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Artículo original

Estudio comparativo sobre eficacia y seguridad de bevacizumab frente a mitomicina C como adyuvantes a trabeculectomía E. Martín Giral ∗ , M. Rivera Zori, S. Perucho Martínez y N. Toledano Fernández ˜ Departamento de Glaucoma, Servicio de Oftalmología, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, Espana

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

R E S U M E N

Historia del artículo:

Objetivo: Comparar la eficacia y seguridad de bevacizumab como adyuvante a la trabeculec-

Recibido el 6 de julio de 2013

tomía frente a mitomicina C.

Aceptado el 4 de septiembre de 2014

˜ un estudio comparativo prospectivo no aleatorizado de 180 días de duraMétodo: Se disenó

On-line el xxx

ción con 49 ojos de 45 pacientes: 22 ojos en el grupo de bevacizumab (BVZ) y 27 ojos en el

Palabras clave:

menor de 18 mmHg sin fármacos adyuvantes. Se realizaron controles en los días 1, 7, 30, 90

Trabeculectomía

y 180 poscirugía. Se evaluaron: agudeza visual, PIO media en cada una de las visitas, proce-

grupo de mitomicina C (MMC). Se estableció como éxito completo: presión intraocular (PIO)

Bevacizumab

dimientos adicionales y número de fármacos necesarios para el control de la PIO poscirugía,

Fibrosis

así como posibles complicaciones posquirúrgicas tanto locales como sistémicas.

Mitomicina C

Resultados: Al final del estudio en la PIO media postoperatoria fue 13,4 ± 3,5 mmHg (rango 8-20) en el grupo del BVZ y de 11,6 ± 2,6 mmHg (rango 7-17) en el grupo de la MMC sin encontrar diferencias estadísticamente significativas (p = 0,08). Se alcanzó el éxito completo al final del seguimiento en un 77,2% (17 de 22) de los pacientes en el grupo de BVZ y en un 96,2% (26 de 27) en el grupo de MMC, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p = 0,024). Un mayor número de pacientes requirió fármacos adicionales para el control de la presión en el grupo de BVZ al final del seguimiento: 0,36 ± 0,72 fármacos frente a 0,03 ± 0,19 fármacos en el de la MMC (p = 0,018). Se encontraron 3 casos de ampollas avasculares en el grupo del BVZ y ninguno en el grupo de MMC. Ningún paciente desarrolló complicaciones derivadas del uso de los medicamentos. Conclusiones: Bevacizumab parece ser un fármaco eficaz y seguro como adyuvante a trabeculectomía, sin embargo la reducción de la presión es algo mayor con la MMC con una menor necesidad de medicación hipotensora. Existe la posibilidad de formación de ampollas avasculares con el uso de bevacizumab intraoperatorio. ˜ de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos © 2013 Sociedad Espanola los derechos reservados.

∗

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Martín Giral). http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2014.09.010 ˜ 0365-6691/© 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Cómo citar este artículo: Martín Giral E, et al. Estudio comparativo sobre eficacia y seguridad de bevacizumab frente a mitomicina C como adyuvantes a trabeculectomía. Arch Soc Esp Oftalmol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2014.09.010

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Comparison study on the efficacy and safety of bevacizumab versus mitomycin C as adjuvants in trabeculectomy a b s t r a c t Keywords:

Objective: The objective of this study is to compare the efficacy and safety of bevacizumab

Trabeculectomy

versus mitomycin C as an adjuvant anti-scarring agent in Trabeculectomy.

Bevacizumab

Methods: A prospective, comparative, non-randomized, interventional study was conducted

Wound healing

on a case series. A total of 49 eyes of 45 patients with uncontrolled glaucoma were recrui-

