROBO-3-Gens findet sich in der derselben Ausgabe der Klinischen Monatsblätter für Augenheilkunde [30].
Kongenitale Ptosis !
Die kongenitale Ptosis ist durch eine Verschmälerung der Lidspalte aufgrund eines Tieferstands der Oberlider, eine fehlende Hautfalte am Oberlid sowie ein Zurückbleiben des Oberlids beim Abblick gekennzeichnet. Der Workshop zur Einteilung der kongenitalen kranialen Dysinnervationssyndrome nannte mit PTOS1 und PTOS2 zwei zu diesem Zeitpunkt bereits bekannte Genloci für
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
Abb. 1 Sechsjähriger Patient mit CFEOM1 und typischer Oberlidptosis.
277
Übersicht
Formen der kongenitalen Ptosis [3]. PTOS1 ist auf Chromosom 1 (1p32–34.1) lokalisiert und wurde bei einer mehr als 150 Personen umfassenden Familie bestimmt. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit einer inkompletten Penetranz von 90%. Phänotypisch fällt eine uni- oder bilaterale Ptosis variablen Ausmaßes auf [3, 31]. PTOS2 ist durch eine bilaterale, sehr schwere Oberlidptosis gekennzeichnet. Eine ausgeprägte Frontalisinnervation und eine Kinnhebung ermöglicht den betroffenen Kindern dennoch eine gute Sehentwicklung [3]. Molekulargenetisch wurde der Locus auf dem X-Chromosom (Xq24-Xq27.1) lokalisiert. Männer und Frauen sind in gleicher Häufigkeit betroffen, weswegen PTOS2 exemplarisch ein x-chromosomal vererbtes, dominantes Krankheitsbild darstellt [32]. In einer weiteren Arbeit identifizierten McMullan et al. mit ZFH-4 auf Chromosom 8 ein weiteres Kandidatengen für eine bilaterale kongenitale Ptosis [33].
Möbius-Syndrom und kongenitale Fazialisparese !
Wie in dem Report zur Einteilung der CCDDs beschrieben, kann eine angeborene Fazialisparese mit einer Einschränkung der Abduktion des Auges einhergehen. Beim Möbius-Syndrom handelt es sich um eine i. d. R. sporadische Erkrankung, die mit einer Reihe weiterer möglicher Veränderungen, wie einer kraniofazialen Dysmorphie, einer Fehlbildung der Extremitäten oder Funktionsstörungen von Zunge und Pharynx einhergehen kann [3]. MRTmorphologisch zeigten sich eine Hypoplasie des Hirnstamms sowie eine Aplasie vorwiegend des 6. und 7. Hirnnervs [34, 35]. In Kopplungsanalysen wurden 4 Genorte für das Möbius-Syndrom bzw. die kongenitale Fazialisparese nachgewiesen. Die jeweiligen Loci sind: 13q12.2–13 für MBS1, 3q21–22 für MBS2, 10q21.3– 22.1 für MBS3 und MBS4 1q22 [11].
Operative Behandlung der CCDDs !
Ziel von augenmuskelchirurgischen Maßnahmen bei Patienten mit einer aufgrund von CCDDs eingeschränkten Okulomotorik ist es, eine Verbesserung der Augenstellung in Primärposition zu erreichen und somit eine Kopffehlhaltung zu reduzieren. Ferner strebt man an, soweit möglich, die Inkomitanz der Schielwinkel zu reduzieren [24, 36]. Aufgrund der restriktiven Motilitätsstörung sollten vornehmlich schwächende Eingriffe (Rücklagerungen) an den betroffenen Muskeln erfolgen und der Zeitpunkt der Operation möglichst früh gewählt werden, um nicht bereits auf sekundäre restriktive Veränderungen orbitaler Strukturen zu treffen [37]. Eine ausführliche präoperative Aufklärung der Patienten ist unabdingbar, da auch bei bestmöglichem intra- und postoperativem Verlauf keine Normalisierung der Okulomotorik möglich ist [38]. Zudem kann eine operative Korrektur bei ausgeprägter Oberlidptosis helfen, eine Amblyopie zu verhindern.
Intrazelluläre Transportmechanismen !
Um die Wirkung der beschriebenen Mutationen auf die klinischen Symptome bei von CCDDs betroffenen Patienten zu verdeutlichen, werden im Folgenden die intrazellulären Transportmechanismen und Kinesine erläutert, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind. Werden die zellulären Transportmechanismen durch Mutationen, wie beispielsweise des
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
KIF21A-Gens bei der CFEOM1 beeinträchtigt, kommt es zu den für die jeweiligen Krankheitsbilder typischen Veränderungen. Die Entwicklung einer Mobilität auf zellulärer Ebene war ein wesentlicher Schritt in der Evolution von primitiven Zellen hin zu komplexeren Formen. Dies wurde u. a. durch gerichtete intrazelluläre Bewegungsmechanismen möglich. Derartige Prozesse sind beispielsweise für die Kontraktion von Muskelzellen und die Aussprossung von Nervenaxonen notwendig, aber auch bei der Ausrichtung und Teilung von Chromosomen und dem Transport von Membranvesikeln [39]. Für diese Bewegung verantwortlich sind in vielen Fällen ATP-hydrolysierende Enzyme (Motorproteine), die chemische Energie in mechanische umwandeln. Das Zytoskelett, welches aus den folgenden 3 Fasertypen besteht, dient hierbei als Leitstruktur: Aktinfilamente (Durchmesser 7–9 nm), Intermediärfilamente (Durchmesser 10 nm) und Mikrotubuli (Durchmesser 25 nm) als Heterodimere aus α- und β-Tubulin. Da Mikrotubuli neben Dyneinen auch von Kinesinen als Leitstruktur verwendet werden, sind sie in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse. Mikrotubuli verfügen über eine polare Struktur mit einem schneller wachsenden Plus- und einem Minusende [11]. Motorproteine erkennen die Ausrichtung der Mikrotubuli und wandern, entsprechend der proteineigenen Transportrichtung in Richtung des Plus- oder Minusendes [11, 40]. Aufgrund der Länge von Neuronen stellen intrazelluläre Transportprozesse hier eine besondere Herausforderung dar. Beim Menschen müssen synthetisierte Proteine entlang der Axone mitunter über eine Strecke von bis zu 1 Meter intrazellulär transportiert werden. Um diese intrazellulären Transportproteine zu verstehen, müssen einerseits die Ausrichtung der Mikrotubuli und andererseits die beteiligten Transportproteine bekannt sein. Die Mikrotubuli in den Axonen der Nervenzellen sind unipolar ausgerichtet und weisen mit dem Plusende in die Peripherie. Proteine der Dynein-Superfamilie wandern an dieser Leitstruktur entlang retrograd von der Peripherie in Richtung des Zentrums, während Kinesine zumeist in Richtung der Peripherie hin transportieren [41]. Neben dem Transport spielen die Kinesine auch eine wesentliche Rolle bei der neuronalen Vernetzung. Dyneinen und Kinesinen gemeinsam ist eine globuläre Motordomäne („head“), die eine ATP-Hydrolyse-Stelle und eine Nukleotid-abhängige Bindungsstelle an die Schienenstruktur umfasst. Es schließt sich ein sog. „stalk“-Bereich an, in dem oftmals durch „coiled-coil“-Strukturen eine Mono- oder Heterodimerisierung erfolgt, um einen zweiköpfigen Motorkomplex zu formen [39]. Am Ende folgt der „tail“-Bereich, an dem die Bindung mit der zu transportierenden Fracht hergestellt wird [39]. Die „head“-Region ermöglicht über eine ATP-Hydrolyse eine Umwandlung chemischer Energie in eine Bewegung entlang des Mikrotubulus. Verschiedene Kinesin-like proteins (KIFs) zeigen eine Sequenzhomologie der „head“-Region zwischen 30 und 60%, wohingegen die auf den Motorkopf folgenden „stalk“- und „tail“-Regionen variieren [11]. Das Kinesin bewegt sich mit seinen beiden Motorköpfen ATP-abhängig entlang des Mikrotubulus in Richtung des Plusendes [39]. Das KIF21A-Gen kodiert für ein Protein, das der Gruppe der Kinesine angehört (KIFs) und dem ATP-abhängigen intrazellulären Transport von Membranorganellen und Proteinen entlang der Mikrotubuli dient [42]. Das Kinesin-like Protein KIF21A enthält 1674 Aminosäuren. Insgesamt entstehen durch alternatives Spleißen 4 Isoformen, wobei die Isoform 1 als Referenzstruktur angesehen wird.
