Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article

Chronischer Juckreiz: Eine interdisziplinäre Herausforderung Chronic Pruritus: an interdisciplinary challenge

Autoren

A.S. Antal1,2

Institut

1 Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Universität München 2 Klinik Thalkirchnerstraße, Städtisches Klinikum München GmbH

Dermatologie

Einleitung ▼

Aktuelle Diagnostik & Therapie | Review article

Schlüsselwörter chronischer Pruritus systemischer Pruritus Interleukin 31

q q q

Keywords chronic pruritus systemic pruritus interleukin 31

q q q

eingereicht 09.04.2014 akzeptiert 27.04.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1370150 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 1478–1481 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Dr. med. univ. Attila Stephan Antal Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der Universität München Frauenlobstraße 9-11 80337 München eMail attila.antal@ med.uni-muenchen.de

Pruritus ist eine unangenehme, selbständige Sinneswahrnehmung der Haut, die mit dem starken Verlangen einer mechanischen Reizbeantwortung einhergeht. Dieser physiologische Reiz dient dazu, schädigende Noxen wie Parasiten oder Pflanzenbestandteile von der Haut zu entfernen [11]. Zu unterscheiden ist der akute Juckreiz vom chronischen Pruritus (CP; ab einer Dauer von über 6 Wochen), der nicht selten eine diagnostische und therapeutische Herausforderung darstellt. Mit einer Punktprävalenz von 13,5 % in der erwachsenen Bevölkerung ist chronischer Juckreiz ein häufiges Leiden und tritt als Erkrankungssymptom vieler lokaler und systemischer Erkrankungen in sehr quälender und therapierefraktärer Form auf. Chronischer Pruritus beeinträchtigt, ähnlich wie Schmerz, das Allgemeinbefinden und die Lebensqualität erheblich und führt nicht selten zu physischer und psychischer Erschöpfung bei den Betroffenen. Die Prävalenz des chronischen Pruritus steigt mit zunehmendem Alter. Vor dem Hintergrund unserer demographischen Entwicklung wird ein zeitgemäßes Diagnose- und Therapiemanagement dieses interdisziplinären Symptoms umso wichtiger.

Epidemiologie ▼ Juckreiz ist einer der häufigsten Gründe für ärztliche Konsultationen. Eine Befragung von 11 730 Personen innerhalb der arbeitenden Bevölkerung ergab eine Prävalenz von 16,8 %, wobei 4,2 % der Befragten unter ständigem Juckreiz litten. Ferner konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz von Pruritus mit dem Alter zunimmt, von 12,3 % bei den 16- bis 30-Jährigen auf 20,3 % bei den 61- bis 70-Jährigen [9].

Pruritus tritt mit einer stark variablen Häufigkeit bei verschiedenen dermatologischen und nichtdermatologischen Erkrankungen auf und beeinträchtigt die Lebensqualität der Betroffenen stark. So ist Pruritus in nahezu 100 % der Fälle ein Kardinalsymptom der Urticaria und des atopischen Ekzems, wird aber z. B. bei cholestatischen Lebererkrankungen ebenfalls je nach Untersuchung in 25–100 % der Fälle beschrieben (q Tab. 1).

Pathophysiologie ▼ Obwohl in dem vielbeforschten Feld der Juckreizphysiologie in der Vergangenheit viele neue Erkenntnisse erlangt werden konnten, beginnen wir erst allmählich die zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen. Vieles deutet darauf hin, dass Pruritus eine über distinkte Leitungsbahnen vermittelte, eigenständige Wahrnehmung ist, die durch Schmerzafferenzen moduliert wird [7]. Vermittelt wird Juckreiz über unmyelinisierte kutane C-Fasern, die auf thermische, mechanische, elektrische aber meist chemische Stimulation reagieren. Multiple Mediatoren wurden in der Vergangenheit identifiziert, die Substanzen aus der Gruppe der Amine (z. B. Histamin), der Proteasen, der Neuropeptide, der Interleukine, der Wachstumsfaktoren sowie Blutplättchen- und Eosinophilenbestandteilen enthalten. Ebenso wächst die Zahl der untersuchten spezifischen Neurorezeptoren an den freien Nervenendigungen stetig. Lange Zeit war der Histamin-H1-Rezeptor alleinstehend, heute weiß man von über 22 Rezeptorkomplexen, dass sie an der Juckreizinduktion und/oder Transduktion beteiligt sind [2].

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Tab. 1 Beschriebene Häufigkeit von chronischem Pruritus bei einzelnen ausgewählten Erkrankungen [12].

