Leitthema Nervenarzt 2015 · 86:291–301 DOI 10.1007/s00115-014-4156-x Online publiziert: 5. März 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015

H.-P. Kapfhammer Klinik für Psychiatrie, Medizinische Universität Graz

Depressive und Angststörungen bei Krebserkrankungen Die ärztliche Mitteilung an Krebs erkrankt zu sein ist für Betroffene mehrheitlich eine erschütternde Botschaft. In Abhängigkeit vom Lebensalter unterbricht sie den bisherigen Lebensweg radikal. Sie wirft grundlegende existenzielle Fragen auf und konfrontiert unabweisbar mit der Endlichkeit des individuellen Lebens. Bedeutsame medizinische Fortschritte erlauben heute ein vermehrtes Überleben und häufig ein Fortleben mit dem Krebs als einer chronischen Erkrankung. An entscheidenden Knotenpunkten eines prototypischen Krankheitsverlaufs mit Diagnose, durchgeführten Therapien, wieder auftretenden Rezidiven, weiteren Behandlungsoptionen, Überwinden und Überleben der Krebserkrankung oder aber Sterben-müssen besteht regelhaft ein hoher emotionaler Distress, der eine intensive Anpassungsleistung erfordert. Ein wechselhafter Verlauf zwischen den Polen eines adaptiven Gelingens und maladaptiver Krisen ist charakteristisch. Intensität, Persistenz und Auswirkung vorliegender Ängste und depressiver Gefühle können den Grad definierter Angst- und depressiver Störungen erreichen. Komorbide Angst- und depressive Störungen müssen innerhalb eines komplexen biopsychosozialen Modells konzeptualisiert werden [1]. Sie stellen hierbei nicht nur nachvollziehbare emotionale Reaktionen auf die Bedrohung einer ernsthaften körperlichen Erkrankung dar. Sie ziehen

nicht nur auf einer psychologischen und sozialen Ebene mehrfache negative Konsequenzen im weiteren Krankheitsverlauf wie erhöhtes subjektives Leiden, stärker beeinträchtigte Lebensqualität, höhere psychosoziale Behinderungsgrade, geringere Adhärenz bei medizinischen Behandlungen und Rehabilitationen sowie eine intensivere, d. h. kostenträchtigere Inanspruchnahme medizinischer und sozialer Institutionen nach sich. Auch auf einer somatischen Ebene bestehen hoch bedeutsame Interaktionen, die zu einer Intensivierung und Komplizierung des biologischen Krankheitsgeschehens im Sinne eines erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos beitragen.

Diagnostik Ärzte und Pflegepersonen verkennen bei onkologischen Patienten sehr oft das Vorliegen klinisch relevanter Ängste und Depressionen. Sie vermuten meist eine „angemessene“ emotionale Reaktionsweise, eine normale Trauer angesichts einer oft tödlichen Bedrohung. Selten besitzen sie auch ein differenziertes Wissen über mögliche psychotherapeutische und/oder psychopharmakologische Behandlungsmöglichkeiten [2, 3]. Depressive und Angststörungen bei Krebserkrankungen verweisen zunächst prinzipiell auf komplexe modellhafte Beziehungen zwischen somatischem zufällige Koinzidenz

Modell 1:

Krebserkrankung + Depression/Angst

Modell 2:

Stressoren

Modell 3:

Krebserkrankung

Depression/Angst

somatopsychisch psychoreaktiv

Modell 4:

Depression/Angst

Krebserkrankung

psychosomatisch

Modell 5:

Behandlung der Krebserkrankung Depression/Angst

pharmakogen thrapieinduziert

Modell 6:

Behandlung der Depression/Angst Krebserkrankung

unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Modell 7:

Depression/Angst

psychologische Faktoren mit Einfluss auf medizinischen Krankheitsfaktor

Krebserkrankung Depression/Angst

Krebserkrankung

Verhaltensweisen

gemeinsame Ursache

Abb. 1 8 Modellhafte Beziehungen von Krebserkrankung und komorbider Depression/Angst. (Modifiziert nach [1]) Der Nervenarzt 3 · 2015 

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Zusammenfassung · Summary Krankheitsprozess einerseits und psychopathologischer Manifestation andererseits (. Abb. 1). In der akuten Auseinandersetzung mit und der anschließenden Verarbeitung einer Krebserkrankung ist den sukzessiven Phasen eines normativen Trauerprozesses mit Schock, Desorganisation, Verleugnung, Protest und Akzeptanz bzw. Resignation eine eigenständige psychodynamische Beachtung zu widmen. Die Übergänge zu diversen depressiven und Angststörungen sind aber fließend und verlangen eine subtile diagnostische Abgrenzung (. Tab. 1). Eine Differenzierung depressiver Störungen von Anpassungsstörung mit depressiver Stimmung, Dysthymie und Major-Depression, von affektiver Störung aufgrund eines medizinischen Krankheitsfaktors und substanzinduzierter affektiver Störung kann sich prinzipiell an den diagnostischen Kriterien der etablierten Klassifikationssysteme von DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) -5 und ICD (International Classification of Diseases) -10 orientieren [4]. Es stellt sich allerdings bei der MajorDepression die Frage, ob somatische Symptome wie z. B. Schlafstörung, Müdigkeit, Energieverlust, Antriebsschwäche, Schmerz, Abnahme des Körpergewichts etc. integraler Bestandteil einer depressiven Verstimmung oder aber Ausdruck der Tumorerkrankung bzw. aktueller onkologischer Therapien sind. Entscheidende Hinweise auf das Vorliegen einer depressiven Störung ergeben sich durch die sorgfältige Exploration kognitiver und affektiver Symptome wie z. B. Schuld-, Versagensgefühle, Interesseverlust, Anhedonie, Bestrafungsüberzeugung, Entscheidungsambivalenz, Selbstwertverlust, Hoffnungslosigkeit und Suizidgedanken. Vorliegende somatische Symptome sind in einer diagnostischen Gesamtbeurteilung hinsichtlich ihres Ausmaßes, ihrer Persistenz und ihrer Begründbarkeit durch die Krebserkrankung und interkurrente Therapien aber sehr wohl zu berücksichtigen. Differenzialdiagnostisch ist stets an die Möglichkeit eines hypoaktiven Delirs zu denken. Fluktuierende Störungen des Bewusstseins, Beeinträchtigungen von Aufmerksamkeit, Konzentration, Kognition und Wahrnehmung sind richtungsweisend. Dem Erkennen und der Behand-