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
278
Bei der Mehrzahl (>70 %) der Patienten mit CFEOM1 wurde eine Mutation der Aminosäure R954W gefunden [6]. Diese Mutation liegt an der Basenposition 2860 mit einer Veränderung der Aminosäure 954 von Arginin nach Tryptophan in dem 3. „coiledcoil“-Bereich der Proteinstruktur und daher in einem funktionell wichtigen Teil des KIF21A Proteins. Bedeutend für den Aufbau derartiger Doppelwandstrukturen ist der Wechsel zwischen hydrophoben und polaren Aminosäuren innerhalb eines Heptadenmusters in der α-helikalen Primärstruktur [11]. Die Mutation an Codon 954 führt zu dem beschriebenen Wechsel von der sehr hydrophilen Aminosäure Arginin zu dem weniger hydrophilen aber aufgrund des Indol-Rings in der Seitenkette großen Tryptophan. Die Größe des Tryptophans könnte den Kontakt zu dem anderen KIF21A-„stalk“-Bereich verhindern und somit die Funktion des Motorkopfes oder des „tail“-Bereichs mit der zu transportierenden Fracht behindern. Es wird also vermutet, dass das Dimerisierungsverhalten des KIF21A durch die Mutation beeinträchtigt wird und das Molekül daher in seiner Funktion beeinträchtigt wird [11]. In einer aktuellen Arbeit von Engle und Mitarbeitern wurde Map1b als mit KIF21A interagierendes Protein identifiziert und dieser Interaktion eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von CFEOM1 zugeschrieben [43]. Eine niederländische Arbeitsgruppe schrieb zudem kürzlich einer fehlerhaften Steuerung der Mikrotubuli-Regulation eine Rolle bei der Entstehung der CFEOM1 zu [44]. Neben den für CFEOM1 bedeutsamen Veränderungen im Kerngebiet und den Fasern des N. oculomotorius weisen eine mentale Retardierung bei einigen von CFEOM1 betroffenen Patienten als auch andere Kinesin-assoziierte Erkrankungen wie z. B. die Hereditäre Spastische Paraplegie auf die Bedeutung des Kinesins KIF21A bei der Ausbildung neuronaler Strukturen hin [11].
Zusammenfassung !
Molekulargenetische Untersuchungen haben wesentlich zum Verständnis der früher als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielsyndrome beigetragen und zu einer Neuklassifikation dieser Krankheitsbilder auf molekulargenetischer Grundlage geführt. Weitere Untersuchungen werden in den kommenden Jahren die Kenntnisse über die molekularen Mechanismen bei CCDDs weiter vertiefen.
Acknowledgements !
Teile dieser Arbeit beruhen auf der Dissertation von Dr. M. F. Nentwich an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München.
Interessenkonflikt !
Nein.
Literatur 1 Engle EC. Applications of molecular genetics to the understanding of congenital ocular motility disorders. Ann N Y Acad Sci 2002; 956: 55– 63 2 Flaherty MP, Grattan-Smith P, Steinberg A et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles associated with cortical dysplasia and maldevelopment of the basal ganglia. Ophthalmology 2001; 108: 1313–1322
3 Gutowski NJ, Bosley TM, Engle EC. 110th ENMC International Workshop: the congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs). Naarden, The Netherlands, 25–27 October, 2002. Neuromuscul Disord 2003; 13: 573–578 4 Ellis FJ, Jeffery AR, Seidman DJ et al. Possible association of congenital Brown syndrome with congenital cranial dysinnervation disorders. J AAPOS 2012; 16: 558–564 5 Traboulsi EI. Congenital cranial dysinnervation disorders and more. J AAPOS 2007; 11: 215–217 6 Rudolph G, Nentwich M, Hellebrand H et al. KIF21A variant R954 W in familial or sporadic cases of CFEOM1. Eur J Ophthalmol 2009; 19: 667–674 7 Roggenkaemper P. General fibrosis syndrome. In: Proceedings of the International Symposium on Strabismus and Amblyopia. Tel Aviv, Israel: Acta Strabologica; 1985: 241–246 8 Graeber CP, Hunter DG, Engle EC. The genetic basis of incomitant strabismus: consolidation of the current knowledge of the genetic foundations of disease. Semin Ophthalmol 2013; 28: 427–437 9 Parsa CF, Grant PE, Dillon WP jr. et al. Absence of the abducens nerve in Duane syndrome verified by magnetic resonance imaging. Am J Ophthalmol 1998; 125: 399–401 10 DeRespinis PA, Caputo AR, Wagner RS et al. Duaneʼs retraction syndrome. Surv Ophthalmol 1993; 38: 257–288 11 Nentwich MF. Molekulargenetische Untersuchungen zur kongenitalen Fibrose der extraokulären Muskeln Typ 1 (CFEOM1) [Dissertation]. München: Medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität; 2009 12 Barry JS, Reddy MA. The association of an epibulbar dermoid and Duane syndrome in a patient with a SALL1 mutation (Townes-Brocks Syndrome). Ophthalmic Genet 2008; 29: 177–180 13 Appukuttan B, Gillanders E, Juo SH et al. Localization of a gene for Duane retraction syndrome to chromosome 2q31. Am J Hum Genet 1999; 65: 1639–1646 14 Reck AC, Manners R, Hatchwell E. Phenotypic heterogeneity may occur in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Br J Ophthalmol 1998; 82: 676–679 15 Heuck G. Ueber angeborenen vererbten Beweglichkeitsdefect der Augen. Klin Monatsbl Augenheilkd 1879; 17: 253–278 16 Laughlin RC. Congenital fibrosis of the extraocular muscles; a report of six cases. Am J Ophthalmol 1956; 41: 432–438 17 Brown HW. Congenital Muscle Abnormalities. In: Allen JH, ed. Strabismus Ophthalmic Symposium. St. Louis: Mosby; 1950: 229–233 18 Harley RD, Rodrigues MM, Crawford JS. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1978; 15: 346–358 19 Al-Mujaini A. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Oman J Ophthalmol 2010; 3: 160–161 20 Merino P, Gómez de Liaño P, Fukumitsu H et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles: magnetic resonance imaging findings and surgical treatment. Strabismus 2013; 21: 183–189 21 Yamada K, Andrews C, Chan WM et al. Heterozygous mutations of the kinesin KIF21A in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 (CFEOM1). Nat Genet 2003; 35: 318–321 22 Engle EC, Goumnerov BC, McKeown CA et al. Oculomotor nerve and muscle abnormalities in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Ann Neurol 1997; 41: 314–325 23 Rudolph G, Nentwich MF. Congenitale Fibrosesyndrome der extraokulären Muskeln. Der Augenspiegel 2010; 07–08: 38–39 24 Sener EC, Taylan Sekeroglu H, Ural O et al. Strabismus surgery in congenital fibrosis of the extraocular muscles: a paradigm. Ophthalmic Genet 2014; 35: 208–225 25 Khan AO, Almutlaq M, Oystreck DT et al. Retinal dysfunction in patients with congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Ophthalmic Genet, Epub ahead of print June 18, 2014 26 Nakano M, Yamada K, Fain J et al. Homozygous mutations in ARIX (PHOX2A) result in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Nat Genet 2001; 29: 315–320 27 Tischfield MA, Baris HN, Wu C et al. Human TUBB3 mutations perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon guidance. Cell 2010; 140: 74–87 28 Dos Santos AV, Matias S, Saraiva P et al. MR imaging features of brain stem hypoplasia in familial horizontal gaze palsy and scoliosis. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 1382–1383 29 Jen JC, Chan WM, Bosley TM et al. Mutations in a human ROBO gene disrupt hindbrain axon pathway crossing and morphogenesis. Science 2004; 304: 1509–1513
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
279
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
Übersicht
Übersicht
30 Arlt EM, Keindl TK, Grabner G et al. Horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose. Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 281–282 31 Engle EC, Castro AE, Macy ME et al. A gene for isolated congenital ptosis maps to a 3-cM region within 1p32–p34.1. Am J Hum Genet 1997; 60: 1150–1157 32 McMullan TF, Collins AR, Tyers AG et al. A novel X-linked dominant condition: X-linked congenital isolated ptosis. Am J Hum Genet 2000; 66: 1455–1460 33 McMullan TW, Crolla JA, Gregory SG et al. A candidate gene for congenital bilateral isolated ptosis identified by molecular analysis of a de novo balanced translocation. Hum Genet 2002; 110: 244–250 34 Wu SQ, Man FY, Jiao YH et al. Magnetic resonance imaging findings in sporadic Möbius syndrome. Chin Med J (Engl.) 2013; 126: 2304–2307 35 Dumars S, Andrews C, Chan WM et al. Magnetic resonance imaging of the endophenotype of a novel familial Möbius-like syndrome. J AAPOS 2008; 12: 381–389 36 Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol 2013; 7: 1–6 37 Roggenkämper P, Mertz M. Range of variation of clinical forms of congenital familial motility disorders. Fortschr Ophthalmol 1984; 81: 385– 387
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
38 Cooymans P, Al-Zuhaibi S, Al-Senawi R et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Oman J Ophthalmol 2010; 3: 70–74 39 Ebbing B. The molecular motor kinesin: From single-molecule mechanisms to joint action [Dissertation]. München: Fakultät für Biologie, Ludwig-Maximilians-Universität München; 2008 40 Hirokawa N, Noda Y. Intracellular transport and kinesin superfamily proteins, KIFs: structure, function, and dynamics. Physiol Rev 2008; 88: 1089–1118 41 Hirokawa N, Takemura R. Molecular motors in neuronal development, intracellular transport and diseases. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 564–573 42 Marszalek JR, Weiner JA, Farlow SJ et al. Novel dendritic kinesin sorting identified by different process targeting of two related kinesins: KIF21A and KIF21B. J Cell Biol 1999; 145: 469–479 43 Cheng L, Desai J, Miranda CJ et al. Human CFEOM1 mutations attenuate KIF21A autoinhibition and cause oculomotor axon stalling. Neuron 2014; 82: 334–349 44 Van der Vaart B, van Riel WE, Doodhi H et al. CFEOM1-associated kinesin KIF21A is a cortical microtubule growth inhibitor. Dev Cell 2013; 27: 145–160
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
280
275
Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome (CCDD) Congenital Cranial Dysinnervation Disorders (CCDD)
Autoren
M. M. Nentwich 1*, M. F. Nentwich 2*, J. Maertz 1, U. Brandlhuber 1, G. Rudolph 1
Institute
1
Schlüsselwörter " Genetik l " Strabologie l " kongenitale kraniale l Dysinnervationssyndrome " CFEOM l " Duane‑Syndrom l " Kinesine l Key words " genetics l " strabism l " congenital cranial l dysinnervation disorders " CFEOM l " Duane syndrome l " kinesins l
eingereicht 2. 1. 2015 akzeptiert 5. 2. 2015 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0041-100772 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165 Korrespondenzadresse Martin M. Nentwich, M. D. Augenklinik Klinikum der LudwigMaximilians-Universität München Mathildenstr. 8 80336 München Tel.: + 49/(0)89/4 40 05 38 11 Fax: + 49/(0)89/4 40 05 51 60 martin.nentwich@ med.uni-muenchen.de
Augenklinik, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universität Hamburg
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Genetische Untersuchungen in der Augenheilkunde haben in den vergangenen Jahren das Wissen über hereditäre Augenerkrankungen wesentlich erweitert und zu einer auf genetischen Befunden basierenden Neueinteilung einer Reihe von Krankheitsbildern geführt. Die früher als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielsyndrome, welche durch eine nicht progrediente restriktive Störung der Okulomotorik mit oder ohne zusätzliche Oberlidptosis gekennzeichnet sind, werden nun unter dem Begriff „Congenital Cranial Dysinnervation Disorders“ (CCDDs) zusammengefasst. Die ursächliche Störung liegt in einer fehlerhaften Innervation der Muskeln aufgrund einer Fehlentwicklung der Kerngebiete der entsprechenden Hirnnerven im Hirnstamm und Pons, und nicht – wie früher angenommen – in einer primären Fibrose der extraokularen Muskeln. In dieser Arbeit werden die kongenitale Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM), das Duane-Syndrom, die horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose, die kongenitale Ptosis und das Möbius-Syndrom vorgestellt sowie Grundzüge intrazellulärer Transportmechanismen und der Kinesine erläutert.