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Primäre Hautveränderungen: Dermatose nein

Diagnose

Häufigkeit

Atopisches Ekzem

100 %

Urtikaria

100 %

Psoriasis

67 – 84 %

Zoster / Postzosterische Neuralgie

58 % / 30 %

Anorexie

58 %

Polyzythämia vera

48 %, bei Diagnosestellung: 16 %

Sekundäre Hautveränderungen: Chronische Kratzläsionen

ja

Chronische Niereninsuffizienz, Dialyse 45 % (Europa), 57 % (USA), 70 % (Japan) Hydroxyethylstärke-induzierter

ja

nein

Pruritus auf primär veränderter Haut

Chronische Kratzläsionen

Pruritus auf primär normaler Haut

Dermatologische Erkrankung

Prurigo nodularis, Lichen simplex

Systemische Erkrankung

Neurologische Somatoformer Erkrankung Pruritus

40 %

Pruritus Cholestatische Lebererkrankungen

25–100 %

Morbus Hodgkin

25–35 %, bei Diagnosestellung: 15 %,

Schwangerschaft

18 %

Eisenmangelanämie

13,6 % bei Männern, 7,4 % bei Frauen

Diabetes mellitus

3–49 %

Hyperthyreose

4–7,5 %

Abb. 1 Algorithmus zur klinisch orientierten Klassifikation von chronischem Pruritus (mit freundlicher Genehmigung [1]).

kurzgefasst Juckreiz ist eine eigenständige Wahrnehmung, die über unmyelinisierte C-Fasern weitergeleitet wird. Neben Histamin spielen weitere Mediatoren wichtige Rollen. Sie sind Zielstrukturen verschiedener topischer und systemischer Therapien.

Klinische Klassifikation und diagnostisches Vorgehen ▼ Die seitens des „International Forum for the Study of Itch“ (IFSI) empfohlene klinische Klassifikation von CP erfolgt in zwei Schritten [1, 10]: 1. Einteilung der Patienten aufgrund des Hautstatus; 2. Erwägung der differenzialdiagnostischen Kategorien (q Abb. 1) [1]. Es wird zunächst in CP auf entzündlicher-, nicht-entzündlicher Haut und mit chronischen Kratzläsionen eingeteilt. Liegt keine entzündliche Hautveränderung vor, spricht man von „Pruritus auf primär unveränderter Haut“. Der hierfür häufig verwendete Terminus „Pruritus sine materia“ ist ungenau und obsolet, da Pruritus unklarer Ursache, systemischer Pruritus und psychogener Juckreiz zusammengefasst werden. Anschließend wird versucht, in differenzialdiagnostische Hauptkategorien einzuteilen: 3 Dermatosen 3 Internistische Erkrankungen (Blut-, Leber-, Nierenerkrankungen, Neoplasien) 3 Medikamentös induzierter Pruritus 3 Neurologische Erkrankungen (Notalgia paresthetica, brachioradialer Pruritus) 3 Psychogene Erkrankungen 3 Multifaktorieller Pruritus 3 Pruritus unklarer Ätiologie Die Anamneseerhebung bei Patienten mit chronischem Pruritus sollte sehr genau erfolgen. Im Rahmen der Anamnese sollte eine genaue Charakterisierung des chronischen Pruritus unter Be-

Abb. 2 a) 18-jährige Patientin mit Hodgkin-Lymphom: Multiple Hämatome an beiden Oberschenkeln, ohne epidermalen Defekt. b) 79-jähriger Patient mit atopischem Ekzem und multiplen Kratzartefakten an den erreichbaren Arealen.

rücksichtigung von Pruritusfrequenz, -intensität und -qualität, sowie von den Patienten getroffenen Gegenmaßnahmen, wie Kratzen, Scheuern, Kneifen, Kühlen oder Wärmen erfolgen, da diese Informationen Hinweise auf die Ätiologie geben können. So ist z. B. von Pruritus im Rahmen von Lymphomerkrankungen bekannt, dass die Betroffenen Kneifen und Reiben dem Kratzen vorziehen, um Erleichterung zu verspüren, Neurodermitispatienten hingegen extensives Kratzen vorziehen, bis hin zu akuten und chronischen Hautschäden (q Abb. 2). Ferner sollen Hinweise auf eingenommene Medikamente und internistische Grunderkrankungen abgefragt werden, wie BSymptomatik, Temperaturintoleranz, Polydipsie, Poliurie, Inkontinenz, Menses, Schwangerschaft, Nausea sowie Schlafgewohnheiten und Stimmungslage. Die AWMF-S2k-Leitlinie empfiehlt ein Stufenschema für die Labor- und apparative Diagnostik, welches erfahrungsgemäß medizinisch und ökonomisch sinnvoll erscheint. Die Basisuntersuchung sollte neben der ausführlichen Anamnese bei chronischem Pruritus in Abhängigkeit dieser, zunächst folgende Untersuchungen umfassen: 3 Blutbild mit Differenzialblutbild 3 Blutsenkungsgeschwindigkeit und C-reaktives Protein