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Nervenarzt 2015 · 86:291–301  DOI 10.1007/s00115-014-4156-x © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 H.-P. Kapfhammer

Depressive und Angststörungen bei Krebserkrankungen Zusammenfassung Patienten mit Krebserkrankungen weisen eine hohe Rate an komorbiden depressiven und Angststörungen auf, die paradigmatisch in einen komplexen biopsychosozialen Kontext gestellt werden müssen. Bei der Diagnosestellung sind einige konzeptuelle Herausforderungen zu meistern. Die psychischen Komorbiditäten bedeuten nicht nur ein höheres subjektives Leiden, ein reduziertes Coping, mögliche negative Interferenzen mit somatischen Therapien und Rehabilitationen, eine stärker beeinträchtigte Lebensqualität sowie höhere Grade an psychosozialer Behinderung. Sie schließen auch ein höheres somatisches Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko im weiteren Verlauf ein. Die vielfältigen psychologischen, psychosozialen, morboge-

nen und therapiebezogenen Stressoren müssen aufeinander bezogen und auf gemeinsame neurobiologische, v. a. neuroendokrine, neuroinflammatorische Vermittlungsmechanismen hin reflektiert werden. Hierbei sind stets mehrfache psychosomatische, somatopsychische und somatosomatische Effekte zu beachten. Es existieren evidenzbasierte psychotherapeutische und psychopharmakologische Ansätze für eine integrative Behandlung der komorbiden depressiven und Angststörungen. Schlüsselwörter Krebs · Angststörung · Depressive Störung · Biopsychosoziales Modell · Epidemiologie

Comorbid depressive and anxiety disorders in patients with cancer Summary Patients with cancer face a high risk of comorbid depressive and anxiety disorders that have to be paradigmatically considered within a complex biopsychosocial context. Several conceptual challenges have to be mastered in arriving at a correct clinical diagnosis. Coexistent affective and anxiety disorders in cancer patients include a more dramatic subjective suffering, reduced psychological coping, possible negative interference with somatic treatment and rehabilitation, impaired quality of life and higher grades of psychosocial disability. They may also lead to an overall increased risk of somatic morbidity, a more rapid progression of cancer and a higher cancer-related mortality in the course of the dis-

lung eines Delirs kommt klinische Priorität zu. Obwohl depressive und Angstsymptome häufig koexistent sind, sollte eine eigenständige Evaluation erst nach Abklingen der deliranten Symptomatik erfolgen. Ungenügend behandelte Schmerzzustände können mit massiver Agitation, depressiver Verzweiflung und Suizidalität einhergehen und erfordern ebenfalls eine differenzielle schmerzmedizinische Intervention, bevor eine antidepressive Behandlungsoption erwogen werden sollte. Persistierende Müdigkeit ist ein bei Karzinomen häufig prävalentes Symptom mit Auswirkungen auf Antriebsniveau,

ease. Manifold psychological, psychosocial and existential, cancer and treatment-related stressors have to be considered with respect to common neurobiological, especially neuroendocrine and neuroinflammatory mechanisms. Complex psychosomatic, somatopsychic and somato-somatic effects must always be considered. Evidence-based approaches in psychotherapy and pharmacotherapy exist for the integrative treatment of comorbid depressive and anxiety disorders in cancer. Keywords Cancer · Anxiety disorder · Depressive   disorder · Biopsychosocial model ·   Epidemiology

Konzentration und Schlafverhalten. Sie kann mit einer depressiven Störung einhergehen oder aber auch separat imponieren. Dem psychoonkologischen Konzept der Demoralisierung wird vor allem in fortgeschrittenen Stadien einer Krebserkrankung eine eigenständige diagnostische Wertigkeit zugesprochen. Es umfasst existenzielle Verzweiflung, Hilf- und Hoffnungslosigkeit, Verlust von persönlichem Lebenssinn. Durch den häufig hiermit einhergehenden drängenden Wunsch nach rascher Beendigung des Leidensund Sterbeprozesses besitzt es hohe klinische Relevanz [5, 6].

Leitthema Auch die Differenzierung von komorbiden Angststörungen orientiert sich vorteilhaft an den diagnostischen Kategorien der etablierten Klassifikationssysteme [7]. Die einzelnen Angstkategorien können im Kontext einer Krebserkrankung eine besondere symptomatologische Ausprägung annehmen und Krankheitsverarbeitung und Krankheitsverhalten auf je typische Weise negativ beeinflussen. So richten sich spezifische Phobien häufig auf eng assoziierte medizinische Orte sowie spezielle diagnostische und therapeutische Maßnahmen wie z. B. Krankenhäuser, Blutabnahmen, Chemotherapien etc. Panikattacken können in der Antizipation notwendiger invasiver Interventionen auftreten und ein relevantes agoraphobisches Vermeidungsverhalten nach sich ziehen. Für generalisierte Ängste charakteristische exzessive Besorgnisse unterlaufen in fortwährenden Ruminationen eine realitätsorientierte Verarbeitung der Krebserkrankung. Sie verbergen sich nicht selten auch hinter speziellen Ängsten vor einem Rezidiv oder einer Krankheitsprogression. Ein subjektiv erlebtes soziales Stigma der Krebserkrankung allgemein oder Beschämungsängste nach entstellenden Behandlungen im Besonderen können im Zentrum einer sozialen Angststörung stehen. Diagnosestellung, Therapien und krisenhafte Krankheitsabschnitte werden von vielen Krebspatienten nicht nur als besonders belastend und bedrohlich, sondern sogar als traumatisch erlebt.