Knowledge about hereditary eye diseases has been substantially increased by means of genetic testing during the last decade. This has resulted in a new classification of a number of disease patterns, which are characterised by non-progressive restrictive disorders of the oculomotor system, formerly classified as “congenital fibrosis syndromes”. Based on the results of genetic testing, these ocular motility disorders are now referred to as “congenital cranial dysinnervation disorders” (CCDDs). They are caused by an impaired innervation of extraocular muscles because of a dysgenesis of the nuclei of the affected cranial nerves in the brainstem and pons and not by primary fibrosis of the extraocular muscles. In this review, congenital fibrosis of the extraocular muscles (CFEOM), Duane syndrome, horizontal gaze palsy with progressive scoliosis, congenital ptosis and Moebius syndrome are presented and basic principles of intracellular transport mechanisms and kinesins are discussed.
Einleitung
motorik und eine ggf. zusätzlich vorhandene Oberlidptosis gekennzeichnet sind. Zuvor hatte man eine primäre Fibrose der extraokularen Muskeln als ursächlich für die Einschränkung der Okulomotorik angenommen und diese Schielsyndrome als „kongenitale Fibrosesyndrome“ zusammengefasst [1]. Bereits Anfang der 2000er-Jahre publizierte die Arbeitsgruppe um E. Engle, Boston, USA, Ergebnisse genetischer Untersuchungen, die auf eine Entwicklungsstörung in den Kernen des N. oculomotorius, N. trochlearis und N. abducens hinweisen [2]. Der primäre Defekt liegt somit
!
Genetische Untersuchungen in der Augenheilkunde haben in den vergangenen Jahren das Wissen über hereditäre Augenerkrankungen wesentlich erweitert. Diese Kenntnisse haben zu einer auf den genetischen Befunden basierenden Einteilung einer Gruppe isolierter angeborener Formen des Strabismus geführt, welche durch eine nicht progrediente restriktive Störung der Okulo* Dr. M. M. Nentwich und Dr. M. F. Nentwich haben in gleicher Weise zu dieser Arbeit beigetragen.
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
2
Übersicht
klinisches Syndrom
betroffener Hirnnerv
Genveränderung
Hypoplasie des N. opticus CFEOM1 CFEOM2 CFEOM3 Stilling-Türk-Duane-Syndrom horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose Möbius-Syndrom
N II N III N III + N IV N III N VI N VI N VI + N VII (+ N IX + N XII)
– KIF21A PHOX2A – DURS1, 2 ROBO3 MBS1–4
nicht in den Muskeln selbst, sondern die Bewegungsstörung beruht vielmehr auf einer fehlerhaften Innervation der Muskeln mit konsekutiver Störung der muskulären Entwicklung und sekundärer Fibrosierung. Aufbauend auf der Kenntnis der genetischen Grundlage der ursprünglich als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielformen werden diese seit dem Jahr 2002 unter dem Begriff „Congenital Cranial Dysinnervation Disorders“ (CCDDs) zusammengefasst [3]. Unter diese Klassifikation fallen u. a. die verschiedenen Subtypen der kongenitalen Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM), das Stilling-Türk-Duane-Syndrom, die horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose, die kongenitale Ptosis und das Möbius-Syndrom. Obwohl in der aktuellen Klassifikation der CCDDs nicht enthalten, könnten einzelne Formen des Brown-Syndroms mit Fibrosierung des posterioren Anteils der Sehne des M. obliquus superior evtl. auch unter die Entität der CCDDs subsumiert werden [4]. Für diese Veränderungen konnten mittlerweile jeweils ein oder mehrere Genloci identifiziert werden, die einen Einfluss auf die " Tab. 1 stellt ausembryonale Hirnentwicklung besitzen. l gewählte CCDDs mit den entsprechenden Genen angeordnet nach den hauptsächlich betroffenen Hirnnerven dar [5]. Es scheint eine Korrelation zwischen dem Phänotyp, dem Vererbungsmodus und den verschiedenen Genmutationen zu bestehen [6]. Bereits vor 30 Jahren wurde eine große Variabilität hinsichtlich des Ausmaßes der Augenbewegungsstörungen innerhalb der betroffenen Familien beschrieben [7].
Tab. 1 Übersicht ausgewählter CCDDs.
Tab. 2 Subtypen des Stilling-Türk-Duane-Syndroms. Typ
Charakteristika
1
Einschränkung der Abduktion bei erhaltener Adduktionsfähigkeit, oft Esotropie in Primärposition (konvergentes Retraktionssyndrom) Einschränkung der Adduktion bei erhaltener Abduktionsfähigkeit, oft Exotropie in Primärposition (divergentes Retraktionssyndrom) kombinierte Einschränkung sowohl der Adduktion als auch der Abduktion
2
3
störungen, Analstenosen, Herz- und Nierenfehlbildungen, Goldenhar-Syndrom) sind möglich [8, 10]. Bei Patienten mit einem Stilling-Türk-Duane-Syndrom mit systemischer Beteiligung wurden Mutationen in dem SALL4-Gen gefunden [12]. Zumeist tritt das Stilling-Türk-Duane-Syndrom sporadisch auf. Erbliche Formen sind für 5–10 % der Fälle verantwortlich [13]. Durch operative Eingriffe an den Augenmuskeln kann eine Reduktion der Kopffehlhaltung erreicht und die Lidspaltenweite über eine Rücklagerung des M. rectus lateralis beeinflusst werden. Die Motilität ist allerdings auch postoperativ weiterhin eingeschränkt, da die Fehlinnervation nicht kausal therapiert werden kann.
Kongenitale Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM) !
Stilling-Türk-Duane-Syndrom !