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als einziges Symptom 7 %

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Nierenwerte Leberwerte mit Hepatitisserologie Eiweiß, Glukose, ggf. HbA1c Urinstatus Stuhluntersuchung auf okkultes Blut Bei analem CP: Wurmeier, Parasiten Ultraschall Abdomen/LK, Rö-Thorax

Bei Hautveränderungen: 3 Bakteriologische und mykologische Abstriche 3 Auflichtmikroskopie 3 Ggf. Hautbiopsie Spezialisierte Untersuchungen sollten bei geeigneten Hinweisen folgende Parameter evaluieren: 3 Eiweißelektrophorese, Immunglobuline 3 Natrium, Kalium, Prathormon, Porphyrine 3 HIV-Serologie 3 Kreatininclearance 3 Allergologische Abklärung 3 Autoimmundiagnostik 3 Vitamin B12, Vitamin D, Folsäure, Zink 3 Tryptase, 5-Hydroxyindolessigsäure 3 Helicobacter-pylori-Diagnostik Der Umfang dieser klinischen Untersuchungen unterstreicht die Wichtigkeit eines interdisziplinären Vorgehens, um die oft hochkomplexe Verflechtung der vielen möglichen Ursachen von chronischem Pruritus zu entschlüsseln.

kurzgefasst Gemäß der AWMF-S2k-Leitlinie zu CP wird in 2 Schritten klassifiziert. Im ersten Schritt werden die Patienten zunächst aufgrund des Hautstatus eingeteilt; im zweiten Schritt werden differenzialdiagnostische Kategorien erwogen.

Therapiekonzept ▼ An erster Stelle steht die Behandlung der Grunderkrankung im Rahmen von akutem oder chronischem Pruritus. Trockene Haut (Xerosis cutis) ist unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache einen wichtigen Faktor in der Prurigenese, der v. a. bei älteren Patienten aggravierend zum Tragen kommt. Aus diesem Grund empfiehlt sich eine rückfettende Basistherapie, die oft alleine schon Linderung verschafft. Ferner können Topika mit Urea und lokalanästhetischen Zusätzen wie Polidocanol versetzt werden. Handelt es sich um entzündliche Haut, haben sich topische Glukokortikoide und Calcineurininhibitoren als effektiv erwiesen. Eine gewisse Sonderstellung nehmen Capsaicin-haltige Formulierungen ein. Das Alkaloid der Chillischote wirkt über den TRPV1-Rezeptor, welcher auf prurizeptiven C-Fasern exprimiert wird, desensibilisierend und kann durch häufiges Auftragen zu einer Verbesserung der Symptomatik bei lokalisiertem Pruritus führen [6]. Chronischer Pruritus erfordert in vielen Fällen neben einer intensiven topischen Therapie auch den Einsatz von Systemtherapeutika. Da Histamin als wichtiger, jedoch nicht einziger Pruritusmediator und -modulator eine Schlüsselstellung einnimmt,

werden nichtsedierende Vertreter dieser Substanzgruppe hochdosiert und effektiv bei schweren Formen der Urtikaria und bestimmten Formen von chronischem Pruritus eingesetzt. Die meisten Substanzen, die im Rahmen der Systemtherapie empfohlen werden, können jedoch nur Off-Label verordnet werden, da Zulassungen für die Indikation chronischer Pruritus nach wie vor fehlen. Zentralwirksame Substanzklassen wie triund tetrazyklische Antidepressiva, Neuroleptika und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer sind in der Lage, die zentrale Juckreizverarbeitung zu modulieren. Aufgrund teilweise ausgeprägter unerwünschter Wirkungen sollten Medikamente dieser Wirkstoffklassen ggf. in Zusammenarbeit mit Psychiatern oder Psychosomatikern eingesetzt werden. Um auf Ebene der Reizweiterleitung pharmakologisch regulierend einzugreifen, stehen μ- und kappa-Opioid-Rezeptoragonisten zur Verfügung. Cholestatischer Pruritus und Juckreiz bei Mycosis fungoides werden u. a. durch endogene Opioide verursacht und lassen sich durch Naloxon und Naltrexon vorteilhaft beeinflussen [1, 5, 6]. Auch bei diesen Wirkstoffen ist die Kenntnis der pharmakologischen Eigenschaften, sowie der unerwünschten Wirkungen unerlässlich und erfordert ein kompetentes Therapiemanagement. UVB, UVA oder kombinierte Bestrahlungen sind etabliert und zeigen gutes Ansprechen bei nephrogenem und HIV/AIDS-assoziiertem Pruritus, ferner profitieren auch ältere Patienten von dieser nebenwirkungsarmen Therapie, bei denen aufgrund von Alter und Komorbiditäten eine Systemtherapie problematisch oder kontraindiziert ist.

