Klinische Wochenschrift
Klin. Wochenschr. 57, 1081 1084 (1979)
© Springer-Verlag 1979
Die Klinik des h~imolytisch-ur~imischen Syndroms M. Brandis Kinderklinik der Med. Hochschule. Abteilung f. P~td. Nephrologie, Karl-Wiechert Allee 9, D-3000 Hannover 61, Bundesrepublik Deutschland
Schliisselwiirter: Hfimolytisch-Urfimisches SyndromAkutes Nierenversagen - Antikonzeptiva - Gerinnungsst6rung - Glomerulumsch/idigung. 1955 beschrieben Gasser et al. [23] bei 5 Kindern einen Symptomenkomplex mit akutem Nierenversagen, Thrombozytopenie und hfimolytischer An/imie. Dieses hfimolytisch-ur~imische Syndrom (HUS) ist seither am h/iufigsten bei Kleinkindern beobachtet worden [25, 26, 27, 30, 31], wird jedoch auch bei Jugendlichen und Erwachsenen beschrieben [4, 10, 35, 60]. Neben endemisch, geographisch konzentrierten H~iufungen [27, 41] werden epidemische [26], famili/ire [20, 33] und rezidivierende Verlaufsformen unterschieden [18, 34]. Bei Frauen wird das HUS besonders nach Schwangerschaften [11, 21, 22, 50, 52, 53] und unter oralen Antikonzeptiva beobachtet [7, 57]. Trotz vieler Hinweise auf ein vorausgehendes infekti6ses Geschehen [2, 14] ist bislang kein einheitlich ausl6sender Faktor oder pathogenetischer Mechanismus erwiesen. Ob prim/ir eine rasch ablaufende intravasale Gerinnung mit anschliel3ender Verbrauchskoagulopathie [12, 42] oder zun/ichst ein Endothelschaden der Nieren-Arteriolen und Glomerulum-Kapillaren der erste Schritt ist, bleibt noch unklar. So vielseitig daher die pathogenetischen Vorstellungen sind, so unbefriedigend sind die verschiedenen therapeutischen Ans/itze geblieben. Dabei scheint die Verbesserung der akuten Letalitfit bei den Kleinkindern vorwiegend durch die bessere Beherrschung des akuten Nierenversagens bedingt zu sein, weniger durch gezielte Kausal-Therapie [301.
Symptome Bei endemischen und epidemischen Krankheitsh~ufungen sind /iberwiegend Kinder im Alter zwischen 1 und 3 Jahren betroffen [25-27]. Meist geht dem akuten Krankheitsbeginn ein ,,Prodromal"-Stadium voraus, das von 2-14 Tagen anhalten kann [25, 58]. Es fiul3ert sich als Gastroenteritis mit Diarrhoe, Erbrechen und Fieber. Vereinzelt wird das HUS nach
schwer verlaufenden Pneumonien beobachtet. Innerhalb yon wenigen Stunden bis Tagen tritt eine ausgeprfigte h~imolytische An/imie auf, mit Abfall des Hgmoglobin-Spiegels auf 4~9 g%. Simultan wird eine unterschiedlich stark ausgeprfigte Thrombozytopenie, mit Werten bis zu 10-20000 Thrombozyten pro mm 3 gefunden. Im Blutausstrich werden Fragmentozyten nachweisbar, jedoch ist das Ausmal3 offensichtlich sehr abhfingig vom Zeitpunkt der Untersuchung. Gleichzeitig werden die Symptome des beginnenden Nierenversagens deutlich, mit Oligurie und in 30-50% mit Anurie [25-27]. Die Urinuntersuchung zeigt regelmfil3ig eine Proteinurie und Erythrozyturie. Als begleitende Symtome kann eine Hepatomegalie und Splenomegalie mit Anstieg der Leberenzyme auftreten. Klinisch relevant sind hfiufig zentralnerv6se Symptome wie Somnolenz, komat6se Zust/inde und Krampfanf~ille [51], die die Abgrenzung zur thrombotisch-thrombozytopenischen P u r p u r a besonders schwer machen. Sehr h/iufig sind diese Komplikationen im Rahmen einer schon friihzeitig zu beobachtenden Hypertonie zu verstehen, die in etwa der HNfte der F/ille schon zu Beginn des HUS vorhanden ist [9, 57]. Bei Erwachsenen verl/iuft das HUS in der Regel schwerer. Es kann kurz nach oder auch erst Monate nach einer Schwangerschaft auftreten [11, 21]. Nach Antikonzeptiva sieht das klinische Bild sehr ~ihnlich aus [7, 57]. Die Letalit/it ist bei Erwachsenen sehr viel h6her (50%), eine ausgepr/igte Hypertonie geh6rt immer dazu und Ahnlichkeiten mit der malignen Hypertonie sind beschrieben [9, 57]. Morphologisch wird dieser Zusammenhang besonders yon Bohle et al [6] beschrieben. Meist tritt das HUS nur mit einer Episode auf. Bei rezidivierenden Verl~ufen scheint auch die Prognose bei den Kindern ungiinstiger zu sein [18, 34]. Kaplan [34] beschreibt bis zu 16 Wiederholungen bei einem Patienten. Die Rezidive k6nnen innerhalb weniger Wochen oder nach mehreren Jahren auftreten. )khnlich ungfinstig wird die Prognose gestellt bei familifiren Hfiufungen dieses Syndroms [20, 33].