Mitomycin C

ted: 22 eyes in the bevacizumab (BVZ) group, and 27 eyes in the mitomycin C (MMC) group. Complete success was defined as intraocular pressure (IOP) less than 18 mmHg without any antiglaucoma medications. Follow-up visits were made on 1, 7, 30, 90 and 180 days after the surgery. Visual acuity, mean IOP, number of antiglaucoma medications and additional procedures to control IOP were recorded at each follow up visit. Local and systemic complications were also noted. Results: At the end of the follow-up there were no significant differences in mean IOP between groups: mean IOP was 13.4 ± 3.5 mmHg (range 8-20) in the BVZ group and 11.6 ± 2.6 mmHg (range 7-17) in the MMC group (P=.08). Complete success was achieved in 77.2% (17 out of 22) in the BVZ group and 96.2% (26 out of 27) in the MMC group, which was a statistically significant difference (P=.024). More patients required antiglaucoma medications to control IOP in the BVZ group at the end of the study: 0.36 ± 0.72 medications versus 0.03 ± 0.19 medications in the MMC group (P=.018). Three patients developed avascular cystic blebs in the BVZ group. None of the patients suffered any ocular or systemic complications related to the use of these agents. Conclusion: Bevacizumab could be a safe and effective anti-scarring agent; however IOP reduction appears to be greater with MMC, and also less antiglaucoma medications are needed with this anti-scarring agent. Bevacizumab could favor the formation of avascular cystic blebs. ˜ © 2013 Sociedad Espanola de Oftalmología. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción La principal causa de fracaso de la cirugía filtrante es la cicatrización que se produce a nivel subconjuntival y tenoniano en el área de la trabeculectomía. En este proceso existen dos factores clave: la vasculogénesis, necesaria para el aporte de oxígeno y nutrientes importantes para la formación de la cicatriz, y la migración y proliferación de fibroblastos tenonianos que sintetizan material colágeno, produciéndose finalmente una contracción de este tejido cicatricial1 . El uso de antimitóticos como la mitomicina C (MMC) y el 5-fluouracilo (5-flu)2,3 reduce la fibrosis y aumenta la probabilidad de éxito de la cirugía filtrante. Sin embargo estas sustancias no están exentas de efectos adversos como la toxicidad corneal, hipotonía, formación de ampollas quísticas avasculares, fugas, blebitis, endoftalmitis, etc.4,5 . El factor de crecimiento vascular derivado del endotelio (VEGF) juega un papel central en la cicatrización: estimula la angiogénesis y aumenta la permeabilidad vascular6 , y además favorece la proliferación y actividad de los fibroblastos. El bevacizumab (BVZ) (Avastin, Genentech, Inc., San Francisco, CA, EE. UU.) es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado tipo inmunoglobulina G1 que se une a VEGF bloqueando su acción. Recientes estudios han encontrado un aumento de los niveles de VEGF en el humor acuoso de pacientes con glaucoma neovascular tras la realización

de una trabeculectomía7,8 . Este hallazgo también ha sido probado en modelos animales de cirugía filtrante y en pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto intervenidos de trabeculectomía9 . Además BVZ ha demostrado, in vitro, ser capaz de reducir el número y la actividad de los fibroblastos9 , por tanto podría ser un candidato digno de estudio en la búsqueda de nuevos agentes inmunomoduladores adyuvantes a la cirugía.

Material y métodos ˜ un estudio comparativo prospectivo no aleatorizado, Se disenó con dos grupos: pacientes intervenidos mediante trabeculectomía más BVZ subconjuntival en la zona de la ampolla y pacientes intervenidos mediante trabeculectomía más MMC adyuvante. Los criterios de inclusión fueron: presión intraocular (PIO) no controlada con alto riesgo de progresión, empeoramiento del defecto funcional a pesar de tratamiento médico correcto o cambios en el cociente excavación/disco, indicativo de un avance de la enfermedad. Se excluyó a todos aquellos pacientes con antecedentes de cirugía intraocular previa, glaucomas normotensivos, inflamatorios y neovasculares. También fueron excluidos pacientes con diabetes incontrolada u otras enfermedades sistémicas que pudieran aumentar el riesgo de sufrir complicaciones. Se ˜ mujeres excluyó, por último, a pacientes menores de 18 anos,

Cómo citar este artículo: Martín Giral E, et al. Estudio comparativo sobre eficacia y seguridad de bevacizumab frente a mitomicina C como adyuvantes a trabeculectomía. Arch Soc Esp Oftalmol. 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.oftal.2014.09.010

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Resultados Nuestra muestra incluyó 49 ojos de 45 pacientes: 22 en el grupo BVZ y 27 en el grupo MMC. Las características demográficas

Tabla 1 – Características generales de la muestra Bevacizumab n Edad (media ± DE) Sexo (M/H) Diagnóstico (GPAA/GPSX/GPIG) PIO pre (media ± DE) Fármacos pre (media ± DE)