kurzgefasst Die rückfettende Basistherapie trockener Haut stellt unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache einen wichtigen Baustein in der Pruritusversorgung dar, da Xerosis cutis ein häufiges by-stander-Phänomen ist, das v. a. bei älteren Patienten aggravierend zum Tragen kommt.

Ausblick ▼ Pruritusforschung fristete bis in die 90er Jahre des letzten Jahrhunderts aus der Sicht der dermatologisch-/immunologischen Forschung ein stiefmütterliches Dasein. Im Gegensatz dazu ist es heute eines der meistbeforschten Gebiete des Fachgebiets, mit einer Vielzahl neuer Therapieansätze [3, 5]. Am Beispiel des Interleukin-31 wird deutlich, wie kurz translationale Forschung den Weg von der Pipette zum Patienten werden lässt. Konnte 2005 erstmals eine Verbindung zwischen IL-31 und Pruritus in atopischer Dermatitis gezeigt werden, so werden aktuell die ersten klinischen Studien mit Anti-IL-31-Rezeptor Antikörpern in Deutschland initiiert [8]. Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanzielle Verbindung mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

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3Chronischer Pruritus ist ein häufiges Symptom und sollte aufgrund seiner multifaktoriellen Genese ernst genommen werden. 3Eine Ursachensuche ist unabdinglich und erfordert meist ein interdisziplinäres Vorgehen, da Pruritus Teilsymptom potenziell schwerer Erkrankungen sein kann. 3Parallel zu der oft langwierigen Diagnostik sollte eine intensive lokale, und ggf. systemische Therapie eingeleitet werden um der physische und psychische Belastungssituation der Betroffenen Rechnung zu tragen. 3Dank der intensiven Leitlinienarbeit der Fachgesellschaften liegen gute und praktikable Handlungsempfehlungen vor. 3Der fehlende Zulassungsstatus vieler Systemtherapeutika erschwert allerdings in vielen Fällen die Arbeit und bedarf dringend Erweiterungen.

Literatur 1 AWMF-S2k-Leitlinie. Leitlinie der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft. Chronischer Pruritus. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013048l_S2k_Chronischer_Pruritus__092012.pdf 2 Bautista DM, Wilson SR, Hoon MA. Why we scratch an itch: the molecules, cells and circuits of itch. Nat Neurosci 2014; 17: 175–182 3 Biró T, Ko MC, Bromm B et al. How best to fight that nasty itch – from new insights into the neuroimmunological, neuroendocrine, and neurophysiological bases of pruritus to novel therapeutic approaches. Exp Dermatol 2005; 14: 225–240 4 Cevikbas F, Wang X, Akiyama T et al. A sensory neuron-expressed IL31 receptor mediates T helper cell-dependent itch: Involvement of TRPV1 and TRPA1. J Allergy Clin Immunol 2013; 133: 448–460 5 Phan NQ, Bernhard JD, Luger TA et al. Antipruritic treatment with systemic μ-opioid receptor antagonists: a review. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 680–688 6 Phan NQ, Lotts T, Antal A et al. Systemic kappa opioid receptor agonists in the treatment of chronic pruritus: a literature review. Acta Derm Venereol 2012; 92: 555–560 7 Schmelz M. A neural pathway for itch. nature neuroscience 2001; 4: 9–10 8 Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI et al. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 411–417 9 Ständer S, Schäfer I, Phan NQ et al. Prevalence of chronic pruritus in Germany: Results of a cross-sectional study in a sample working population of 11,730. Dermatology 2010; 221: 229–235 10 Ständer S, Weisshaar E, Mettang T et al. Clinical classification of itch: a position paper of the International Forum for the Study of Itch. Acta Dermatol Venerol 2007; 87: 291–294 11 Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M et al. Neurophysiological, neuroimmunological, and neuroendocrine basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705–1718 12 Weisshaar E, Dalgard F. Epidemiology of Itch: Adding to the Burden of Skin Morbidity. Acta Derm Venereol 2009; 89: 339–350

Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 1478–1481 · A.S. Antal, Chronischer Juckreiz: Eine …

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Konsequenz für Klinik und Praxis

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