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Pathogenese Die initiale L/ision scheint ein Endothelschaden an den Nieren-Arteriolen und Glomerulum-Kapillaren zu sein [6, 29, 30]. Dabei kommt es zu Fibrin-Austritten in das Gef/iBlumen. Thrombozyten und Erythrozyten werden durch diese vaskulfiren Ver/inderungen so geschfidigt, dab sie vermehrt und frtihzeitig in der Leber und Milz abgebaut werden. Ffir die vermutete intravasale Gerinnung mit folgender Verbrauchskoagulopathie gibt es keine schRissigen Beweise [37]. In der Regel fehlen auch Verfinderungen der Gerinnungsfaktoren [37, 42], ebenfalls ein Hinweis daf/ir, dab keine stark vermehrte Gerinnung stattfindet. Die Thrombozyten werden vorwiegend in der Milz abgebaut [30, 37, 44] und die fJberlebenszeit ist verktirzt [37]. Damit k6nnte der Endothelschaden als primfirer Schritt beim Ablauf des HUS plausibel erscheinen. Sehr unterschiedliche Mechanismen sind nun als Ausl6ser des Endothelschadens diskutiert worden [12, 16, 31, 44]. Die Widersprtiche, die dabei erkennbar sind, k6nnen jedoch auch Argument daffir sein, dab unterschiedliche Wege zum gleichen Ergebnis ftihren. Bei den Kleinkindern sind zahlreiche virale und bakterielle Erreger vermutet worden [2, 14], hergeleitet von den Prodromalsymptomen, die an einen gastrointestinalen Infekt erinnern. Vermittelt fiber ein durch Viren oder Bakterien freigesetztes Endotoxin k6nnte danach der Endothelschaden ausgel6st sein. Kaplan et al. konntenjedoch keine zirkulierenden Endotoxine nachweisen [32]. Neuere Untersuchungen von Koster et al. [38] zeigten bei einer prospektiven Untersuchung an Shigellose-Patienten, dab die Inzidenz eines dabei zu beobachtenden HUS recht gut korreliert zum Nachweis yon Endotoxin. Es ist daher nicht ausgeschlossen, dab gerade bei endemisch auftretenden Serien eines HUS Infektionen als Ausl6ser der Krankheit vorausgehen. Bei der Mehrzahl der sporadisch Erkrankten bleibt die Suche nach einem Infektionserreger jedoch negativ [25, 26, 30, 40]. Die von Poschmann et al. [46] aufgestellte Theorie, dab Neuraminidase als Toxin simultan Endothelund Erythrozyten-Membran dadurch schfidigt, dab Neuramins/iure abgespalten wird und Kryptantigene freiwerden, die eine disseminierte intravasale Gerinnung ausl6sen, mag in Einzelffillen denkbar sein. Ffir ein iibergeordnetes Prinzip scheint dieser Mechanismus jedoch schon deshalb unwahrscheinlich, da die Hinweise fiir eine disseminierte intravasale Gerinnung meistens fehlen [37]. Dieser Mechanismus, der tierexperimentell gefunden wurde, ist bislang nur vereinzelt beim Patienten mit einem HUS vermutet worden (Poschmann, pers. Mitt.). Ein Zusammenhang zwischen immunologischen Vorgfingen und der Entstehung des HUS ist vielfach vermutet worden [3, 8, 36, 56]. So kann in einer gewissen Anzahl von Patienten eine passagere Erniedrigung
M. Brandis: Die Klinik des hfimolytisch-ur/imischenSyndroms der C3 Fraktion des Komplements gefunden werden [3, 8, 56]. Dennoch liel3 sich daraus bislang weder ein Hinweis auf den ausl6senden Mechanismus ablesen noch eine Korrelation zur Prognose ableiten. Denkbar ist, dab diese Komplement-Ver/inderungen auch erst einsetzen, wenn der Endothelschaden schon vorliegt. Der Nachweis von Immunkomplexen in der Nierenhistologie [24, 28, 39] ist ebenfalls kein Beweis ftir eine immunologische Ausl6sung des vaskul/iren Schadens. Jedoch ist die positive Immunfluoreszenz bisweilen Ausdruck einer persistierenden Glomerulopathie [13, 15, 54], die mitbestimmend ist fiir die Langzeitprognose [43]. Eine reizvolle Hypothese wurde kfirzlich von Remuzzi et al. [49] vorgestellt. Sie fanden, dab nach Austauschtransfusionen oder auch nach Plasmainfusionen die Thrombozytopenie und die Hfimolyse rticklfiufig war und erkl/irten diesen Effekt mit der Vorstellung, dab Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation beim HUS fehlen und durch Plasma-Infusionen ersetzt werden k6nnen. Die Erfahrungen erscheinen aber zur Zeit noch zu sp/irlich, um daraus weitergehende Konsequenzen zuzulassen.
Therapie Die ersten Berichte yon Gianatonio et al. [26, 27] zeigten noch eine Letalit/it im akuten Nierenversagen bis zu 30%. Seit Einffihrung der Dialyseverfahren auch ftir Kleinkinder ist die Akut-Letalitfit nach Kaplan et al. [30] aufunter 5% gesunken. Dabei bleibt bislang zweifelhaft, ob zusfitzliche therapeutische Mal3nahmen auf diese Verbesserung Einflui3 genommen haben. Trotz einiger optimistischer Argumente zur Heparin-Behandlung [17, 48], konnten kontrollierte Studien keinen wesentlichen EinfluB auf den Vertauf erkennen lassen [31, 58, 59]. Die fibrinolytische Therapie mit Streptokinase hat in letzter Zeit viele Anh/inger gefunden [41, 42, 47, 55, 61]. In Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Salizyls/iure und Dipyridamol, die allein schon wirksam sein k6nnen [1], sind insbesondere ffir die Langzeitprognose positive Effekte beschrieben [41]. Monnens et al. [41] haben versucht, durch Vergleich yon zwei Kollektiven, die in der A1tersverteilung, Schwere der Symptome ann/ihernd vergleichbar schienen, die fibrinolytische Therapie der Heparin-Therapie gegenfiberzustellen. W/ihrend die Akut-Ergebnisse nicht unterschiedlich waren, zeigte die fibrinolytisch behandelte Gruppe nach 2 Jahren signifikant weniger Patienten mit bestehender Glomerulopathie oder mit Hypertonie. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dab das Ausmal3 der vaskul~iren Ver/inderungen im akuten Stadium meist nicht erfal3bar ist, da histologische Untersuchungen nur selten m6glich sind. Die Art und die Schwere der Endothell/ision
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ist aber nicht nur bestimmend ftir das AusmaB der Akut-Symptome sondern vermutlich entscheidend ftir das Auftreten von Spfit-Komplikationen [26, 43]. Eindrucksvoll zeigten Morel-Maroger [43] bei 20 erwachsenen Patienten, dab schwere vaskul~ire Verfinderungen, die als maligne Nephrosklerose zu interpretieren waren, mit hoher Akut-Letalt/it (50%) und ausgepr/igten Spfitfolgen korrelieren. Therapeutische MaBnahmen mfissen in ihrem Erfolg daher beurteilt werden am Ausmal3 der initialen vaskulfiren Ver/inderungen. Besonders schwierig wird die Interpretation eines Therapie-Effektes in Bezug auf die Spfitfolgen, wenn die histologischen Ver~inderungen zu Beginn des HUS nicht erfagbar sind. Die neuen Versuche von Remuzzi et al. [49] durch Infusion von Plasmaglobulinen potentiell fehlende Thrombozytenaggregationshemmer zu ersetzen sind in ihrem Effekt noch nicht erwiesen und bleiben somit kasuistische Hinweise. Es bleibt damit festzuhalten, dab zur Zeit gesichert ist, dab eine Dialyse-Therapie und die Behandlung der Hypertonie die entscheidenden Prinzipien in der Behandlung des HUS darstellen [5, 19]. Es ist m6glich, daB"eine Dialyse schon sehr frtih im Krankheitsablauf einsetzen sollte, da die zusfitzlich erschwerenden Effekte der Hypertonie damit besser kontrolliert werden k6nnen. Bei Patienten, die noch keine Anurie aufweisen, ist in der Regel noch keine Dialyse notwendig [27]. Dieses gilt besonders f/Jr die Kleinkinder, ohne Hypertonie. Die Nierenfunktion kann sich in vielen F~illen erholen, wobei die Dauer der Anurie die Prognose zu beeinflussen scheint [27]. Wfihrend jedoch Gianantonio et al. [27] nach 21 Tagen Anurie die Chance einer Restitutio ftir sehr unwahrscheinlich halten, sind auch noch nach monatelanger Dialyse Erholungen der Nierenfunktion beschrieben [45]. Auch nach Wiedereinsetzen der Nierenfunktion bleibt die Uberwachung dieser Patienten fiir die folgenden Jahre notwendig, da die Spfitfolgen wie persistierende Glomerulonephritiden und Hypertonie so friih wie m6glich erfafSt werden sollten.