Das Stilling-Türk-Duane-Syndrom stellt die häufigste Form der CCDDs dar und ist geschätzt für 1–4% aller Fälle von Strabismus ursächlich. Es zeichnet sich durch eine Aplasie oder Hypoplasie des Kernes des N. abducens aus, welche zu einer konsekutiven Fehlinnervation des M. rectus lateralis durch Äste des N. oculomotorius führt [8]. Klinisch imponiert eine Einschränkung der horizontalen Augenbewegungen in Kombination mit einer Verengung der Lidspalte und einem möglichen up-/downshoot bei versuchter Adduktion. Das Fehlen des Abducens-Kerns konnte bei betroffenen Patienten neuroradiologisch bestätigt werden [9]. Das Stillig-Türk-Duane-Syndrom tritt zumeist unilateral auf (80 % der Fälle), wobei sich eine Prädilektion für das linke Auge (70 : 30) und das weibliche Geschlecht zeigt (60 : 40) [10, 11]. Anhand klinischer Charakteristika kann man das Stilling-Türk-Duane-Syndrom in 3 Subtypen untergliedern, von denen Typ 1 mit 78% am häufigsten vorkommt, gefolgt von den Typen 3 und 2 (15 bzw. 7 %, " Tab. 2, [10]). l Ein isoliertes Stilling-Türk-Duane-Syndrom ist am häufigsten (70%). Assoziationen mit anderen okulären (z. B. Heterochromie, Kolobome) oder systemischen Entwicklungsstörungen (Hör-
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Die CFEOM stellt eine Unterform der CCDDs dar und ist durch eine uni- oder bilaterale, kongenitale, nicht progrediente externe Ophthalmoplegie in Kombination mit einer Oberlidptosis gekennzeichnet. Die Prävalenz der CFEOM wird auf etwa 1 : 230 000 geschätzt [14]. Die Erstbeschreibung eines familiär gehäuft auftretenden Krankheitsbilds mit bilateraler Lidheberschwäche und einer Einschränkung der Okulomotorik bei einer Familie mit kongenitaler Ophthalmoplegie erfolgte bereits im Jahr 1879 durch den Heidelberger Augenarzt Heuck. Er konnte in Post-mortem-Untersuchungen zeigen, dass die extraokularen Muskeln der betroffenen Patienten fibrosiert waren und Insertionsanomalien aufwiesen [15]. Weitere Beschreibungen folgten durch Brown (1950) und Laughlin (1956), der die Befunde bei einer externen Ophthalmoplegie mit autosomal-dominantem Erbgang und Beteiligung des N. oculomotorius sowie des N. trochlearis veröffentlichte [16, 17]. Bei fehlender Kenntnis der genetischen Grundlagen dieser Augenbewegungsstörung wurden über die Zeit eine Reihe von klinischen Klassifikationen eingeführt, von denen zuletzt die Einteilung nach Harley (1978), der die CFEOM entsprechend der Augenstellung und des Ausmaßes der Bewegungsstörungen in 3 Subtypen einteilte, in der Praxis angewendet wurde [18]. Gegen Ende des vergangenen Jahrhunderts fanden sich vermehrt Hin-
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
276
Übersicht
weise darauf, dass die der Augenbewegungsstörung zugrundeliegende Pathologie in einer Agenesie oder Hypoplasie der für die Okulomotorik verantwortlichen Hirnnerven zu suchen ist und die klinisch gefundene Fibrose der extraokularen Muskeln ein sekundäres Phänomen darstellt [8]. Aufgrund der Fortschritte in der Ophthalmogenetik erfolgt die Einteilung heute primär aufgrund der genetischen Befunde und erst sekundär nach klinischen Symptomen. Bis heute sind 4 CFEOM-Genotypen bekannt. Hierbei handelt es sich um CFEOM1, CFEOM2, CFEOM3 und das Tukel-Syndrom [19]. Eine Atrophie der von dem N. oculomotorius versorgten extraokularen Muskeln oder ein Fehlen des Nervs selbst kann mittels MRT dargestellt werden [20].
CFEOM1 CFEOM1 zeichnet sich als häufigster Subtyp der CFEOM durch eine kongenitale, nicht progrediente externe Ophthalmoplegie mit Oberlidptosis und einer deutlichen Hebungseinschränkung " Abb. 1). Die Hebungseinschränkung führt bei der Bulbi aus (l den betroffenen Patienten zusammen mit der Oberlidptosis zu einer Kopffehlhaltung im Sinne einer Kinnhebung. Bei der klinischen Untersuchung der Patienten zeigt sich mittels Traktionstest eine deutliche restriktive Motilitätseinschränkung. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit hoher Penetranz. Eine Kombination mit ZNS-Auffälligkeiten und Fehlinnervationsmustern im Sinne eines Marcus-Gunn-Phänomens sind möglich. Nach ausführlichen genetischen Untersuchungen bei betroffenen Familien wurde eine Mutation des KIF21A-Gens auf Chromosom 12, das für ein Transportprotein aus der Kinesin-Superfamilie codiert, als Ursache der CFEOM1 identifiziert [21]. KIF21A spielt bei der Ausbildung neuronaler Strukturen eine wesentliche Rolle, wie histologische Befunde bei einem Patienten mit CFEOM1 gezeigt haben. Hier fielen ein Fehlen des Ramus superior des N. oculomotorius sowie von α-Motoneuronen in den Kerngebieten des N. oculomotorius auf [22]. Diese fehlende Innervierung resultiert in einer sekundären Fibrosierung der Muskeln, da sich die Muskelvorläuferzellen nicht zu regulären Muskelfasern mit kontraktilen Elementen entwickeln, sondern fibrosieren [11, 23]. Das Ziel einer chirurgischen Intervention besteht in einer Verbesserung der Augenstellung, einer Reduktion der Kopffehlhaltung sowie in der Verhinderung einer Amblyopie bei ausgeprägter Oberlidptosis [24].
CFEOM2 Dieser Subtyp kommt vorwiegend auf der Arabischen Halbinsel vor und ist klinisch durch eine ausgeprägte bilaterale Oberlidptosis, eine restriktive Ophthalmoplegie, eine Exotropie und miotische Pupillen mit schlechter Lichtreaktion bei autosomal-rezessivem Erbgang gekennzeichnet. Zudem wurde bei 18 Patienten (4 Familien) mit Visusminderung eine retinale Dysfunktion elektroretinografisch diagnostiziert. Möglicherweise wird die retinale Entwicklung daher indirekt durch die Dysinnervation beeinflusst [25]. In der Literatur wird eine Entwicklungsfehlbildung der Nn. oculomotorius und trochlearis diskutiert. Eine Mutation im ARIX‑Gen (früher auch PHOX2A genannt) auf Chromosom 13
Abb. 2 67-jähriger Großvater und 12-jährige Enkeltochter mit variabler Beteiligung bei CFEOM3. Deutlich sichtbar ist die Frontalisinnervation bei dem Großvater, der eine deutlich ausgeprägtere Motilitätsstörung aufwies.
(11q13.1) wurde identifiziert, das bei Zebrafischen und Mäusen für die Entwicklung der Kerne der Nn. oculomotorius und trochlearis eine wesentliche Bedeutung besitzt [26]. Bei Patienten mit CFEOM1 oder 3 wurden bisher keine Mutationen des PHOX2AGens gefunden [2].
CFEOM3 Die betroffenen Patienten sind von einer Oberlidptosis und exter" Abb. 2). nen Ophthalmoplegie variablen Ausmaßes betroffen (l Die Befunde reichen von einer schweren Hebungseinschränkung mit Strabismus divergens und massiver Oberlidptosis bis zu einer nur geringen Hebungseinschränkung der Augen bei Parallelstand in Primärposition [8]. Es besteht eine intrafamiliäre Variabilität hinsichtlich des Ausmaßes der Symptome. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit variabler Penetranz. Bei Patienten mit CFEOM3 wurden „missense“-Mutationen (sinnverändernde Mutationen) in dem TUBB3-Gen gefunden, das für einen β-TubulinIsotyp, einen Bestandteil von neuronalen Mikrotubuli, codiert [8, 27].
Horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose !
Ein kongenitales Fehlen horizontaler Augenbewegungen in Kombination mit einer progredienten Skoliose der Wirbelsäule zeichnet diese autosomal-rezessive Erkrankung mit vollständiger Penetranz aus. In MRT-Untersuchungen wurden morphologische Veränderungen im Zerebellum, der Pons und der Medulla oblongata gefunden [28]. Als ursächlich identifizierte die Arbeitsgruppe um J. Jen und E. Engle eine Mutation im ROBO-3-Gen auf Chromosom 11q23–25, welches eine wesentliche Rolle für das Kreuzen von Nervenfasern im Rahmen der Gehirnentwicklung spielt [29]. Eine Mutation des ROBO-3-Gens resultiert in einer fehlenden Kreuzung der Nervenfasern sowie den bereits beschriebenen morphologischen und im MRT darstellbaren Veränderungen. Ein Fallbericht über ein 30 Monate altes Mädchen mit typischer Symptomatik und MRT-Veränderungen bei nachgewiesener homozygoter Mutation des ROBO-3-Gens findet sich in der derselben Ausgabe der Klinischen Monatsblätter für Augenheilkunde [30].
Kongenitale Ptosis !
Die kongenitale Ptosis ist durch eine Verschmälerung der Lidspalte aufgrund eines Tieferstands der Oberlider, eine fehlende Hautfalte am Oberlid sowie ein Zurückbleiben des Oberlids beim Abblick gekennzeichnet. Der Workshop zur Einteilung der kongenitalen kranialen Dysinnervationssyndrome nannte mit PTOS1 und PTOS2 zwei zu diesem Zeitpunkt bereits bekannte Genloci für
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
Abb. 1 Sechsjähriger Patient mit CFEOM1 und typischer Oberlidptosis.
277
Übersicht
Formen der kongenitalen Ptosis [3]. PTOS1 ist auf Chromosom 1 (1p32–34.1) lokalisiert und wurde bei einer mehr als 150 Personen umfassenden Familie bestimmt. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant mit einer inkompletten Penetranz von 90%. Phänotypisch fällt eine uni- oder bilaterale Ptosis variablen Ausmaßes auf [3, 31]. PTOS2 ist durch eine bilaterale, sehr schwere Oberlidptosis gekennzeichnet. Eine ausgeprägte Frontalisinnervation und eine Kinnhebung ermöglicht den betroffenen Kindern dennoch eine gute Sehentwicklung [3]. Molekulargenetisch wurde der Locus auf dem X-Chromosom (Xq24-Xq27.1) lokalisiert. Männer und Frauen sind in gleicher Häufigkeit betroffen, weswegen PTOS2 exemplarisch ein x-chromosomal vererbtes, dominantes Krankheitsbild darstellt [32]. In einer weiteren Arbeit identifizierten McMullan et al. mit ZFH-4 auf Chromosom 8 ein weiteres Kandidatengen für eine bilaterale kongenitale Ptosis [33].
Möbius-Syndrom und kongenitale Fazialisparese !
Wie in dem Report zur Einteilung der CCDDs beschrieben, kann eine angeborene Fazialisparese mit einer Einschränkung der Abduktion des Auges einhergehen. Beim Möbius-Syndrom handelt es sich um eine i. d. R. sporadische Erkrankung, die mit einer Reihe weiterer möglicher Veränderungen, wie einer kraniofazialen Dysmorphie, einer Fehlbildung der Extremitäten oder Funktionsstörungen von Zunge und Pharynx einhergehen kann [3]. MRTmorphologisch zeigten sich eine Hypoplasie des Hirnstamms sowie eine Aplasie vorwiegend des 6. und 7. Hirnnervs [34, 35]. In Kopplungsanalysen wurden 4 Genorte für das Möbius-Syndrom bzw. die kongenitale Fazialisparese nachgewiesen. Die jeweiligen Loci sind: 13q12.2–13 für MBS1, 3q21–22 für MBS2, 10q21.3– 22.1 für MBS3 und MBS4 1q22 [11].
Operative Behandlung der CCDDs !
Ziel von augenmuskelchirurgischen Maßnahmen bei Patienten mit einer aufgrund von CCDDs eingeschränkten Okulomotorik ist es, eine Verbesserung der Augenstellung in Primärposition zu erreichen und somit eine Kopffehlhaltung zu reduzieren. Ferner strebt man an, soweit möglich, die Inkomitanz der Schielwinkel zu reduzieren [24, 36]. Aufgrund der restriktiven Motilitätsstörung sollten vornehmlich schwächende Eingriffe (Rücklagerungen) an den betroffenen Muskeln erfolgen und der Zeitpunkt der Operation möglichst früh gewählt werden, um nicht bereits auf sekundäre restriktive Veränderungen orbitaler Strukturen zu treffen [37]. Eine ausführliche präoperative Aufklärung der Patienten ist unabdingbar, da auch bei bestmöglichem intra- und postoperativem Verlauf keine Normalisierung der Okulomotorik möglich ist [38]. Zudem kann eine operative Korrektur bei ausgeprägter Oberlidptosis helfen, eine Amblyopie zu verhindern.
Intrazelluläre Transportmechanismen !