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Angststörungen können das Krankheitsverhalten auf typische Weise beeinflussen Traumabezogene Folgestörungen wie akute Belastungsstörung (ASD) oder posttraumatische Belastungsstörung (PTSD) wurden während der letzten Jahre vermehrt auch im psychoonkologischen Kontext diagnostiziert. Die Konzeptualisierung einer eigenständigen trauma- und stressbezogenen diagnostischen Störungsgruppe von PTSD, ASD und Anpassungsstörung im DSM-5 impliziert im Vergleich zu DSM-IV-TR eine wesentlich engere Definition des Traumakriteriums mit der Betonung eines plötzlichen

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katastrophalen Ereignisses. Für die Diagnose einer PTSD wird ferner das obligate gleichzeitige Vorliegen von Symptomen aus vier Symptomclustern (intrusive Traumaerinnerung, traumabezogene Vermeidung, traumabezogene Dissoziation/negative Kognition oder Stimmung, autonomes Hyperarousal/Reaktivität) verlangt. Und auch für die Diagnose einer ASD ist eine relativ hohe Symptomschwelle angesetzt [8]. Das als spezifisch herausgestellte psychopathologische Charakteristikum einer auf zurückliegende traumatische Ereignisse gerichteten intrusiven Erinnerungsmodalität bei ASD und PTSD bildet zudem die bei Krebspatienten mehrheitlich auf aktuelle oder aber künftige Ereignisse bezogenen sorgenvollen Intrusionen oft nicht immer korrekt ab. Eine subtile Differenzierung nach spezifischen oder generalisierten Angst- bzw. depressiven Störungen ist hier notwendig. Das PTSDKonzept dürfte aber bei Überlebenden einer Krebserkrankung einen wichtigen diagnostischen Stellenwert beibehalten. Die Implementierung diagnostischer Screeninginstrumente (z. B. Hospital Anxiety Depression Scale – HADS; DistressThermometer – DT; Profile of Mood States Short Form – POMS-SF) kann zwar die Erkennungsrate von depressiven und Angststörungen in onkologischen Behandlungskontexten erhöhen und auf einen wichtigen Behandlungsdarf verweisen. Ohne eine klinisch-diagnostische Validierung sowie vor allem ohne koordinierte CL(Konsiliar-Liaison)-psychiatrische/-psychosomatische Dienste profitieren Krebspatienten aber kaum entscheidend [9].

Epidemiologie Die Prävalenzraten für depressive und Angststörungen bei Krebserkrankungen sind hoch. Zahlreiche Variablen beeinflussen das Depressions- und Angstrisiko. In epidemiologischen Untersuchungen führen v. a. der Zeitpunkt der psychiatrischen Evaluation im Abstand zur Diagnoseeröffnung, das jeweilige Krankheitsstadium (Akuterkrankung, Remission, Rezidiv, Terminalstadium), die Tumorart, die Chancen auf Behandelbarkeit und Heilung, aktuelle Therapiemodalitäten, prävalente Symptome, diagnostische

Methoden (Selbst-/Fremdbeurteilungsfragebögen vs. klinische Interviews), Erhebungskontexte usw. zu stark streuenden Häufigkeitsangaben, die nicht ohne weiteres miteinander vergleichbar sind. Jüngst publizierte Metaanalysen und systematische Reviews, die lediglich Studien mit diagnostischen Interviews, grundlegenden Qualitätsmerkmalen und klinisch sinnvoller Subgruppenbildung berücksichtigten, erlauben aber mittlerweile eine realistischere Schätzung. So bewegten sich die Punktprävalenzschätzungen für eine Major-Depression bei ambulanten Patienten zwischen 5 und 16%, bei stationären Patienten zwischen 4 und 15%, bei gemischten Samples zwischen 4 und 11% und bei Patienten in einem palliativen Behandlungssetting zwischen 7 und 49% [10]. In einem onkologischen und hämatologischen Kontext gepoolte Daten verwiesen auf eine durchschnittliche Prävalenzrate von 16,3% Major-Depression. Bei 20,7% lag zumindest eine depressive Störungskategorie vor. In einem palliativen Kontext betrugen die anlogen Häufigkeitszahlen 16,5% bzw. 24,6%. Insgesamt bildeten 38,5% der Krebspatienten während eines 5-Jahres-Zeitraums nach Diagnosestellung eine psychiatrische Komorbidität aus, wobei neben affektiven Störungen vor allem Angststörungen imponierten [11]. Ähnlich hohe Häufigkeitsraten werden für Angststörungen sowohl für den onkologischen und hämatologischen als auch den palliativen Behandlungskontext berichtet (9,8% vs. 10,3%; [11]). Bei einer bedeutsamen Subgruppe von betroffenen Patienten liegen koexistente depressive und Angststörungen vor [12]. Eine systematische Analyse schätzte die 4-WochenPrävalenz von Anpassungsstörungen auf 12,5%, von PTSD auf 2,6%, von ASD auf 4,8% sowie von somatoformen Störungen auf 3,1% [13]. Berücksichtigt man zusätzlich die Häufigkeiten von Anpassungsstörungen mit depressiver/ängstlicher Stimmung, organisch bedingten psychischen Störungen oder traumabezogenen Störungen, so ist klinisch festzuhalten, dass bei ca. einem Drittel bis zur Hälfte der Krebspatienten im Laufe einer Tumorerkrankung behandlungsbedürftige psychische Störungen vorliegen [14]. Die Gruppe der Lang-

Tab. 1  Wichtige Aspekte in der diagnostischen Differenzierung von komorbiden depres-

siven und Angststörungen bei Patienten mit Krebserkrankungen Onkologisch spezifizierte Krebserkrankung – Akuität vs. Chronizität der Erkrankung, Krankheitsstadium, Chancen einer kurativen oder palliativen Therapie – aktuelle Therapien Orientierung an spezieller Pathophysiologie und Lokalisation der Krebserkrankung sowie an medikamentösen Substanzgruppen/Therapiemodalitäten mit empirisch etablierter Assoziation von depressiven und Angststörungen Symptomatologische Orientierung an den diagnostischen Kategorien einzelner depressiver und Angststörungen gemäß ICD-10 oder DSM-5 (v. a. Anpassungsstörung, Major-Depression, Panikstörung, generalisierte Angststörung, spezifische Phobien, ASD, PTSD) unter Beachtung einer Schweregraddimension (Anzahl der registrierbaren Symptome) und klinisch informierter, differenzieller Bewertung der somatischen Symptome Eigenständige Beachtung von Demoralisierung, Suizidalität, Missbrauch/Abhängigkeit von Alkohol und psychotropen Substanzen Psychiatrische Eigen- und Familienanamnese (insbesondere Exazerbation einer vorbestehenden depressiven/Angststörung) Beginn und Dauer der affektiven Verstimmung bzw. Angststörung im Hinblick auf die Krebserkrankung und durchgeführte somatische Therapien Relevante psychosoziale Stressoren, Traumata und Persönlichkeitscharakteristika Relevante intrapsychische, interpersonale und soziale Auswirkungen der Krebserkrankung Therapieerfahrungen bei früheren depressiven oder Angstepisoden ASD akute Belastungsstörung, DMS Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ICD International Classification of Diseases, PTSD posttraumatische Belastungsstörung.