Zusammenfassung Neben dem sporadisch auftretenden HUS, das vorwiegend das Kleinkindesalter betrifft, ist die rezidivierende und die familifire Form zu differenzieren. Au13erdem kann bei Erwachsenen eine besondere Verlaufsform differenziert werden, bei Frauen nach Schwangerschaften oder unter Antikonzeptiva. Es erscheint sinnvoll diese Gruppierung vorzunehmen, da therapeutische Magnahmen und Prognose stark variieren. Die unterschiedlichen Formen lassen kein tibergeordnetes pathogenetisches Prinzip erkennen. Daher bleiben auch gezielte kausaltherapeutische Ver-
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suche unsicher. Gesichert kann gelten, dab Dialyse und die intensive Hypertonie-Behandlung die Prognose insbesonders bei den Kleinkindern entscheidend verbessert hat.
Literatur 1. Arenson, G.B., August, C.S.: Preliminary report. Treatment of the hemolytic-uremic syndrome with aspirin and dipyridamole. J. Pediatr. 86, 957 (1975) 2. Austin, T.W., Ray, C.G.: Coxsackie virus B infections and the hemolytic-uremic syndrome. J. Infect. Dis. 127, 698 (1973) 3. Barrb, B., Kaplan, B.S., de Chadarbvian, J.P., Drummond, K.N. : Hemolytic-uremic syndrome with hypocomplementemia, serum C3NeF and glomerular deposits of C3. Arch. Path. Lab. Med. 101, 357 (1977) 4. Bergstein, J., Michael, A.F., Kjellstrand, C., Simmons, R., Najarian, J.: Hemolytic-uremic syndrome in adult sisters. Transplantation 17, 487 (1974) 5. B1/iker, F., Altrogge, H., Hellwege, H.H., Menke, B., Timm, K. : Treatment of severe hemolytic-uremic syndrome by dialysis. Dtsch. Med. Wochen. 103, 1229 (1978) 6. Bohle, A., Helmchen, U., Grund, K.E., G/irtner, H.V., Meyer, D., Bock, K.D., Bulla, M., Bringer, P., Diekmann, L., Frotscher, U., Hayduk, K., Kasters, W., Strauch, M., Scheler, F., Christ, H.: Malignant nephrosclerosis in patients with hemolytic-uremic syndrome (primary malignant nephrosclerosis) Curr. Top. Pathol. 65, 81 (1977) 7. Brown, C.G., Clarkson, A.P., Robson, J.S., Cameron, J.S., Thomson, D., Ogg, C.S. : Hemolytic-uremic syndrome in women taking oral contraceptives. Lancet, 1973 I, 1479 8. Cameron, J.S., Vick, R.: Plasma C3 in hemolytic-uremic syndrome and the thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet, 1973II, 975 9. Capelli, J.P., Wesson, L.G., Erselv, A.V. : Malignant hypertension and red cell fragmentation syndrome. Ann. Intern. Med. 64, 128 (1966) 10. Clarkson, A.R., Lawrence, J.R., Meadows, R., Seymour, A.E. : The hemolytic-uremic syndrome in adults. Quart. J. Med. 39, 227 (t970) 11. Churg, J., Koffler, D., Paronetto, F., Morat, E., Barnett, R.N. : Hemolytic-uremic syndrome as a cause of postpartum renal failure. Am. J. Obst. Gynecol. 108, 253 (1970) 12. Conte, J., Detsol, J., Mignon-Conte, M., Ton That, H., Suc, J.M.: Acute renal failure and intravascular coagulation. In: Hamburger, Crosnier and Maxwell, Advances in nephrology, Vol 3, pp.197, Chicago: Year Book Med. Publishers 1974 13. Cossio, P.M., Laguens, R.P., Pantin, D.J., de Bracco, M.M.E., Molinas, F., Voyer, L.E., Arana, R.M.: Persistent glomerulonephritis following the hemolytic-uremic syndrome. Clin. Exp. Immunol. 29, 361 (1977) 14. Davison, A.M., Thomson, D.T., Robson, J.S.: Intravascular coagulation complicating influenza A 2 infection. Brit. Med. J. 1, 654 (1973) 15. Dische, F.E., Calliford, E.J., Parsons, V.: Hemolytic-uremic syndrome and idiopathic membranous glomerulonephritis. Brit. Med. J. 1, 1112 (1978) 16. Dolislager, D., Tune, B.: The hemolytic-uremic syndrome: spectrum of severity and significance of procedure. Am. J. Dis. Child. 132, 55 (1978) 17. Donadio, J.V., Holley, K.E.: Postpartum acute renal failure. Recovery after heparin therapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 118, 510 (1974) 18. Drukker, A., Winterborn, M., Bennett, B., Churg, J., Spitzer, A., Greifer, I.: Recurrent hemolytic-uremic syndrome, a ease report. Clin. Nephrol. 4, 68 (1975)
1084 19. Ekberg, M., Holmberg, L., Dannenberg, T. : Hemolytic-uremic syndrome: Results of treatment with hemodialysis. Acta Paediatr. Scand. 66, 693 (1977) 20. Farr, M.J., Roberts, S., Morley, A.R., Dewar, T.J., Roberts, B.F., Uldall, P.R.: The hemolytic-uremic syndrome a family study. Quart. J. Med. 44, 161 (1975) 21. Finkelstein, F./., Kashgarian, M., Hayslett, J.P. : Clinical spectrum of postpartum renal failure. Am. J. Med. 57, 649. (1974) 22. Ford, P.M., Levison, D.A., Downs, P.F., McConnell, J.B.: Clinicopathologicat spectrum of late postpartum renal failure: two contrasting cases. J. Clin. Pathol. 29, 101 (1976) 23. Gasser, C., Gautier, E., Steck, A., Siebenmann, R.E., Dechslin, R. : H/imolytisch-ur/imische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen h/imolytischen An/imien. Schweiz. Med. Wochenschr. 85~ 905 (1955) 24. Gervais, M., Richardson, J.B, Chin, J., Drummond, K.N.: Immunfluorescent and histologic findings in the hemolytic-uremic syndrome. Pediatrics 47, 352 (1971) 25. Gianantonio, C.A., Vitacco, M., Mendellaharzu, J., Mendellaharzu, F., Ruttey, A. : Acute renal failure in infancy and childhood. Clinical course and treatment in 41 patients. J. Pediatr. 61, 660 (1962) 26. Gianantonio, C., Vitacco, M., Mendellaharzu, F., Gallo0 G.: The hemolytic-uremic syndrome. Renal status of 76 patients at long-term follow-up. J. Pediatr. 72,757 (1968) 27. Gianantonio, C., Vitacco, M., Mendellaharzu, F., Gallo, G.E., Sojo, E.T.: The hemolytic-uremic syndrome. Nephron 11, 174 (1973) 28. Hammar, S.P.. Bloomer, A., McCluskey, D. : Adult hemolyticuremic syndrome with renal arteriolar deposition if IgM and C3. Am. J. Clin. Pathol. 70, 434 (1978) 29. Hutton, M.M., Prentice, C.R., Allison, M.E., Duguid, W.P., Kennedy, A.C., Struthers, N.W., McNicol, G.P. : Renal homotransplant rejection associated with microangiopathic hemolytic anemia. Brit. Med. J. 3, 87 (1970) 30. Kaplan, B.S., Thomson, P.O., de Chaderevian, J.P. : The hemolytic-uremic syndrome. Pediatr. Clin. North Amer. 23, 761 (1976) 31. Kaplan, B.S., Katz, J., Krawitz, S., Laurie, A.: An analysis of the results of therapy in 67 cases of the hemolytic-uremic syndrome. J. Pediatr. 78, 420 (1971) 32. Kaplan, B.S., Koornhof, H.J.: Hemolytic-uremic syndrome: failure to demonstrate circulating endotoxin. Lancet, 196911, 1424 33. Kaplan, B.S., Chesney, R.W., Drummond, K.N. : Hemolyticuremic syndrome in families. N. Engl. J. Med. 292, 1090 (1975) 34. Kaplan, B.S. : Hemolytic-uremic syndrome with recurrent episodes: an important subset. Clin. Nephrol. 