MMC

22 66,94 ± 9,49 12/10 20/2/0 19,68 ± 3,7 2,18 ± 1,09

27 68,22 ± 11,53 14/13 22/4/1 20,55 ± 6,3 2,37 ± 0,88

DE: desviación estándar; GPAA: glaucoma primario de ángulo abierto; GPIG: glaucoma pigmentario; GPSX: glaucoma pseudoexfoliativo; H: hombre; M: mujer; MMC: mitomicina C; PIO: presión intraocular.

de la misma se muestran en la tabla 1. Se consideró éxito completo cuando los pacientes tenían PIO menores o iguales a 18 mmHg sin tratamiento antiglaucomatoso tópico, éxito parcial cuando la PIO era igual o menor a 18 mmHg con tratamiento tópico y fracaso de la cirugía cuando la PIO era mayor a 18 mmHg a pesar del tratamiento tópico. Asimismo se midió el descenso porcentual de PIO respecto al preoperatorio a los 1, 3 y 6 meses de la cirugía y el número de fármacos usados antes de la cirugía y después de la misma. La PIO media preoperatoria fue 19,68 ± 3,7 (rango 15-25) en el grupo del BVZ y de 20,55 ± 6,3 (rango 15-44) en el grupo de la MMC (p = 0,911) con una media de 2,18 ± 1,09 y 2,37 ± 0,88 fármacos hipotensores respectivamente, sin encontrarse diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p = 0,672). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la PIO media entre los dos grupos en ninguna de las visitas. La evolución de la misma a lo largo del estudio se muestra en la figura 1. Al final del estudio la PIO media postoperatoria fue de 13,4 ± 3,5 mmHg (rango 8-20) en el grupo del BVZ y de 11,6 ± 2,6 mmHg (rango 7-17) en el grupo de la MMC (p = 0,08). Sí encontramos diferencias en la cantidad de fármacos hipotensores utilizados en ambos grupos a los 6 meses de la cirugía, siendo mayor en el grupo de BVZ: 0,36 ± 0,72

Valores de PIO media a lo largo del seguimiento 25

20

PIO (mmHg)

embarazadas y lactantes. Los pacientes que cumplieron los criterios de inclusión fueron asignados de manera consecutiva al grupo de BVZ primero y a continuación al de MMC. Todos los pacientes recibieron información completa y veraz sobre los objetivos y alternativas del tratamiento y firmaron un consentimiento informado completo sobre el uso off-label de BVZ. El estudio se llevó a cabo en todo momento de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La trabeculectomía fue realizada siempre por el mismo cirujano bajo anestesia subtenoniana usando lidocaína 0,2% infiltrada a través del cuadrante nasal inferior. Se realizó un disección conjuntival base en fórnix, disección de tapete escleral superficial de 4 × 4 mm y escisión de bloque interno de 2 × 2 mm. Se suturó el tapete superficial con nailon 10/0. La conjuntiva se cerró con vicryl 8/0. Al final del procedimiento se inyectaron mediante aguja 30 g en el espacio subconjuntival superior adyacente a la trabeculectomía 1,25 mg de BVZ en 0,1 ml de salino en el primer grupo. En el segundo grupo se aplicó MMC 0,2 mg/ml por 2 min mediante una espongeta empapada colocada encima del tapete superficial y antes la realización del tapete profundo. Tras la instilación de atropina, povidona yodada y antibiótico se procedió a la oclusión durante 24 h. El tratamiento postoperatorio fue realizado mediante una combinación fija de tobramicina y dexametasona cada 3 h durante la primera semana para ir reduciéndolo paulatinamente en las siguientes 6 semanas. También se instiló una gota de atropina 4 veces al día durante las primeras 4 semanas. Previamente a la cirugía se obtuvo información sobre la PIO preoperatoria, número de fármacos hipotensores y desviación media en el último campo visual (CV). Tras la cirugía se realizaron controles en los días 1, 7, 30, 90 y 180. En cada una de estas visitas se exploró la agudeza visual (AV), PIO, exploración biomicroscópica, presencia de flare y células inflamatorias en cámara anterior, test de Seidel y fotografías estandarizadas de las ampollas. Se determinó la cantidad de medicación hipotensora postoperatoria, los posibles procedimientos adicionales para el control de la PIO como revisión con aguja de la ampolla o suturolisis. Asimismo se registraron los efectos adversos locales y sistémicos y la necesidad de reintervención quirúrgica. ˜ muestral necesario considerando una Se estimó el tamano potencia del estudio del 80% y aceptando un error alfa de 0,05 para detectar al menos una diferencia en la PIO media postoperatoria de 2 mmHg entre los dos grupos. Basados en esta estimación se necesitaron un total de 15 ojos en cada grupo: asumiendo una pérdida posible de 15% a lo largo del seguimiento, el reclutamiento mínimo final se estableció en 18 ojos por grupo. El análisis de los datos se realizó utilizando el programa SPSS v15.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Se evaluó la normalidad de los datos mediante la prueba de KolmogorovSmirnov. Para la comparación de las medias se utilizó la t de student, y para la comparación de las variables categóricas y los porcentajes se utilizó test de chi-cuadrado. Se estableció la significación estadística como un valor de p < 0,05.