zeitüberlebenden scheint sich vorrangig in ihren Prävalenzraten für Angststörungen, nicht aber für depressive Störungen von gesunden Kontrollprobanden in der Allgemeinbevölkerung signifikant zu unterscheiden [15]. Spezielle Ängste vor dem Wiederauftreten der Krebserkrankung herrschen bei der großen Mehrheit von ihnen zumindest in einem mäßigen Ausmaß vor [16]. Zwischen vormaligen Patienten besteht im Vergleich zu ihren Partnern kein signifikanter Unterschied [17]. Eine Krebserkrankung ist nicht nur mit einem individuell, sondern auch mit einem partnerschaftlich bzw. familiär erhöhten psychischen Belastungs- und Erkrankungsrisiko vergesellschaftet. In einer Verlaufsperspektive haben sich zahlreiche Studien mit der Frage beschäftigt, inwieweit Depressivität bzw. depressive Störungen einerseits ein späteres Risiko, an Krebs zu erkranken, erhöhen, inwieweit andererseits hierdurch der Verlauf in Hinblick auf Krankheitsprogression und Mortalität beeinflusst wird.

Depressivität/Depression und späteres Krebsrisiko Depressive Dispositionen besitzen bei körperlich gesunden Personen aus der Allgemeinbevölkerung keinen oder einen nur sehr geringen Vorhersagewert für

eine spätere Krebserkrankung nach 10 bis 20 Jahren [18]. Eine prospektive Studie an 5000 älteren Personen errechnete für den Fall einer vorliegenden chronischen Depression in einer 6-Jahres-Periode aber eine signifikante Erhöhung der Hazard Ratio (HR) auf 1,88 [19]. In der Baltimore Epidemiological Catchment Area Study zeigte sich eine erhöhte, aber keine statistisch signifikante Assoziation zwischen Depression und Krebsinzidenz allgemein. Für Frauen mit Major-Depression stellte sich jedoch ein statistisch signifikant erhöhtes Mammakarzinomrisiko (HR =4,4) im Langzeitverlauf dar [20, 21].

Psychosozialer Stress, Depressivität und Krebsauslösung Die Life-event-Forschung verneint einen unmittelbaren Zusammenhang zwischen gehäuften negativen Lebensereignissen, v. a. Verlusterlebnissen, einer hierdurch angestoßenen Depressivität und einem erhöhtem Inzidenzrisiko von Tumorerkrankungen [22]. Eine bemerkenswerte Ausnahme bildet die Studie von Lillberg et al. [23] an ca. 11.000 Frauen, die eine statistisch signifikante Erhöhung des Brustkrebserkrankungsrisikos nach schweren psychosozialen Stressoren, wie z. B. Verlust des Lebenspartners durch Tod, fan-

den. Eine analoge Assoziation wurde auch für das Lungenkarzinom aufgedeckt [24].

Psychosozialer Stress, Depression, Progression und Mortalität der Krebserkrankung Mehrere metaanalytische Studien weisen darauf hin, dass eine nach der Diagnose einer Krebserkrankung persistierende Depression die Überlebenszeit verkürzen und die krebsbezogene Mortalität erhöhen kann. Die Ergebnisse sind aber nicht durchgängig konsistent. Prävalente depressive Symptome scheinen die Krebsprogression statistisch nicht signifikant zu beschleunigen, wohl aber einen empirisch gesicherten Anstieg der krebsassoziierten Mortalität zu bewirken [25, 26].

Demoralisierung, suizidale Ideation, Suizidrisiko und Krebserkrankung Das Suizidrisiko von Krebspatienten ist im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung diskret erhöht, bei Männern etwas ausgeprägter (+55%) als bei Frauen (+35%; [27]). In einer Community-basierten Studie war das Risiko für eine suizidale Ideation bei Personen mit Krebserkrankung in der Altersgruppe 55 bis 74 Jahre zunächst deutlich erhöht (Odds Ratio: 5,94), blieb aber nach Kontrolle wichtiger Moderatorvariablen wie psychische Morbidität, soziodemographische Merkmale und verfügbare soziale Unterstützung nicht mehr statistisch signifikant [28]. Suizide machen insgesamt aber in der krebsbezogenen Mortalität nur einen sehr niedrigen Anteil von ca. 2%, inklusive 0,03% in der Gruppe der terminal erkrankten Patienten aus [3]. Ein systematischer Überblick über Einflussvariablen auf das Suizidrisiko bei krebserkrankten Personen betont, dass alle Altersgruppen im Erwachsenenalter, v. a. aber über 50-Jährige und auch jüngere Männer betroffen sind. Das Suizidrisiko ist im ersten Jahr nach Diagnosestellung am höchsten, nimmt dann wieder deutlich ab und gleicht sich nach wenigen Jahren dem allgemeinen Suizidrisiko an. Patienten ohne Behandlung, aber auch solche mit verstümmelnden operativen Eingriffen tragen ein erhöhtes Risiko, ebenso Patienten, die nach vorausDer Nervenarzt 3 · 2015 

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Leitthema gegangener Remission überraschend ein Rezidiv erleiden. In der ärztlichen Führung von Krebspatienten können folgende Faktoren hilfreich zur Erkennung des Suizidrisikos sein [29]: F Krankheitsprogression, F schlechte Prognose, F unkontrollierte Schmerzsymptomatik, F Depression und Hoffnungslosigkeit, F Delir und Enthemmung, F Kontrollverlust, F vorbestehende Psychopathologie, F frühere Suizidanamnese, F Suizid in der Familie, F umfassende Erschöpfung. Mit der Progression einer Krebserkrankung scheinen zwar die Depressivität und die Ängstlichkeit an Häufigkeit und Intensität zuzunehmen, das konkrete Suizidrisiko selbst aber nicht. Eine enge Beziehung von Depression, Hilf- und Hoffnungslosigkeit einerseits und Suizidalität bzw. raschem Sterben-wollen andererseits gilt gleich wohl als empirisch gesichert [30].