8, 495, (1977) 35. Karlsberg; R.P., Lacher, J.W., Bartecchi, C.E.: Adult hemolytic-uremic syndrome. Arch. Intern Med. 137, 1155 (1977) 36. Kim, Y., Miller, K., Michael, A.F.: Breakdown products of C3 and Factor B in hemolytic-uremic syndrome. J. Lab. Clin. Med. 89, 845 (1977) 37. Kisker, C.T., Rush, R.B. : Absence of intravascular coagulation in the hemolytic-uremic syndrome. Am. J. Dis, Child. 129, 223 (1975) 38. Koster, F., Levin, J., Walker, L., Tung, K.S.K., Gilman. R., Rahaman, M.M., Majid, A., Islam, S., Williams, R.C. : Hemolytic-uremic syndrome after shigellosis. Relation to endotoxemia and circulating Immune comt~lexes. N. Engl. J. Med. 292, 927 (1978) 39. McCoy, R.C., Abramowsky, C.R., Krueger, R.: The hemolytic-uremic syndrome with positive immunfluorescence studies. J. Pediatr. 85, 170 (1974) 40. Mathieu, H., Leclerc, F., Habib, R., Royer, P. : Etude clinique et biologique de 38 observations de syndrome h~molytiqne et uremique. Arch. Fr. Pediatr. 26, 369 (1969)
M. Brandis: Die Klinik des hhmolytisch-ur/imischen Syndroms 41. Monnens, L., Collenburg, J. van, Jong, M. de, Zoethout, H., Wieringen, P. van: Treatment of the hemolytic-uremic syndrome. Comparison of the results of heparin treatment with the results of streptokinase treatment. Helv. Paediat. Acta 33, 321 (1978) 42. Monnens, L., Kleynen, F., Munster, P. van, Schretlen, E., Bonnemann, A. : Coagulation studies and streptokinase therapy in the hemolytic-uremic syndrome. Helv. Paediat. Acta 27, 45 (1972) 43. Morel-Maroger, L., Kaufer, A., Solez, K., Sraer, J.D., Richet, G.: Prognostic importance of vascular lesions in acute renal failure with microangiopathic hemolytic anemia (hemolytic-uremic syndrome). Clinicopathological study in 20 adults. Kidney Int. 15, 548 (1979) 44. Musgrave, J.E., Talwalker, Y.B., Puri, H.C., Campbell, R.A., Loggan, B. : The hemolytic-uremic syndrome: A clinical review. Clin. Pediatr. (Phila.) 17, 218 (1978) 45. Ponticelli, C., Maestri, O., Imbasciatti, E., Brancaccio, D., Rossi, E.: Late recovery of renal function in a woman with the hemolytic-uremic syndrome. Clin. Nephrol. 8, 367 (1977) 46. Poschmann, A., Fischer, K., Grundmann, A., Vongjirad, A. : Neuraminidase- induzierte H/imolyse. Experimentelle und klinische Untersuchungen. Monatsschr. Kinderheilkd. 124, 15 (1976) 47. Powell, H.R., Ekert, H.: Streptokinase and anti-thrombotic therapy in the hemolytic-uremic syndrome. J. Pediatr. 84, 345 (1974) 48. Proesmans, W., Eeckels, R. : Has heparin changed the prognosis of the hemolytic-uremic syndrome ? Clin. Nephrol. 2, 169 (1974) 49. Remuzzi, G., Marchest, D., Mecca, G., Misiani, R., Livio, M., Gaetano, G., Dunati, M.B. : Hemolytic-uremic syndrome: deficiency of plasma factor(s) regulating prostacyclin activity? Lancet 1978II, 871 50. Robson, J.S., Martin, A.M., Ruckley, V.A., McDonald, M.K. : Irreversible postpartum renal. Failure. Quart. J. Med. 37, 423 (1968) 51. Rooney, J.C., McAnderson, R., Hopkins, J.J.: Clinical and pathological aspects of central nervous system involvement in the hemolytic-uremic syndrome. Austr. Paediatr. J. 7, 28 (1971) 52. Scheer, A.L., Jones, D.B. : Malignant nephrosclerosis in women post partum. A note on microangiopathic hemolytic anemia. J. Am. Med, Ass. 201, 106 (1967) 53. Schoolwerth, A.C., Sandier, R.S., Klahr, S., Kissane, J.M.: Nephrosclerosis postpartum and in women taking oral contraceptives. Arch. Intern. Med. 126, 178 (1976) 54. Shigematsu, H., Dikman, S.H., Churg, J., Grishman, E., Duffy, J.L.: Mesangial involvement in hemolytic-uremic syndrome. Am. J. Pathol. 85, 349 (1976) 55. Stuart, J., Winterborn, M.H., White, R.H.R.: Thrombolytic therapy in hemolytic-uremic syndrome. Brit. Med. J. 3, 217 (1974) 56. Stuhlinger, W., Kourilsky, O., Kanfer, A., Sraer, J.D. : Hemolytic-uremic syndrome: evidence for intravascular C3 activation. Lancet 1974II, 788 57. Tobon, H. : Malignant hypertension, uremia and hemolytic anemia in a patient on oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 40, 681 (1972) 58. Tune, B.M., Leavitt, T.J., Gribble, T.J. : The hemolytic-uremic syndrome in California: a review of 28 non-heparinized cases with long-term follow up. J. Pediatr. 82, 304 (1973) 59. Vitacco, M., Avalos, J., Gianantonio, C.: Heparin therapy in the hemolytic uremic syndrome. J. Pediatr. 83, 271 (1973) 60. Waddell, A.J.H., Matz, L.R. : Hemolytic-uremic syndrome: report of two cases in adults. Med. J. Aust. 2, 893 (1966) 61. Wehinger, H., Sutor. H.A., Schindera, F., Kfinzer, W.: Zur Therapie des hgmolytisch-ur/imischen Syndroms. Dtsch. Med. Wochenschr. 99, 840 (1974)
Klin. Wochenschr. 57, 1081 1084 (1979)
© Springer-Verlag 1979
Die Klinik des h~imolytisch-ur~imischen Syndroms M. Brandis Kinderklinik der Med. Hochschule. Abteilung f. P~td. Nephrologie, Karl-Wiechert Allee 9, D-3000 Hannover 61, Bundesrepublik Deutschland
Schliisselwiirter: Hfimolytisch-Urfimisches SyndromAkutes Nierenversagen - Antikonzeptiva - Gerinnungsst6rung - Glomerulumsch/idigung. 1955 beschrieben Gasser et al. [23] bei 5 Kindern einen Symptomenkomplex mit akutem Nierenversagen, Thrombozytopenie und hfimolytischer An/imie. Dieses hfimolytisch-ur~imische Syndrom (HUS) ist seither am h/iufigsten bei Kleinkindern beobachtet worden [25, 26, 27, 30, 31], wird jedoch auch bei Jugendlichen und Erwachsenen beschrieben [4, 10, 35, 60]. Neben endemisch, geographisch konzentrierten H~iufungen [27, 41] werden epidemische [26], famili/ire [20, 33] und rezidivierende Verlaufsformen unterschieden [18, 34]. Bei Frauen wird das HUS besonders nach Schwangerschaften [11, 21, 22, 50, 52, 53] und unter oralen Antikonzeptiva beobachtet [7, 57]. Trotz vieler Hinweise auf ein vorausgehendes infekti6ses Geschehen [2, 14] ist bislang kein einheitlich ausl6sender Faktor oder pathogenetischer Mechanismus erwiesen. Ob prim/ir eine rasch ablaufende intravasale Gerinnung mit anschliel3ender Verbrauchskoagulopathie [12, 42] oder zun/ichst ein Endothelschaden der Nieren-Arteriolen und Glomerulum-Kapillaren der erste Schritt ist, bleibt noch unklar. So vielseitig daher die pathogenetischen Vorstellungen sind, so unbefriedigend sind die verschiedenen therapeutischen Ans/itze geblieben. Dabei scheint die Verbesserung der akuten Letalitfit bei den Kleinkindern vorwiegend durch die bessere Beherrschung des akuten Nierenversagens bedingt zu sein, weniger durch gezielte Kausal-Therapie [301.