15

p (0,123) p(0,155)

10 p (0,575)

p(0,112)

p (0,405)

5

0 0

1

7

30

90

180

Seguimiento (días) Avastin

Mitomicina C

Figura 1 – Evolución de la PIO media y valores de p en ambos grupos en cada una de las visitas del seguimiento.

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Tabla 2 – Complicaciones postoperatorias

Atalamia Seidel Desprendimiento coroideo Fibrosis precoz (requiere needling)

Bevacizumab (n = 22)

MMC (n = 27)

5 3 0 2

3 3 2 2

fármacos en el grupo de BVZ frente a 0,03 ± 0,19 fármacos en el de la MMC (p = 0,018). El porcentaje de éxito completo fue de 77,2% (17 de 22) en el grupo de BVZ y de 96,2% (26 de 27) en el grupo de la MMC, siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p = 0,024). La reducción de la PIO media a los 6 meses en el grupo de BVZ fue del 31,91% y en el grupo de MMC del 42,1% (p = 0,087). Tres ojos en el grupo de BVZ presentaban al final del seguimiento ampollas de paredes avasculares y poliquísticas (fig. 2.). En el grupo de la MMC ningún paciente desarrolló ampollas de tipo avascular. Con respecto a procedimientos adicionales para el control de la PIO, dos pacientes en cada uno de los grupos requirieron revisión de la ampolla con aguja + 5-flu por cicatrización conjuntival y fracaso precoz de las ampollas. Los cuatro casos consiguieron un adecuado control de la PIO tras el needling. Ningún paciente requirió reintervención quirúrgica. Las complicaciones postoperatorias de cada uno de los grupos se resumen en la tabla 2. No se registraron efectos adversos de tipo sistémico en ninguno de los grupos.

Discusión El control de la cicatrización postoperatoria es hoy uno de los campos de mayor interés en la investigación en glaucoma, siendo la angiogénesis una etapa clave en el proceso cicatricial, y VEGF una de las moléculas mediadoras participantes en este proceso. Recientes estudios9,10 en modelos animales han demostrado que los niveles de VEGF en humor acuoso ascienden significativamente tras la realización de una trabeculectomía, manteniéndose anormalmente elevados hasta el día 30 postoperatorio. Además los fibroblastos tenonianos, células clave en el proceso cicatricial, expresan en sus membranas 2 receptores para VEGF, de tal forma que, in vitro, VEGF se une a estos receptores estimulando la proliferación de fibroblastos mientras que los anti-VEGF inhiben dicha proliferación celular. Van Bergen et al. estudiaron el papel de las diferentes isoformas de VEGF en la cicatrización tras cirugía filtrante. Encontraron que VEGF165 y VEGF121 regulan predominantemente la angiogénesis, mientras VEGF189 participa más en la fibrosis11 . BVZ inhibe de forma no selectiva todas las isoformas de VEGF y por tanto podría ser eficaz en el control de estos procesos. En modelos animales de trabeculectomía, el uso de BVZ intravítreo adyuvante produce una reducción de la cicatrización postoperatoria asociada a una disminución significativa

Figura 2 – Tres casos de ampollas avasculares en el grupo de bevacizumab. Obsérvese el aspecto fino de las paredes y su morfología poliquística.

de la vasculogénesis en el día 3 poscirugía y a una disminución de la síntesis de colágeno entre los días 14 y 30 poscirugía9,12 . BVZ comenzó a utilizarse como adyuvante a la cirugía de glaucoma en pacientes con glaucoma neovascular. Jonas et al. lo utilizaron con éxito administrándolo de forma intravítrea, como adyuvante a la trabeculectomía en glaucoma neovascular por primera vez13 . En un estudio piloto14 Grewal lo utilizó en 12 pacientes, obteniendo buenos resultados en términos de control