Ätiopathogenetische Modelle zur Komorbidität von depressiven und Angststörungen bei Krebserkrankungen Ätiopathogenetische Ansätze haben sich in den letzten Jahrzehnten von linearen und monokausalen Annahmen einer „psychosomatischen (Mit-)Verursachung“ zu komplex interagierenden somato-psychisch-psycho-somatischen Modellen entwickelt. Die Forschungsarbeiten befassen sich mehrheitlich mit multifaktoriellen Einflüssen auf bereits diagnostizierte Krebserkrankungen und deren Verlauf. Dies gilt für psychologische und psychosoziale sowie für neurobiologische Fragestellungen gleichermaßen.

Persönlichkeitstypus, Depressivität/ Angst und Tumorprogression In einem systematischen Review zum möglichen Einfluss persönlichkeitsbezogener und psychosozialer Variablen auf den Tumorverlauf stellte Garssen [31] einen diskreten, aber statistisch gesicher-

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ten Zusammenhang von „Hoffnungslosigkeit“ und „Gefühlsverdrängung“ mit einer ungünstigeren Prognose, von „Leugnung/ Minimierungstendenz“ mit einer günstigeren Prognose fest. Der Einfluss belastender Lebensereignissen, negativer Emotionszustände, einer kämpferischen Einstellung („fighting spirit“), einer stoischen/fatalistischen Akzeptanz, eines aktiven Copings sowie auch anderer Persönlichkeitsfaktoren, wie z. B. Kontrollüberzeugungen („locus of control“), auf die Prognose wurde hingegen bei sorgfältiger Kontrolle konfundierender Variablen als minimal beurteilt. Ein differenzieller Einfluss psychosozialer Stressvariablen auf den Verlauf definierter Krebsarten (z. B. Brust-, Lungen-, Hals-Nasen-Ohren-, Leber-/Gallen-Karzinome und hämatologische Tumorerkrankungen) wird diskutiert [22]. Das prämorbide, persönlichkeitsinhärente Angstniveau („trait anxiety“) vermittelt entscheidend auch das Risiko für krebsassoziierte Angststörungen [23]. Eine Anamnese von früheren affektiven Störungen, Traumata, überwiegendes Vermeidungscoping, unsichere Bindungsmuster und soziale Isolation sind weitere wichtige prädisponierende Faktoren für das allgemeine Angstrisiko im Verlauf einer Krebserkrankung [7].

Krebsart und Depressivität/Angst Definierte Tumorarten lassen möglicherweise eine differenzielle Assoziation mit depressiven Störungen erkennen. Ein häufig zitiertes Beispiel ist das Pankreaskarzinom, das bis zu ca. 50% der betroffenen Patienten bereits Monate vor diagnostizierbaren somatischen Beschwerden mit klinisch relevanten depressiven Verstimmungen und Ängsten einhergehen soll [33]. Nicht alle Studien bestätigen jedoch diese erhöhte Assoziation. Primäre Gehirntumoren, v. a. bei einer linkstemporalen Lokalisierung, Tumoren aus Organen mit starker zerebraler Metastasierung wie Hypernephrom, Lungen- und Mammakarzinom sowie hormonproduzierende Tumoren der Hypophyse und Nebennierenrinde zeigen ebenfalls ein gehäuftes Auftreten von emotionalen Störungen [14].

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Immunologische Prozesse haben einen entscheidenden Einfluss Immunologischen Prozessen kommt eine entscheidende Rolle in der Vermittlung des Depressions- und Angstrisikos einerseits und eines eskalierenden Einflusses auf den Verlauf und die Progression der Krebserkrankung andererseits zu [18]. Es können komplexe Interaktionen zwischen proinflammatorischen Einflüssen, diversen Neurotransmittersystemen, Stress-Hormon-(HPA [„hypothalamicpituitary-adrenal“]-)Achse und sympathischem Nervensystem als relevanten gemeinsamen pathophysiologischen Pfaden identifiziert werden: Bereits in initialen Stadien einer Krebserkrankung wird in der Mikroumgebung eines Tumors durch nekrotisches Gewebe und Tumorproteine ein Entzündungsprozess in Gang gesetzt, der vermehrt proinflammatorische Zytokine, v. a. Il (Interleukin)-1, Il6, TNF(Tumornekrosefaktor)-α, CRP (Creaktives Protein) freisetzt. Diese interagieren auf verschiedenen Wegen (Durchtritt über Lücken der Blut-Hirn-Schranke, N. vagus) mit dem Zentralnervernsystem (ZNS) und stoßen hier eine zusätzliche Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen aus der Mikroglia an. Il-1, Il-6 und TNF-α bewirken eine starke Stimulation von CRF („corticotropinreleasing factor“) und HPA-Achse. Parallel aktivierte Zentren (Locus coeruleus) des sympathischen Nervensystems lösen eine verstärkte Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin aus, die wiederum über eine erhöhte Bindung des nukleären Faktors κB (NFκB) an Immunzellen, insbesondere Makrophagen, weitere proinflammatorische Mediatoren (Zytokine, Chemokine, Adhäsionsmoleküle, Akutphasen-Proteine) in der Tumormikroumgebung sezernieren [34]. Glukokortikoide bewirken zusammen mit (Nor-)Adrenalin aber auch gleichzeitig eine Suppression der zellulären Immunantwort, z. B. eine Reduktion der natürlichen Killer-Zellen, was wiederum die Apoptose von Krebszellen beeinträchtigen kann [35]. Die im Rahmen einer akuten systemischen Inflammation sinnvollen Anpassungsvor-

Medizinische u. soziodemographische Faktoren Alter, Geschlecht, Diagnose, Behandlungsoptionen Krebsbezogene Faktoren biologische Mechanismen Schmerz, Müdigkeit, Dyspnoe, Insomnie, körperlicher Distress (metabolische, kardiale, pulmonale Symptome; ZNS-Metastasen) Stadium der Krebserkrankung Therapiebezogene Faktoren Operationen, Chemotherapie, Immuntherapie, Radiatio, Nebenwirkungen, Substanzentzug