Symptome Bei endemischen und epidemischen Krankheitsh~ufungen sind /iberwiegend Kinder im Alter zwischen 1 und 3 Jahren betroffen [25-27]. Meist geht dem akuten Krankheitsbeginn ein ,,Prodromal"-Stadium voraus, das von 2-14 Tagen anhalten kann [25, 58]. Es fiul3ert sich als Gastroenteritis mit Diarrhoe, Erbrechen und Fieber. Vereinzelt wird das HUS nach
schwer verlaufenden Pneumonien beobachtet. Innerhalb yon wenigen Stunden bis Tagen tritt eine ausgeprfigte h~imolytische An/imie auf, mit Abfall des Hgmoglobin-Spiegels auf 4~9 g%. Simultan wird eine unterschiedlich stark ausgeprfigte Thrombozytopenie, mit Werten bis zu 10-20000 Thrombozyten pro mm 3 gefunden. Im Blutausstrich werden Fragmentozyten nachweisbar, jedoch ist das Ausmal3 offensichtlich sehr abhfingig vom Zeitpunkt der Untersuchung. Gleichzeitig werden die Symptome des beginnenden Nierenversagens deutlich, mit Oligurie und in 30-50% mit Anurie [25-27]. Die Urinuntersuchung zeigt regelmfil3ig eine Proteinurie und Erythrozyturie. Als begleitende Symtome kann eine Hepatomegalie und Splenomegalie mit Anstieg der Leberenzyme auftreten. Klinisch relevant sind hfiufig zentralnerv6se Symptome wie Somnolenz, komat6se Zust/inde und Krampfanf~ille [51], die die Abgrenzung zur thrombotisch-thrombozytopenischen P u r p u r a besonders schwer machen. Sehr h/iufig sind diese Komplikationen im Rahmen einer schon friihzeitig zu beobachtenden Hypertonie zu verstehen, die in etwa der HNfte der F/ille schon zu Beginn des HUS vorhanden ist [9, 57]. Bei Erwachsenen verl/iuft das HUS in der Regel schwerer. Es kann kurz nach oder auch erst Monate nach einer Schwangerschaft auftreten [11, 21]. Nach Antikonzeptiva sieht das klinische Bild sehr ~ihnlich aus [7, 57]. Die Letalit/it ist bei Erwachsenen sehr viel h6her (50%), eine ausgepr/igte Hypertonie geh6rt immer dazu und Ahnlichkeiten mit der malignen Hypertonie sind beschrieben [9, 57]. Morphologisch wird dieser Zusammenhang besonders yon Bohle et al [6] beschrieben. Meist tritt das HUS nur mit einer Episode auf. Bei rezidivierenden Verl~ufen scheint auch die Prognose bei den Kindern ungiinstiger zu sein [18, 34]. Kaplan [34] beschreibt bis zu 16 Wiederholungen bei einem Patienten. Die Rezidive k6nnen innerhalb weniger Wochen oder nach mehreren Jahren auftreten. )khnlich ungfinstig wird die Prognose gestellt bei familifiren Hfiufungen dieses Syndroms [20, 33].