Um die Wirkung der beschriebenen Mutationen auf die klinischen Symptome bei von CCDDs betroffenen Patienten zu verdeutlichen, werden im Folgenden die intrazellulären Transportmechanismen und Kinesine erläutert, die in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind. Werden die zellulären Transportmechanismen durch Mutationen, wie beispielsweise des
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
KIF21A-Gens bei der CFEOM1 beeinträchtigt, kommt es zu den für die jeweiligen Krankheitsbilder typischen Veränderungen. Die Entwicklung einer Mobilität auf zellulärer Ebene war ein wesentlicher Schritt in der Evolution von primitiven Zellen hin zu komplexeren Formen. Dies wurde u. a. durch gerichtete intrazelluläre Bewegungsmechanismen möglich. Derartige Prozesse sind beispielsweise für die Kontraktion von Muskelzellen und die Aussprossung von Nervenaxonen notwendig, aber auch bei der Ausrichtung und Teilung von Chromosomen und dem Transport von Membranvesikeln [39]. Für diese Bewegung verantwortlich sind in vielen Fällen ATP-hydrolysierende Enzyme (Motorproteine), die chemische Energie in mechanische umwandeln. Das Zytoskelett, welches aus den folgenden 3 Fasertypen besteht, dient hierbei als Leitstruktur: Aktinfilamente (Durchmesser 7–9 nm), Intermediärfilamente (Durchmesser 10 nm) und Mikrotubuli (Durchmesser 25 nm) als Heterodimere aus α- und β-Tubulin. Da Mikrotubuli neben Dyneinen auch von Kinesinen als Leitstruktur verwendet werden, sind sie in diesem Zusammenhang von besonderem Interesse. Mikrotubuli verfügen über eine polare Struktur mit einem schneller wachsenden Plus- und einem Minusende [11]. Motorproteine erkennen die Ausrichtung der Mikrotubuli und wandern, entsprechend der proteineigenen Transportrichtung in Richtung des Plus- oder Minusendes [11, 40]. Aufgrund der Länge von Neuronen stellen intrazelluläre Transportprozesse hier eine besondere Herausforderung dar. Beim Menschen müssen synthetisierte Proteine entlang der Axone mitunter über eine Strecke von bis zu 1 Meter intrazellulär transportiert werden. Um diese intrazellulären Transportproteine zu verstehen, müssen einerseits die Ausrichtung der Mikrotubuli und andererseits die beteiligten Transportproteine bekannt sein. Die Mikrotubuli in den Axonen der Nervenzellen sind unipolar ausgerichtet und weisen mit dem Plusende in die Peripherie. Proteine der Dynein-Superfamilie wandern an dieser Leitstruktur entlang retrograd von der Peripherie in Richtung des Zentrums, während Kinesine zumeist in Richtung der Peripherie hin transportieren [41]. Neben dem Transport spielen die Kinesine auch eine wesentliche Rolle bei der neuronalen Vernetzung. Dyneinen und Kinesinen gemeinsam ist eine globuläre Motordomäne („head“), die eine ATP-Hydrolyse-Stelle und eine Nukleotid-abhängige Bindungsstelle an die Schienenstruktur umfasst. Es schließt sich ein sog. „stalk“-Bereich an, in dem oftmals durch „coiled-coil“-Strukturen eine Mono- oder Heterodimerisierung erfolgt, um einen zweiköpfigen Motorkomplex zu formen [39]. Am Ende folgt der „tail“-Bereich, an dem die Bindung mit der zu transportierenden Fracht hergestellt wird [39]. Die „head“-Region ermöglicht über eine ATP-Hydrolyse eine Umwandlung chemischer Energie in eine Bewegung entlang des Mikrotubulus. Verschiedene Kinesin-like proteins (KIFs) zeigen eine Sequenzhomologie der „head“-Region zwischen 30 und 60%, wohingegen die auf den Motorkopf folgenden „stalk“- und „tail“-Regionen variieren [11]. Das Kinesin bewegt sich mit seinen beiden Motorköpfen ATP-abhängig entlang des Mikrotubulus in Richtung des Plusendes [39]. Das KIF21A-Gen kodiert für ein Protein, das der Gruppe der Kinesine angehört (KIFs) und dem ATP-abhängigen intrazellulären Transport von Membranorganellen und Proteinen entlang der Mikrotubuli dient [42]. Das Kinesin-like Protein KIF21A enthält 1674 Aminosäuren. Insgesamt entstehen durch alternatives Spleißen 4 Isoformen, wobei die Isoform 1 als Referenzstruktur angesehen wird.
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
278
Bei der Mehrzahl (>70 %) der Patienten mit CFEOM1 wurde eine Mutation der Aminosäure R954W gefunden [6]. Diese Mutation liegt an der Basenposition 2860 mit einer Veränderung der Aminosäure 954 von Arginin nach Tryptophan in dem 3. „coiledcoil“-Bereich der Proteinstruktur und daher in einem funktionell wichtigen Teil des KIF21A Proteins. Bedeutend für den Aufbau derartiger Doppelwandstrukturen ist der Wechsel zwischen hydrophoben und polaren Aminosäuren innerhalb eines Heptadenmusters in der α-helikalen Primärstruktur [11]. Die Mutation an Codon 954 führt zu dem beschriebenen Wechsel von der sehr hydrophilen Aminosäure Arginin zu dem weniger hydrophilen aber aufgrund des Indol-Rings in der Seitenkette großen Tryptophan. Die Größe des Tryptophans könnte den Kontakt zu dem anderen KIF21A-„stalk“-Bereich verhindern und somit die Funktion des Motorkopfes oder des „tail“-Bereichs mit der zu transportierenden Fracht behindern. Es wird also vermutet, dass das Dimerisierungsverhalten des KIF21A durch die Mutation beeinträchtigt wird und das Molekül daher in seiner Funktion beeinträchtigt wird [11]. In einer aktuellen Arbeit von Engle und Mitarbeitern wurde Map1b als mit KIF21A interagierendes Protein identifiziert und dieser Interaktion eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von CFEOM1 zugeschrieben [43]. Eine niederländische Arbeitsgruppe schrieb zudem kürzlich einer fehlerhaften Steuerung der Mikrotubuli-Regulation eine Rolle bei der Entstehung der CFEOM1 zu [44]. Neben den für CFEOM1 bedeutsamen Veränderungen im Kerngebiet und den Fasern des N. oculomotorius weisen eine mentale Retardierung bei einigen von CFEOM1 betroffenen Patienten als auch andere Kinesin-assoziierte Erkrankungen wie z. B. die Hereditäre Spastische Paraplegie auf die Bedeutung des Kinesins KIF21A bei der Ausbildung neuronaler Strukturen hin [11].
Zusammenfassung !
Molekulargenetische Untersuchungen haben wesentlich zum Verständnis der früher als „kongenitale Fibrosesyndrome“ bezeichneten Schielsyndrome beigetragen und zu einer Neuklassifikation dieser Krankheitsbilder auf molekulargenetischer Grundlage geführt. Weitere Untersuchungen werden in den kommenden Jahren die Kenntnisse über die molekularen Mechanismen bei CCDDs weiter vertiefen.
Acknowledgements !
Teile dieser Arbeit beruhen auf der Dissertation von Dr. M. F. Nentwich an der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität München.
Interessenkonflikt !
Nein.