Körperliche, psychologische u. psychosoziale Stressoren

Psychosoziale Faktoren soziale Unterstützung, Stigma, Isolation, berufliche, finanzielle Belastungen, Stressoren aus Rollen, Partnerschaft, Familie

Persönlichkeitsfaktoren psychische Vulnerabilität (Anamnese, Traumata, Trait-Angst, Psychodynamik), Coping-Stil, Selbstwert, Religiosität / Spiritualität

Neuroendokrine u. neuroinflammatorische Mediatoren CRF, dysfunktionale HPA-Achse: Hyperkortisolismus, Verlust des zirkadianen Rhythmus, noradrenerge Hyperaktivität, durch proinflammatorische Zytokine induzierte IDO-Aktivierung: Serotonin-/Dopamindepletion, Chinolinsäure: Depression, Angst, Schlafstörung, chronischer Schmerz, Fatigue, kognitive Störungen

Tumormikroumgebung reduzierte zelluläre Immunantwort (NK-Zellen, T-Zellfunktionen) Angiogenese, Invasion tumorassoziierte Makrophagen, proinflammatorische Zytokine

gänge des Körpers mit zentralnervösem „sickness behavior“ (Müdigkeit, Anergie, Appetitlosigkeit, vermehrtes Schlafbedürfnis, kognitive Dysfunktionen, erhöhte Ängstlichkeit, Anhedonie, verringertes Interesse, Hyperalgesie) und insbesondere in der Leber und Skeletmuskulatur angestoßenen metabolischen Veränderungen können jedoch unter chronischen Entzündungsbedingungen destruktiv eskalieren. Down-regulierte Glukokortikoidrezeptoren bewirken einen allmählichen Verlust des negativen Feedback-Mechanismus in der HPA-Achse. Ein relativer Hyperkortisolimus mit Nivellierung der zirkadianen Rhythmik der Kortisolsekretion ist nicht nur ein typischer Marker der Major-Depression, sondern gilt auch bei bestimmten Krebsarten wie z. B. Mamma-, Lungen-, Nierenzell- oder Kolonkarzinom als ein prognostisch ungünstiger Indikator hinsichtlich Krankheitsprogression und Mortalität [18]. Über eine Aktivierung der Serotonin- und Dopamintransporterproteine wird die Wiederaufnahme von Serotonin und Dopamin aus dem synaptischen Spalt verstärkt. Über eine Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) kommt es zu einer Tryptophan- und Phenylalanindepletion und damit zu einer verringer-

Systemische Inflammation - Tumorprogression über Glukokortikoide u. (Nor-)Adrenalin induzierte Signaltransduktion und Genexpression: Rezidiv – Tumorprogression – Metastasierung

ten zentralen Synthese von Serotonin und Dopamin [36]. Über alternative Abbaupfade entstehen vermehrt andere Tryptophanmetabolite wie Kynurenin- und Quinolinsäure mit jeweils differenziellen Einflüssen auf das Glutamatsystem. Vor allem die Quinolinsäure wird mit einem erhöhten Depressionsrisiko, einer verstärkten oxidativen Stressinduktion und möglichen neurodegenerativen, wiederum das Risiko für Depression und kognitive Dysfunktionalität vermittelnden Effekten in Verbindung gebracht. Eine verstärkte Expression der IDO unterdrückt zudem auch die CD8+-Tumor-infiltrierenden Lymphozyten und fördert hierüber das Überleben, die Proliferation und Invasion von Krebszellen [37]. Bestimmte Mediatoren einer chronischen Entzündung wie das Wachstum und die Gefäßneubildung fördernde Zytokine, z. B. Il-6, VEGF („vascular endothelial growth factor“) oder NFκB, können von Tumorzellen kooptiert werden und die Tumorentwicklung und Metastasierung beschleunigen. Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass eine stressinduzierte noradrenerge Hyperaktivität diese Prozesse noch zusätzlich intensivieren kann [35]. Diese pathophysiologischen Pfade sind nicht nur somatopsychisch und somatosomatisch, sondern auch psychosoma-

Abb. 2 9 Multifaktorielles biopsychosoziales Modell zu komorbiden depressiven und Angststörungen bei Krebserkrankungen. CRF „corticotropin releasing factor“, HPA „hypothalamicpituitary-adrenal“, IDO Indolamin-2,3-Dioxygenase, NK-Zellen natürliche KillerZellen, ZNS Zentralnervensysem. (Modifiziert nach [4, 7, 35, 37])

tisch zu begreifen. D. h. die „sickness behavior“, Angst und Depression, aber auch Tumorprogression vermittelnden morbogenen proinflammatorischen Prozesse können auch von psychologischen und psychosozialen Stressoren pathophysiologisch unterhalten werden [18].

Stadium der Krebserkrankung und Depressivität/Angst Zur Beziehung von Depressivität/Angst und Krankheitsstadium lassen sich folgende Aspekte herausstellen: Die Schwere der Erkrankung, wie sie z. B. über den Karnofsky-Index gemessen werden kann, chronische Schmerzsyndrome, tumorbedingte Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und klinisch relevante Atembeschwerden tragen signifikant zu Angst, Depressivität, massiv reduzierter Lebensqualität und Demoralisierung bei. Neben erlebnisreaktiven Prozessen müssen auch zugrunde liegende neurobiologische Zusammenhänge von Schmerz und Angst/Depression [38], von krebsbezogener Müdigkeit und Depression [39], von Schlafstörung und Depressivität [40] beachtet und in den Kontext einer chronischen Inflammation gestellt werden [41].

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Leitthema

Onkologische Therapiemodalitäten und Depressivität/Angst Unter einigen chemotherapeutischen Behandlungsregimen treten wahrscheinlich gehäuft depressive Störungen auf. Erhöhte depressiogene Effekte werden für die Einzelsubstanzen Vincristin, Vinblastin, L-Asparaginase, Decarbazin, Procarbazin, Hexamethylamid sowie für die Kombination von Kortison, Medroxyprogesteronazetat und Aminogluthetimid beobachtet. Für Paclitaxel, Doxetaxel, Etoposide und Gemcitabine werden hohe Raten von „sickness behavior“ berichtet und mit einer starken Induktion proinflammatorischer Zytokine korreliert [42]. Eigenständige depressiogene Effekte müssen ferner bei einer Behandlung mit Glukokortikoiden, Interferon-α und einer Radiatio des Gehirns berücksichtigt werden [43]. Psychopathologisch bedeutsam ist, dass affektive Symptome von Angst und Depression hier häufig auch mit Einbußen in kognitiven Funktionen oder mit Symptomen eines Delirs einhergehen. In . Abb. 2 wird versucht die unterschiedlichen psychologischen, psychosozialen und biologischen Einflussvariablen auf die Komorbidität von depressiven und Angststörungen bei Krebserkrankungen nochmals orientierend in einer Illustration zusammenzufassen.