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Pathogenese Die initiale L/ision scheint ein Endothelschaden an den Nieren-Arteriolen und Glomerulum-Kapillaren zu sein [6, 29, 30]. Dabei kommt es zu Fibrin-Austritten in das Gef/iBlumen. Thrombozyten und Erythrozyten werden durch diese vaskulfiren Ver/inderungen so geschfidigt, dab sie vermehrt und frtihzeitig in der Leber und Milz abgebaut werden. Ffir die vermutete intravasale Gerinnung mit folgender Verbrauchskoagulopathie gibt es keine schRissigen Beweise [37]. In der Regel fehlen auch Verfinderungen der Gerinnungsfaktoren [37, 42], ebenfalls ein Hinweis daf/ir, dab keine stark vermehrte Gerinnung stattfindet. Die Thrombozyten werden vorwiegend in der Milz abgebaut [30, 37, 44] und die fJberlebenszeit ist verktirzt [37]. Damit k6nnte der Endothelschaden als primfirer Schritt beim Ablauf des HUS plausibel erscheinen. Sehr unterschiedliche Mechanismen sind nun als Ausl6ser des Endothelschadens diskutiert worden [12, 16, 31, 44]. Die Widersprtiche, die dabei erkennbar sind, k6nnen jedoch auch Argument daffir sein, dab unterschiedliche Wege zum gleichen Ergebnis ftihren. Bei den Kleinkindern sind zahlreiche virale und bakterielle Erreger vermutet worden [2, 14], hergeleitet von den Prodromalsymptomen, die an einen gastrointestinalen Infekt erinnern. Vermittelt fiber ein durch Viren oder Bakterien freigesetztes Endotoxin k6nnte danach der Endothelschaden ausgel6st sein. Kaplan et al. konntenjedoch keine zirkulierenden Endotoxine nachweisen [32]. Neuere Untersuchungen von Koster et al. [38] zeigten bei einer prospektiven Untersuchung an Shigellose-Patienten, dab die Inzidenz eines dabei zu beobachtenden HUS recht gut korreliert zum Nachweis yon Endotoxin. Es ist daher nicht ausgeschlossen, dab gerade bei endemisch auftretenden Serien eines HUS Infektionen als Ausl6ser der Krankheit vorausgehen. Bei der Mehrzahl der sporadisch Erkrankten bleibt die Suche nach einem Infektionserreger jedoch negativ [25, 26, 30, 40]. Die von Poschmann et al. [46] aufgestellte Theorie, dab Neuraminidase als Toxin simultan Endothelund Erythrozyten-Membran dadurch schfidigt, dab Neuramins/iure abgespalten wird und Kryptantigene freiwerden, die eine disseminierte intravasale Gerinnung ausl6sen, mag in Einzelffillen denkbar sein. Ffir ein iibergeordnetes Prinzip scheint dieser Mechanismus jedoch schon deshalb unwahrscheinlich, da die Hinweise fiir eine disseminierte intravasale Gerinnung meistens fehlen [37]. Dieser Mechanismus, der tierexperimentell gefunden wurde, ist bislang nur vereinzelt beim Patienten mit einem HUS vermutet worden (Poschmann, pers. Mitt.). Ein Zusammenhang zwischen immunologischen Vorgfingen und der Entstehung des HUS ist vielfach vermutet worden [3, 8, 36, 56]. So kann in einer gewissen Anzahl von Patienten eine passagere Erniedrigung
M. Brandis: Die Klinik des hfimolytisch-ur/imischenSyndroms der C3 Fraktion des Komplements gefunden werden [3, 8, 56]. Dennoch liel3 sich daraus bislang weder ein Hinweis auf den ausl6senden Mechanismus ablesen noch eine Korrelation zur Prognose ableiten. Denkbar ist, dab diese Komplement-Ver/inderungen auch erst einsetzen, wenn der Endothelschaden schon vorliegt. Der Nachweis von Immunkomplexen in der Nierenhistologie [24, 28, 39] ist ebenfalls kein Beweis ftir eine immunologische Ausl6sung des vaskul/iren Schadens. Jedoch ist die positive Immunfluoreszenz bisweilen Ausdruck einer persistierenden Glomerulopathie [13, 15, 54], die mitbestimmend ist fiir die Langzeitprognose [43]. Eine reizvolle Hypothese wurde kfirzlich von Remuzzi et al. [49] vorgestellt. Sie fanden, dab nach Austauschtransfusionen oder auch nach Plasmainfusionen die Thrombozytopenie und die Hfimolyse rticklfiufig war und erkl/irten diesen Effekt mit der Vorstellung, dab Inhibitoren der Thrombozyten-Aggregation beim HUS fehlen und durch Plasma-Infusionen ersetzt werden k6nnen. Die Erfahrungen erscheinen aber zur Zeit noch zu sp/irlich, um daraus weitergehende Konsequenzen zuzulassen.
Therapie Die ersten Berichte yon Gianatonio et al. [26, 27] zeigten noch eine Letalit/it im akuten Nierenversagen bis zu 30%. Seit Einffihrung der Dialyseverfahren auch ftir Kleinkinder ist die Akut-Letalitfit nach Kaplan et al. [30] aufunter 5% gesunken. Dabei bleibt bislang zweifelhaft, ob zusfitzliche therapeutische Mal3nahmen auf diese Verbesserung Einflui3 genommen haben. Trotz einiger optimistischer Argumente zur Heparin-Behandlung [17, 48], konnten kontrollierte Studien keinen wesentlichen EinfluB auf den Vertauf erkennen lassen [31, 58, 59]. Die fibrinolytische Therapie mit Streptokinase hat in letzter Zeit viele Anh/inger gefunden [41, 42, 47, 55, 61]. In Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern wie Salizyls/iure und Dipyridamol, die allein schon wirksam sein k6nnen [1], sind insbesondere ffir die Langzeitprognose positive Effekte beschrieben [41]. Monnens et al. [41] haben versucht, durch Vergleich yon zwei Kollektiven, die in der A1tersverteilung, Schwere der Symptome ann/ihernd vergleichbar schienen, die fibrinolytische Therapie der Heparin-Therapie gegenfiberzustellen. W/ihrend die Akut-Ergebnisse nicht unterschiedlich waren, zeigte die fibrinolytisch behandelte Gruppe nach 2 Jahren signifikant weniger Patienten mit bestehender Glomerulopathie oder mit Hypertonie. Hierbei ist jedoch zu bedenken, dab das Ausmal3 der vaskul~iren Ver/inderungen im akuten Stadium meist nicht erfal3bar ist, da histologische Untersuchungen nur selten m6glich sind. Die Art und die Schwere der Endothell/ision
M. Brandis: Die Klinik des h/imolytisch-urfimischen Syndroms
ist aber nicht nur bestimmend ftir das AusmaB der Akut-Symptome sondern vermutlich entscheidend ftir das Auftreten von Spfit-Komplikationen [26, 43]. Eindrucksvoll zeigten Morel-Maroger [43] bei 20 erwachsenen Patienten, dab schwere vaskul~ire Verfinderungen, die als maligne Nephrosklerose zu interpretieren waren, mit hoher Akut-Letalt/it (50%) und ausgepr/igten Spfitfolgen korrelieren. Therapeutische MaBnahmen mfissen in ihrem Erfolg daher beurteilt werden am Ausmal3 der initialen vaskulfiren Ver/inderungen. Besonders schwierig wird die Interpretation eines Therapie-Effektes in Bezug auf die Spfitfolgen, wenn die histologischen Ver~inderungen zu Beginn des HUS nicht erfagbar sind. Die neuen Versuche von Remuzzi et al. [49] durch Infusion von Plasmaglobulinen potentiell fehlende Thrombozytenaggregationshemmer zu ersetzen sind in ihrem Effekt noch nicht erwiesen und bleiben somit kasuistische Hinweise. Es bleibt damit festzuhalten, dab zur Zeit gesichert ist, dab eine Dialyse-Therapie und die Behandlung der Hypertonie die entscheidenden Prinzipien in der Behandlung des HUS darstellen [5, 19]. Es ist m6glich, daB"eine Dialyse schon sehr frtih im Krankheitsablauf einsetzen sollte, da die zusfitzlich erschwerenden Effekte der Hypertonie damit besser kontrolliert werden k6nnen. Bei Patienten, die noch keine Anurie aufweisen, ist in der Regel noch keine Dialyse notwendig [27]. Dieses gilt besonders f/Jr die Kleinkinder, ohne Hypertonie. Die Nierenfunktion kann sich in vielen F~illen erholen, wobei die Dauer der Anurie die Prognose zu beeinflussen scheint [27]. Wfihrend jedoch Gianantonio et al. [27] nach 21 Tagen Anurie die Chance einer Restitutio ftir sehr unwahrscheinlich halten, sind auch noch nach monatelanger Dialyse Erholungen der Nierenfunktion beschrieben [45]. Auch nach Wiedereinsetzen der Nierenfunktion bleibt die Uberwachung dieser Patienten fiir die folgenden Jahre notwendig, da die Spfitfolgen wie persistierende Glomerulonephritiden und Hypertonie so friih wie m6glich erfafSt werden sollten.