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tensional y presentando la formación de ampollas funcionantes sin efectos adversos y con buena tolerancia. Algunos autores han realizado ya estudios comparativos sobre la eficacia de BVZ como adyuvante a trabeculectomía ˜ estudio frente a los antimitóticos clásicos: En un pequeno comparativo sobre trabeculectomía con MMC con y sin ranibizumab intravítreo, Kahhok15 no encontró diferencias en cuanto al control tensional y sí las encontró entre los 2 grupos en cuanto a la morfología de las ampollas: las del grupo que recibió el antiangiogénico presentaban de manera significativa una forma más difusa y una menor vascularización en el área periférica. Sin embargo este trabajo carece de un número muestral y un tiempo de seguimiento suficientes para poder extraer conclusiones. En nuestro trabajo encontramos que BVZ parece ser eficaz y seguro como adyuvante a la cirugía filtrante, sin embargo la eficacia podría ser algo menor que la de la MMC ya que al final del estudio mayor número de pacientes en el grupo de BVZ requirieron medicación antiglaucomatosa para alcanzar la PIO objetivo. Otros autores han reportado hallazgos similares: en un ensayo comparativo prospectivo y aleatorizado, Nilforushan et al. compararon los resultados de trabeculectomía con MMC (0,02% 3 min) y trabeculectomía con BVZ subconjuntival (2,5 mg/0,1 ml). De forma similar a nuestros resultados comprobaron que aunque BVZ resultó ser eficaz y seguro, la reducción de la presión en el grupo de MMC fue mayor con menor necesidad de medicación hipotensora16 . ˜ de En un estudio prospectivo y aleatorizado de un ano duración que comparaba pacientes intervenidos mediante trabeculectomía más BVZ subconjuntival a una dosis mayor que la utilizada por nosotros (2,5 mg/0,1 ml) frente a MMC (0,2 mg/ml por 3 min), se encontró una mayor proporción de pacientes que alcanzaban el éxito completo (PIO menor de 12 mmHg sin medicación) a los 12 meses en el grupo de MMC17 . Otros autores han encontrado resultados similares cuando comparan BVZ con 5-flu: en un estudio que comparaba 2 grupos sin aleatorizar de trabeculectomía más BVZ subconjuntival (1,25 ml/0,1) frente a trabeculectomía más 5-flu presentaron a los 12 meses unos resultados ligeramente mejores aunque no de forma significativa en el grupo del 5-flu18 . Sin embargo sí encontraron diferencias en cuanto a la cantidad de ˜ para mantener la PIO medicación hipotensora necesaria al ano controlada, siendo esta mayor en el grupo de BVZ. Es de destacar que en este estudio la inyección de BVZ subconjuntival era realizada intraoperatoriamente y repetida en los días 1 y 7 postoperatorios. En nuestro grupo, tres ojos en el grupo de BVZ (13,6%) desarrollaron una ampolla de paredes quísticas avasculares. Encontramos este hallazgo en la visita del día 90 en los 3 pacientes, permaneciendo estable hasta el final del seguimiento sin complicaciones asociadas. No hemos encontrado en la literatura ningún caso reportado de ampollas avasculares con el uso de BVZ adyuvante a trabeculectomía hasta el momento actual. En los trabajos arriba mencionados16,17 no se encuentran diferencias significativas en cuanto a la morfología y vascularización de las ampollas entre BVZ y MMC. Anand et al., en un estudio prospectivo sobre trabeculectomía con MMC (0,2 mg/ml durante 2 min), encontraron una frecuencia del 56% de ampollas avasculares a los 6 meses de seguimiento,

5

además constataron que cuando estas aparecen lo hacen una media de 106 días tras la cirugía (IC95%: 69-143)19 . La posibilidad de formación de ampollas avasculares con el uso de antiangiogénicos merece ser investigada en profundidad ya que es uno de los efectos adversos que tratamos de evitar en la búsqueda de nuevas terapias inmunomoduladoras. Creemos que estamos ante un campo de investigación de gran interés y que el efecto modulador de los antiangiogénicos merece un estudio más profundo. Son necesarios estudios controlados para intentar establecer si existe un beneficio real respecto a los antimitóticos clásicos, los posibles efectos adversos a corto y largo plazo, las dosis y las vías de administración más apropiadas así como la posibilidad de desarrollar ampollas de paredes avasculares y poliquísticas.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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