Behandlungsansätze Psychotherapie Psychosoziale und psychotherapeutische Ansätze können im Gesamtbehandlungsplan eines Krebspatienten mittlerweile eine unverzichtbare Rolle beanspruchen. Auf vier empirisch erprobte Basiskomponenten in solchen Verfahren ist hinzuweisen: F soziale Unterstützung gegen soziale Isolation, F emotionaler Ausdruck v. a. starker negativer Affekte, F kognitive Umstrukturierung ungünstiger Denkschemata in der Verarbeitung der Krebserkrankung sowie F Training von Copingstrategien.

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Die Interventionen werden in unterschiedlichen Einzel- und Gruppensettings durchgeführt [44].

men sehr wohl ein differenzielles therapeutisches Ansprechen zeigen könnten [18, 46].

Erlebte Schmerzintensität und Symptome von Angst und Depression lassen sich reduzieren

Psychopharmakotherapie

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In der empirischen Bewertung der Effekte solcher Ansätze ist zu differenzieren einerseits nach Einflüssen auf den krankheitsbedingten allgemeinen emotionalen Distress und auf die Fähigkeit, mit einer schwerwiegenden, bedrohlich erlebten und mit zahlreichen Beeinträchtigungen einhergehenden somatischen Krankheit umzugehen, andererseits spezifischer auf koexistente depressive und Angststörungen und schließlich auf die Überlebenszeit selbst. In einer Übersicht der zahlreichen psychosozialen und psychotherapeutischen Interventionsstudien lässt sich zusammenfassen, dass sich bei der großen Mehrzahl jener unter kontrollierten Bedingungen durchgeführten Ansätze, die wesentlich die oben skizzierten therapeutischen Basiskomponenten beinhalteten, wie bei den psychoedukativen, kognitivbehavioralen und supportiv-expressiven Psychotherapieverfahren relativ zuverlässig das Gesamtausmaß des krankheitsbezogenen emotionalen Distresses und damit assoziiert die erlebte Schmerzintensität und Symptome von Angst und Depression reduzieren ließen und zu einer Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität beitrugen [45]. Hierbei muss allerdings einschränkend angemerkt werden, dass in der Mehrheit dieser Studien keine Patienten eingeschlossen waren, die über standardisierte Diagnoseinstrumente diagnostizierte depressive oder Angststörungen aufwiesen. Hinsichtlich eines Einflusses psychotherapeutischer Verfahren auf die Überlebenszeit überwiegt heute die Überzeugung, dass hierdurch keine Verlängerung der Überlebenszeit als primärem globalem Outcome erzielt wird. Allerdings finden sich Hinweise aus vereinzelten Studien, dass nach neuroendokrinen und inflammatorischen Markern charakterisierte Subgruppen von Patienten mit Melanom, Lymphom, Mamma-, Lungen- und gastrointestinalen Karzino-

Zur pharmakologischen Behandlung von komorbiden depressiven und Angststörungen bei Krebspatienten existieren 10 randomisierte, doppelblind- und placebokontrollierte Studien sowie 2 randomisierte, doppelblind-, aber nicht placebokontrollierte Studien mittels zweier Aktivsubstanzen, wobei sowohl Heterozyklika als auch SSRI („selective serotonin reuptake inhibitors“) zum Einsatz kamen. Die empirischen Ergebnisse werden so interpretiert, dass sowohl Heterozyklika als auch SSRI Erfolg versprechende antidepressive Behandlungsmöglichkeiten darstellen, jedoch ein uneingeschränkter Einsatz bei leichten und milden Schweregraden nicht empfohlen wird [47]. Einige methodenkritische systematische Reviews bzw. Metaanalysen betonen allerdings große Mängel bei der Mehrheit dieser Studien [48, 49].

Antidepressive/anxiolytische Medikation – pragmatische Perspektive Vor dem Beginn einer jeden antidepressiven Medikation bei Krebserkrankungen sollten somatische Faktoren oder Medikamente mit spezifischer Wirkung als Auslöser der depressiven Störung erwogen werden. So ist speziell an Hirnmetastasen, Elektrolytverschiebungen, Ernährungsmängel und Nebenwirkungen einer Chemo-, Immun-, Glukokortikoidtherapie oder einer Radiatio zu denken (s. oben). Empirische Studien belegen zwar relativ gesicherte antidepressive und anxiolytische Effekte, erlauben aber keine gesicherten differenzialtherapeutischen Strategien. Ein pragmatisches klinisches Vorgehen ist daher primär an speziellen psychopathologischen Symptomen orientiert und über relevante Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen informiert. Unter diesen Vorgaben werden heute vor allem die SSRI, SSNRI („selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors“) und andere neuere Antidepressiva eingesetzt, und auf die

Leitthema klassischen Trizyklika (TZA) weitgehend verzichtet. In ängstlich-depressiven Krisen besitzt auch der kurzfristige Einsatz von Benzodiazepinen weiterhin einen unverzichtbaren Stellenwert [1].