Zusammenfassung Neben dem sporadisch auftretenden HUS, das vorwiegend das Kleinkindesalter betrifft, ist die rezidivierende und die familifire Form zu differenzieren. Au13erdem kann bei Erwachsenen eine besondere Verlaufsform differenziert werden, bei Frauen nach Schwangerschaften oder unter Antikonzeptiva. Es erscheint sinnvoll diese Gruppierung vorzunehmen, da therapeutische Magnahmen und Prognose stark variieren. Die unterschiedlichen Formen lassen kein tibergeordnetes pathogenetisches Prinzip erkennen. Daher bleiben auch gezielte kausaltherapeutische Ver-
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suche unsicher. Gesichert kann gelten, dab Dialyse und die intensive Hypertonie-Behandlung die Prognose insbesonders bei den Kleinkindern entscheidend verbessert hat.
Literatur 1. Arenson, G.B., August, C.S.: Preliminary report. Treatment of the hemolytic-uremic syndrome with aspirin and dipyridamole. J. Pediatr. 86, 957 (1975) 2. Austin, T.W., Ray, C.G.: Coxsackie virus B infections and the hemolytic-uremic syndrome. J. Infect. Dis. 127, 698 (1973) 3. Barrb, B., Kaplan, B.S., de Chadarbvian, J.P., Drummond, K.N. : Hemolytic-uremic syndrome with hypocomplementemia, serum C3NeF and glomerular deposits of C3. Arch. Path. Lab. Med. 101, 357 (1977) 4. Bergstein, J., Michael, A.F., Kjellstrand, C., Simmons, R., Najarian, J.: Hemolytic-uremic syndrome in adult sisters. Transplantation 17, 487 (1974) 5. B1/iker, F., Altrogge, H., Hellwege, H.H., Menke, B., Timm, K. : Treatment of severe hemolytic-uremic syndrome by dialysis. Dtsch. Med. Wochen. 103, 1229 (1978) 6. Bohle, A., Helmchen, U., Grund, K.E., G/irtner, H.V., Meyer, D., Bock, K.D., Bulla, M., Bringer, P., Diekmann, L., Frotscher, U., Hayduk, K., Kasters, W., Strauch, M., Scheler, F., Christ, H.: Malignant nephrosclerosis in patients with hemolytic-uremic syndrome (primary malignant nephrosclerosis) Curr. Top. Pathol. 65, 81 (1977) 7. Brown, C.G., Clarkson, A.P., Robson, J.S., Cameron, J.S., Thomson, D., Ogg, C.S. : Hemolytic-uremic syndrome in women taking oral contraceptives. Lancet, 1973 I, 1479 8. Cameron, J.S., Vick, R.: Plasma C3 in hemolytic-uremic syndrome and the thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet, 1973II, 975 9. Capelli, J.P., Wesson, L.G., Erselv, A.V. : Malignant hypertension and red cell fragmentation syndrome. Ann. Intern. Med. 64, 128 (1966) 10. Clarkson, A.R., Lawrence, J.R., Meadows, R., Seymour, A.E. : The hemolytic-uremic syndrome in adults. Quart. J. Med. 39, 227 (t970) 11. Churg, J., Koffler, D., Paronetto, F., Morat, E., Barnett, R.N. : Hemolytic-uremic syndrome as a cause of postpartum renal failure. Am. J. Obst. Gynecol. 108, 253 (1970) 12. Conte, J., Detsol, J., Mignon-Conte, M., Ton That, H., Suc, J.M.: Acute renal failure and intravascular coagulation. In: Hamburger, Crosnier and Maxwell, Advances in nephrology, Vol 3, pp.197, Chicago: Year Book Med. Publishers 1974 13. Cossio, P.M., Laguens, R.P., Pantin, D.J., de Bracco, M.M.E., Molinas, F., Voyer, L.E., Arana, R.M.: Persistent glomerulonephritis following the hemolytic-uremic syndrome. Clin. Exp. Immunol. 29, 361 (1977) 14. Davison, A.M., Thomson, D.T., Robson, J.S.: Intravascular coagulation complicating influenza A 2 infection. Brit. Med. J. 1, 654 (1973) 15. Dische, F.E., Calliford, E.J., Parsons, V.: Hemolytic-uremic syndrome and idiopathic membranous glomerulonephritis. Brit. Med. J. 1, 1112 (1978) 16. Dolislager, D., Tune, B.: The hemolytic-uremic syndrome: spectrum of severity and significance of procedure. Am. J. Dis. Child. 132, 55 (1978) 17. Donadio, J.V., Holley, K.E.: Postpartum acute renal failure. Recovery after heparin therapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 118, 510 (1974) 18. Drukker, A., Winterborn, M., Bennett, B., Churg, J., Spitzer, A., Greifer, I.: Recurrent hemolytic-uremic syndrome, a ease report. Clin. Nephrol. 4, 68 (1975)
1084 19. Ekberg, M., Holmberg, L., Dannenberg, T. : Hemolytic-uremic syndrome: Results of treatment with hemodialysis. Acta Paediatr. Scand. 66, 693 (1977) 20. Farr, M.J., Roberts, S., Morley, A.R., Dewar, T.J., Roberts, B.F., Uldall, P.R.: The hemolytic-uremic syndrome a family study. Quart. J. Med. 44, 161 (1975) 21. Finkelstein, F./., Kashgarian, M., Hayslett, J.P. : Clinical spectrum of postpartum renal failure. Am. J. Med. 57, 649. (1974) 22. Ford, P.M., Levison, D.A., Downs, P.F., McConnell, J.B.: Clinicopathologicat spectrum of late postpartum renal failure: two contrasting cases. J. Clin. Pathol. 29, 101 (1976) 23. Gasser, C., Gautier, E., Steck, A., Siebenmann, R.E., Dechslin, R. : H/imolytisch-ur/imische Syndrome: bilaterale Nierenrindennekrosen bei akuten erworbenen h/imolytischen An/imien. Schweiz. Med. Wochenschr. 85~ 905 (1955) 24. Gervais, M., Richardson, J.B, Chin, J., Drummond, K.N.: Immunfluorescent and histologic findings in the hemolytic-uremic syndrome. Pediatrics 47, 352 (1971) 25. Gianantonio, C.A., Vitacco, M., Mendellaharzu, J., Mendellaharzu, F., Ruttey, A. : Acute renal failure in infancy and childhood. Clinical course and treatment in 41 patients. J. Pediatr. 61, 660 (1962) 26. Gianantonio, C., Vitacco, M., Mendellaharzu, F., Gallo0 G.: The hemolytic-uremic syndrome. Renal status of 76 patients at long-term follow-up. J. Pediatr. 72,757 (1968) 27. Gianantonio, C., Vitacco, M., Mendellaharzu, F., Gallo, G.E., Sojo, E.T.: The hemolytic-uremic syndrome. Nephron 11, 174 (1973) 28. Hammar, S.P.. Bloomer, A., McCluskey, D. : Adult hemolyticuremic syndrome with renal arteriolar deposition if IgM and C3. Am. J. Clin. Pathol. 