Literatur 1 Engle EC. Applications of molecular genetics to the understanding of congenital ocular motility disorders. Ann N Y Acad Sci 2002; 956: 55– 63 2 Flaherty MP, Grattan-Smith P, Steinberg A et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles associated with cortical dysplasia and maldevelopment of the basal ganglia. Ophthalmology 2001; 108: 1313–1322
3 Gutowski NJ, Bosley TM, Engle EC. 110th ENMC International Workshop: the congenital cranial dysinnervation disorders (CCDDs). Naarden, The Netherlands, 25–27 October, 2002. Neuromuscul Disord 2003; 13: 573–578 4 Ellis FJ, Jeffery AR, Seidman DJ et al. Possible association of congenital Brown syndrome with congenital cranial dysinnervation disorders. J AAPOS 2012; 16: 558–564 5 Traboulsi EI. Congenital cranial dysinnervation disorders and more. J AAPOS 2007; 11: 215–217 6 Rudolph G, Nentwich M, Hellebrand H et al. KIF21A variant R954 W in familial or sporadic cases of CFEOM1. Eur J Ophthalmol 2009; 19: 667–674 7 Roggenkaemper P. General fibrosis syndrome. In: Proceedings of the International Symposium on Strabismus and Amblyopia. Tel Aviv, Israel: Acta Strabologica; 1985: 241–246 8 Graeber CP, Hunter DG, Engle EC. The genetic basis of incomitant strabismus: consolidation of the current knowledge of the genetic foundations of disease. Semin Ophthalmol 2013; 28: 427–437 9 Parsa CF, Grant PE, Dillon WP jr. et al. Absence of the abducens nerve in Duane syndrome verified by magnetic resonance imaging. Am J Ophthalmol 1998; 125: 399–401 10 DeRespinis PA, Caputo AR, Wagner RS et al. Duaneʼs retraction syndrome. Surv Ophthalmol 1993; 38: 257–288 11 Nentwich MF. Molekulargenetische Untersuchungen zur kongenitalen Fibrose der extraokulären Muskeln Typ 1 (CFEOM1) [Dissertation]. München: Medizinische Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität; 2009 12 Barry JS, Reddy MA. The association of an epibulbar dermoid and Duane syndrome in a patient with a SALL1 mutation (Townes-Brocks Syndrome). Ophthalmic Genet 2008; 29: 177–180 13 Appukuttan B, Gillanders E, Juo SH et al. Localization of a gene for Duane retraction syndrome to chromosome 2q31. Am J Hum Genet 1999; 65: 1639–1646 14 Reck AC, Manners R, Hatchwell E. Phenotypic heterogeneity may occur in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Br J Ophthalmol 1998; 82: 676–679 15 Heuck G. Ueber angeborenen vererbten Beweglichkeitsdefect der Augen. Klin Monatsbl Augenheilkd 1879; 17: 253–278 16 Laughlin RC. Congenital fibrosis of the extraocular muscles; a report of six cases. Am J Ophthalmol 1956; 41: 432–438 17 Brown HW. Congenital Muscle Abnormalities. In: Allen JH, ed. Strabismus Ophthalmic Symposium. St. Louis: Mosby; 1950: 229–233 18 Harley RD, Rodrigues MM, Crawford JS. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1978; 15: 346–358 19 Al-Mujaini A. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Oman J Ophthalmol 2010; 3: 160–161 20 Merino P, Gómez de Liaño P, Fukumitsu H et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles: magnetic resonance imaging findings and surgical treatment. Strabismus 2013; 21: 183–189 21 Yamada K, Andrews C, Chan WM et al. Heterozygous mutations of the kinesin KIF21A in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 1 (CFEOM1). Nat Genet 2003; 35: 318–321 22 Engle EC, Goumnerov BC, McKeown CA et al. Oculomotor nerve and muscle abnormalities in congenital fibrosis of the extraocular muscles. Ann Neurol 1997; 41: 314–325 23 Rudolph G, Nentwich MF. Congenitale Fibrosesyndrome der extraokulären Muskeln. Der Augenspiegel 2010; 07–08: 38–39 24 Sener EC, Taylan Sekeroglu H, Ural O et al. Strabismus surgery in congenital fibrosis of the extraocular muscles: a paradigm. Ophthalmic Genet 2014; 35: 208–225 25 Khan AO, Almutlaq M, Oystreck DT et al. Retinal dysfunction in patients with congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Ophthalmic Genet, Epub ahead of print June 18, 2014 26 Nakano M, Yamada K, Fain J et al. Homozygous mutations in ARIX (PHOX2A) result in congenital fibrosis of the extraocular muscles type 2. Nat Genet 2001; 29: 315–320 27 Tischfield MA, Baris HN, Wu C et al. Human TUBB3 mutations perturb microtubule dynamics, kinesin interactions, and axon guidance. Cell 2010; 140: 74–87 28 Dos Santos AV, Matias S, Saraiva P et al. MR imaging features of brain stem hypoplasia in familial horizontal gaze palsy and scoliosis. AJNR Am J Neuroradiol 2006; 27: 1382–1383 29 Jen JC, Chan WM, Bosley TM et al. Mutations in a human ROBO gene disrupt hindbrain axon pathway crossing and morphogenesis. Science 2004; 304: 1509–1513
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
279
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
Übersicht
Übersicht
30 Arlt EM, Keindl TK, Grabner G et al. Horizontale Blickparese mit progredienter Skoliose. Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 281–282 31 Engle EC, Castro AE, Macy ME et al. A gene for isolated congenital ptosis maps to a 3-cM region within 1p32–p34.1. Am J Hum Genet 1997; 60: 1150–1157 32 McMullan TF, Collins AR, Tyers AG et al. A novel X-linked dominant condition: X-linked congenital isolated ptosis. Am J Hum Genet 2000; 66: 1455–1460 33 McMullan TW, Crolla JA, Gregory SG et al. A candidate gene for congenital bilateral isolated ptosis identified by molecular analysis of a de novo balanced translocation. Hum Genet 2002; 110: 244–250 34 Wu SQ, Man FY, Jiao YH et al. Magnetic resonance imaging findings in sporadic Möbius syndrome. Chin Med J (Engl.) 2013; 126: 2304–2307 35 Dumars S, Andrews C, Chan WM et al. Magnetic resonance imaging of the endophenotype of a novel familial Möbius-like syndrome. J AAPOS 2008; 12: 381–389 36 Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol 2013; 7: 1–6 37 Roggenkämper P, Mertz M. Range of variation of clinical forms of congenital familial motility disorders. Fortschr Ophthalmol 1984; 81: 385– 387
Nentwich MM et al. Kongenitale kraniale Dysinnervationssyndrome …
38 Cooymans P, Al-Zuhaibi S, Al-Senawi R et al. Congenital fibrosis of the extraocular muscles. Oman J Ophthalmol 2010; 3: 70–74 39 Ebbing B. The molecular motor kinesin: From single-molecule mechanisms to joint action [Dissertation]. München: Fakultät für Biologie, Ludwig-Maximilians-Universität München; 2008 40 Hirokawa N, Noda Y. Intracellular transport and kinesin superfamily proteins, KIFs: structure, function, and dynamics. Physiol Rev 2008; 88: 1089–1118 41 Hirokawa N, Takemura R. Molecular motors in neuronal development, intracellular transport and diseases. Curr Opin Neurobiol 2004; 14: 564–573 42 Marszalek JR, Weiner JA, Farlow SJ et al. Novel dendritic kinesin sorting identified by different process targeting of two related kinesins: KIF21A and KIF21B. J Cell Biol 1999; 145: 469–479 43 Cheng L, Desai J, Miranda CJ et al. Human CFEOM1 mutations attenuate KIF21A autoinhibition and cause oculomotor axon stalling. Neuron 2014; 82: 334–349 44 Van der Vaart B, van Riel WE, Doodhi H et al. CFEOM1-associated kinesin KIF21A is a cortical microtubule growth inhibitor. Dev Cell 2013; 27: 145–160
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 275–280
Heruntergeladen von: State University of New York at Stony Brook. Urheberrechtlich geschützt.
280