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Nebenwirkungen und Medikamenteninteraktionen sind zu beachten Entsprechend ihres Nebenwirkumsspektrums bewähren sich Trazodon oder Mirtazapin bei ängstlich-agitierten Patienten mit ausgeprägten Schlafstörungen, SSRI, SSNRI, Bupropion, Agomelatin eher bei Zuständen, bei denen eine starke Sedierung unerwünscht ist. Antidepressiva mit deutlich anticholinerger Wirkung (TZA, Paroxetin) sollten vermieden werden, wenn eine chemo- oder radiotherapeutisch bedingte Stomatitis, eine verringerte Darmmotilität oder eine Blasenentleerungsstörung, beispielsweise nach einem operativen Eingriff, vorliegen. SSRI und SSNRI werden als führende Antidepressiva auch im onkologischen Behandlungssetting eingesetzt. Hiermit häufig assoziierte gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten, die bei Krebserkrankungen und diversen chemotherapeutischen Regimes ohnehin ein gravierendes Problem definieren. 5-HT3-Antagonisten wie z. B. Odansetron können diese serotonerg induzierten Symptome blockieren. Eine günstige Alternative stellt in diesem Zusammenhang das Mirtazapin dar, das nicht nur antiemetisch ist, sondern auch günstig auf die Schmerzwahrnehmung und die Körpergewichtsregulierung einwirkt. Eine erhöhte Rate an Blutungen v. a. im Magenbereich stellt eine relevante Nebenwirkung dar, die durch eine zusätzliche Gabe von nichtsteroidalen Analgetika potenziert werden kann. SSRI und SSNRI können in der Kombination mit anderen serotonerg wirksamen Medikamenten wie z. B. Analgetika (Opiaten, Tramadol) oder 5-HT3-antagonistischen Antiemetika (Odansetron, Granisetron) prinzipiell ein Serotoninsyndrom auslösen. Sie sind auch mit einem erhöhten Hyponatriämierisiko vergesellschaftet. Individuelle Interaktionsprofile einzelner Antidepressiva in der Kombination

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mit Chemotherapeutika sind zu beachten [50]: Auf nachteilige Interaktionseffekte von Tamoxifen, einem selektiven Östrogenrezeptormodulator, und SSRI mit ausgeprägtem Cyp-2D6-inhibitorischen Potenzial (z. B. Paroxetin, Fluoxetin) ist hinzuweisen. Durch eine über Cyp-2D6 gehemmte Metabolisierung des Tamoxifen in seinen biologisch aktiven Metaboliten Endoxifen kann es zu einer Abnahme der Therapieeffekte beim Mammakarzinom kommen. In dieser Hinsicht relativ sicher sind Escitalopram, Citalopram, Venlafaxin, Milnacipran oder Mirtazapin. Das vor allem beim Kolonkarzinom eingesetzte Irinocetan kann durch Cyp-3A4induzierende Antidepressiva wie Johanneskraut-Präparate einen entscheidenden Wirkverlust erfahren. Cyclophosphamid kann durch Cyp-2B6-Inhibitoren (z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin, Bupropion) oder durch Cyp-2C19-Inhibitoren (z. B. Sertralin, Fluoxetin, Fluvoxamin) in seiner Wirksamkeit reduziert werden. Auch die Effekte des Procarbazin werden durch Cyp-2B6- und Cyp-1A-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin) verringert. Sunitinib wird über Cyp-3A4 in seinen aktiven Metaboliten umgewandelt. Dieser Metabolisierungsschritt wird durch Cyp-3A4-Inhibitoren (z. B. diverse Antibiotika, Antimykotika, Proteaseinhibitoren) blockiert, was zu einem Wirkverlust führen kann. Zu toxischen Effekten kann es wiederum durch Anstieg von Taxanen (Docetaxel, Paclitaxel) infolge gleichzeitiger Gabe von Cyp-3A4-Inhibitoren kommen. SSRI und SSNRI besitzen neben ihren antidepressiven und anxiolytischen Effekten auch eine Indikation bei weiteren beeinträchtigenden krebsassoziierten Symptomen. So reduzieren SSNRI (z. B. Venlafaxin) auch bei nichtdepressiven Frauen die lästigen Symptome von Hitzewallungen und Nachtschweiß, die nach einer Chemotherapie wegen Mammakarzinom oder nach Absetzen einer Hormonersatztherapie vorzeitig in die Menopause eingetreten sind. Psychostimulanzien (Methylphenidat, Dextroamphetamin; Modafinil) besitzen im onkologischen Bereich einen wertvollen eigenständigen Stellenwert, wenn v. a. Symptome der Anergie und Müdigkeit bei einem depressiven Syndrom oder auch se-

parat imponieren. Ihr rascher Wirkeintritt stellt einen besonderen Vorteil dar. Bei Patienten ohne depressive Symptomatik sollten Antidepressiva nicht als Monotherapie zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Obgleich viele dieser Substanzen einen eigenständigen analgetischen Effekt besitzen (TZA, SSNRI, Mirtazapin > SSRI), stellen sie doch nur ein Adjuvans in der Schmerzbehandlung dar. Allerdings ist es durch ihre Anwendung möglich, andere Analgetika, z. B. Morphinpräparate, einzusparen. In den letzten Jahren wurde eine Kontroverse zu der Frage geführt, ob der Einsatz von Antidepressiva das Risiko eines Mammakarzinoms erhöhen könne, wie in einigen früheren Untersuchungen angedeutet wurde. Mehrere systematische Reviews kamen zu dem Urteil, dass keine gesicherte epidemiologische Evidenz hierfür bestehe. Die Risiken der Nichtbehandlung einer klinisch bedeutsamen Depression überwiegen jenes zwar nicht völlig auszuschließende, aber nicht substanziell belegte Risiko durch Antidepressiva [51].

Fazit für die Praxis F Bei Krebserkrankungen besteht eine hohe Rate an komorbiden depressiven und Angststörungen mit vielfältigen nachteiligen Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf wie vermehrtes subjektives Leiden, reduzierte Lebensqualität, größere psychosoziale Behinderungsgrade, aber auch erhöhte somatische Morbidität einschließlich rascherer Krankheitsprogression und höherer krebsbezogener Mortalität. F Krebserkrankung und koexistente affektive Störungen sind vorteilhaft in einem komplexen biopsychosozialen Modell zu konzeptualisieren, wobei mannigfaltige psychosomatische, somatopsychische und somatisch-somatische Wirkungen zu berücksichtigen sind. F Es existieren empirisch erprobte psychotherapeutische und pharmakologische Interventionen für die Behandlung von komorbiden depressiven und Angststörungen. F Bei medikamentösen Ansätzen sind wichtige Aspekte von Nebenwirkun-

gen und Medikamenteninteraktionen zu beachten.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. Dr. H.-P. Kapfhammer Klinik für Psychiatrie,   Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 31, 8036 Graz Österreich [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt.  H.P. Kapfhammer gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.     Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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