70, 434 (1978) 29. Hutton, M.M., Prentice, C.R., Allison, M.E., Duguid, W.P., Kennedy, A.C., Struthers, N.W., McNicol, G.P. : Renal homotransplant rejection associated with microangiopathic hemolytic anemia. Brit. Med. J. 3, 87 (1970) 30. Kaplan, B.S., Thomson, P.O., de Chaderevian, J.P. : The hemolytic-uremic syndrome. Pediatr. Clin. North Amer. 23, 761 (1976) 31. Kaplan, B.S., Katz, J., Krawitz, S., Laurie, A.: An analysis of the results of therapy in 67 cases of the hemolytic-uremic syndrome. J. Pediatr. 78, 420 (1971) 32. Kaplan, B.S., Koornhof, H.J.: Hemolytic-uremic syndrome: failure to demonstrate circulating endotoxin. Lancet, 196911, 1424 33. Kaplan, B.S., Chesney, R.W., Drummond, K.N. : Hemolyticuremic syndrome in families. N. Engl. J. Med. 292, 1090 (1975) 34. Kaplan, B.S. : Hemolytic-uremic syndrome with recurrent episodes: an important subset. Clin. Nephrol. 8, 495, (1977) 35. Karlsberg; R.P., Lacher, J.W., Bartecchi, C.E.: Adult hemolytic-uremic syndrome. Arch. Intern Med. 137, 1155 (1977) 36. Kim, Y., Miller, K., Michael, A.F.: Breakdown products of C3 and Factor B in hemolytic-uremic syndrome. J. Lab. Clin. Med. 89, 845 (1977) 37. Kisker, C.T., Rush, R.B. : Absence of intravascular coagulation in the hemolytic-uremic syndrome. Am. J. Dis, Child. 129, 223 (1975) 38. Koster, F., Levin, J., Walker, L., Tung, K.S.K., Gilman. R., Rahaman, M.M., Majid, A., Islam, S., Williams, R.C. : Hemolytic-uremic syndrome after shigellosis. Relation to endotoxemia and circulating Immune comt~lexes. N. Engl. J. Med. 292, 927 (1978) 39. McCoy, R.C., Abramowsky, C.R., Krueger, R.: The hemolytic-uremic syndrome with positive immunfluorescence studies. J. Pediatr. 85, 170 (1974) 40. Mathieu, H., Leclerc, F., Habib, R., Royer, P. : Etude clinique et biologique de 38 observations de syndrome h~molytiqne et uremique. Arch. Fr. Pediatr. 26, 369 (1969)
M. Brandis: Die Klinik des hhmolytisch-ur/imischen Syndroms 41. Monnens, L., Collenburg, J. van, Jong, M. de, Zoethout, H., Wieringen, P. van: Treatment of the hemolytic-uremic syndrome. Comparison of the results of heparin treatment with the results of streptokinase treatment. Helv. Paediat. Acta 33, 321 (1978) 42. Monnens, L., Kleynen, F., Munster, P. van, Schretlen, E., Bonnemann, A. : Coagulation studies and streptokinase therapy in the hemolytic-uremic syndrome. Helv. Paediat. Acta 27, 45 (1972) 43. Morel-Maroger, L., Kaufer, A., Solez, K., Sraer, J.D., Richet, G.: Prognostic importance of vascular lesions in acute renal failure with microangiopathic hemolytic anemia (hemolytic-uremic syndrome). Clinicopathological study in 20 adults. Kidney Int. 15, 548 (1979) 44. Musgrave, J.E., Talwalker, Y.B., Puri, H.C., Campbell, R.A., Loggan, B. : The hemolytic-uremic syndrome: A clinical review. Clin. Pediatr. (Phila.) 17, 218 (1978) 45. Ponticelli, C., Maestri, O., Imbasciatti, E., Brancaccio, D., Rossi, E.: Late recovery of renal function in a woman with the hemolytic-uremic syndrome. Clin. Nephrol. 8, 367 (1977) 46. Poschmann, A., Fischer, K., Grundmann, A., Vongjirad, A. : Neuraminidase- induzierte H/imolyse. Experimentelle und klinische Untersuchungen. Monatsschr. Kinderheilkd. 124, 15 (1976) 47. Powell, H.R., Ekert, H.: Streptokinase and anti-thrombotic therapy in the hemolytic-uremic syndrome. J. Pediatr. 84, 345 (1974) 48. Proesmans, W., Eeckels, R. : Has heparin changed the prognosis of the hemolytic-uremic syndrome ? Clin. Nephrol. 2, 169 (1974) 49. Remuzzi, G., Marchest, D., Mecca, G., Misiani, R., Livio, M., Gaetano, G., Dunati, M.B. : Hemolytic-uremic syndrome: deficiency of plasma factor(s) regulating prostacyclin activity? Lancet 1978II, 871 50. Robson, J.S., Martin, A.M., Ruckley, V.A., McDonald, M.K. : Irreversible postpartum renal. Failure. Quart. J. Med. 37, 423 (1968) 51. Rooney, J.C., McAnderson, R., Hopkins, J.J.: Clinical and pathological aspects of central nervous system involvement in the hemolytic-uremic syndrome. Austr. Paediatr. J. 7, 28 (1971) 52. Scheer, A.L., Jones, D.B. : Malignant nephrosclerosis in women post partum. A note on microangiopathic hemolytic anemia. J. Am. Med, Ass. 201, 106 (1967) 53. Schoolwerth, A.C., Sandier, R.S., Klahr, S., Kissane, J.M.: Nephrosclerosis postpartum and in women taking oral contraceptives. Arch. Intern. Med. 126, 178 (1976) 54. Shigematsu, H., Dikman, S.H., Churg, J., Grishman, E., Duffy, J.L.: Mesangial involvement in hemolytic-uremic syndrome. Am. J. Pathol. 85, 349 (1976) 55. Stuart, J., Winterborn, M.H., White, R.H.R.: Thrombolytic therapy in hemolytic-uremic syndrome. Brit. Med. J. 3, 217 (1974) 56. Stuhlinger, W., Kourilsky, O., Kanfer, A., Sraer, J.D. : Hemolytic-uremic syndrome: evidence for intravascular C3 activation. Lancet 1974II, 788 57. Tobon, H. : Malignant hypertension, uremia and hemolytic anemia in a patient on oral contraceptives. Am. J. Obstet. Gynecol. 40, 681 (1972) 58. Tune, B.M., Leavitt, T.J., Gribble, T.J. : The hemolytic-uremic syndrome in California: a review of 28 non-heparinized cases with long-term follow up. J. Pediatr. 82, 304 (1973) 59. Vitacco, M., Avalos, J., Gianantonio, C.: Heparin therapy in the hemolytic uremic syndrome. J. Pediatr. 83, 271 (1973) 60. Waddell, A.J.H., Matz, L.R. : Hemolytic-uremic syndrome: report of two cases in adults. Med. J. Aust. 2, 893 (1966) 61. Wehinger, H., Sutor. H.A., Schindera, F., Kfinzer, W.: Zur Therapie des hgmolytisch-ur/imischen Syndroms. Dtsch. Med. Wochenschr. 99, 840 (1974)
