Deutsche Medizinische Wochenschrift

Hoensch, Fleischmann: Chemische Karzinogenese im Gastrointestinaltrakt

Übersichten

Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 1S16-1520

© Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Chemische Karzinogenese im Gastrointestinaltrakt Die Häufigkeit der Karzinome im Gastrointestinaltrakt hat sich in den letzten Jahren deutlich verändert. Karzinome des Kolons und des Rektums waren 1974 in Autopsiestatistiken doppelt so häufig wie vor 30 Jahren (27). Magenkarzinome sind in den letzten Jahren allerdings etwas seltener beobachtet worden (4). In den USA war der Kolonkrebs 1968 die zweithäufigste Ursache der Krebssterblichkeit (40). Die Inzidenz von Karzinomen des Rektums soll sich nicht geändert haben (49); andere

H. Hoensch und R. Fleischmann Abteilung Innere Medizin I, Medizinische Universitätsklinik, Tübingen

Amerikaner und der Japaner. Nach mehreren Generationen gleicht sich das Krebsrisiko immer mehr dem der weißen Amerikaner an. Diese Ergebnisse sprechen dafür, daß die Darmkrebshäufigkeit entscheidend durch Um-

weltfaktoren beeinflußt wird, während erbliche Einflüsse eher eine untergeordnete Rolle spielen. Tab. 1. Relative standardisierte Sterblichkeit für Krebserkrankungen verschiedener Organe (10, 11)

Statistiken zeigen diesen Trend allerdings nicht (27).

Die Gründe für den Anstieg der Häufigkeit des Kolonkarzinoms und den Rückgang des Magenkrebses sind bisher nicht eindeutig geklärt worden. Auffällig erscheint jedoch die geographische Verteilung der Karzinominzidenz (10). Während in den USA 16 von

100 000 Personen an Darmkrebs sterben, sind es in Japan nur 3 von 100 000. Für den Magenkrebs gilt genau

das Umgekehrte: Die Sterberate beträgt in den USA 9 von 100 000, in Japan 69 von 100 000. Anfangs wurde von diesen epidemiologischen Daten her angenommen, die unterschiedliche Häufigkeit hinge mit genetischen Faktoren zusammen. Daß diese Faktoren nicht ausschlaggebend sein können, zeigt Tabelle 1. In den Vereinigten

Staaten lebende Japaner haben ein deutlich höheres Risiko, an Darmkrebs zu sterben, als Japaner in ihrem eigenen Lande. Die japanische Bevölkerungsgruppe der Nisei lebt seit zwei Generationen in den USA, und ihre Mortalität an Darmkrebs liegt zwischen der der weißen

Magen Darm Pankreas Lunge, Bronchus Leukämie

Japaner

Nisei

weiße USAmerikaner

100

38

17

100

290

490

100

170

270

100

170

320

150

270

100

Von den Umwelteinflüssen, welche die unterschiedliche Krebshäufigkeit erklären könnten, sind nahrungsabhängige Faktoren am auffälligsten. Die amerikanische Kost besteht zum großen Teil aus tierischem Fett und Eiweiß, während in Japan Speisen gegessen werden, die

mehr pflanzliche Proteine und Kohlenhydrate sowie Faser- und andere Ballaststoffe enthalten. Nach der Adaptation der eingewanderten Japaner an die amerikanische Ernährungsweise steigt das Risiko an D arm-

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Fleischmann: Chemische Chemische Karzinogenese Hoensch, Fleischmann: Karzinogenese im im Gasrrointestinaltrakt Gastrointestinaltrakt

krebs krebs an, und das das Magenkarzinom Magenkarzinom wird wird weniger weniger häufig. häufig. Es in den denUSA USAeine eineBevölkerungsgruppe Bevölkerungsgruppe (Adven(AdvenEs gibt in tisten), die sich aus aus religiösen religiösen Gründen Gründen vorwiegend vorwiegend die sich geringeres Risiko vegetarisch vegetarisch ernährt ernährt und die ein deutlich geringeres Risiko an Darmkrebs als als die die übrige übrige Bevölkerung Bevölkerung aufweist aufweist (28). (28). Es stellt stellt sich die Frage, Frage, warum die die moderne moderne ErnähErnähEs rungsweise ein deutlich rungsweise ein deutlich höheres karzinogenes Risiko Risiko für den könnte es an darstellt. Einesteils Einesteils könnte an der der chemichemiden Darm darstellt. dem Verhältnis Verhältnis von Fett, Fett, schen Zusammensetzung schen Zusammensetzung und und dem Eiweiß und Kohlenhydraten in der Nahrung Nahrung liegen, liegen, Eiweiß und Kohlenhydraten in der andernteils könnte die Nahrung Nahrung selbst selbst karzinogene karzinogene andernteils könnte die Stoffe MöglichStoffe enthalten. enthalten. Auch eine eine Kombination beider Möglichkeiten denkbar. Die Die Entstehung Entstehung von von Krebs Krebs durch durch keiten wäre denkbar. chemische Karzinogene intensiv unterunterchemische Karzinogenewird wirdzur zur Zeit Zeit intensiv an, daß daß 80 80 bis bis 90% 90% aller aller menschmenschsucht, sucht, und man nimmt an, lichen Krebserkrankungen Krebserkrankungen durch durch Chemikalien verursacht lichen werden (11). (11). Benzpyren Benzpyren

CL Cl CL Cl

Biphenyl Biphenyt (z.B.2,2',4,4',5,S'Hexachlorbiphenyl) 2 2'4,45,S'HexachIorbiphenyI) (z.B.

CL Cl-P-Q-Cl

Cl

Cl

H3C

Nitrosamine Nitros amine

NNO

lz.B.Dimethylnitrosamin) (z.B. Ilimethytnitrosamin)

CH2 OH

O. OCHN=NCH3 o

Cycasin HO

OH

OO I O

Aflatoxin B, AfLatoxin Bt

~

o

~

o

z-,

I

O- CH3 OCH3

Abb. 1. Karzinogene Karzinogene Substanzen Substanzen in in der der Nahrung.

Karzinogene in der menschlichen menschlichen Nahrung Nahrung Die menschliche menschliche Nahrung Nahrung kann Stoffe enthalten, von denen ist, daß daß sie sie eine eine karzinogene karzinogene Wirkung Wirkung ausausnen bekannt ist, üben (Abbildung 1). üben (Abbildung 1). Benzpyren Benzpyren und und andere aromatische Kohlenwasserstoffe entstehen von orgaorgaKohlenwasserstoffe entstehen beim beim Erhitzen Erhitzen von nischem anderem beim Räuchern und und nischem Material, Material, unter unter anderem beim Räuchern Grillen. nicht eindeutig eindeutig erwiesen, erwiesen, daß daß diese diese Grillen. Bisher Bisher ist ist nicht Stoffe des Menschen Menschen Stoffe Karzinome Karzinome im im Magen-Darm-Trakt des erzeugen. Aromatische Aromatische Kohlenwasserstoffe Kohlenwasserstoffe können jejeerzeugen. Darm induzieren induzieren doch Tierversuch Karzinome Karzinome im doch im Tierversuch im Darm (21,45); karzinogene Wirkung andere Organe, Organe, (21, 45); ihre ihre karzinogene Wirkung auf andere zum Beispiel BeispielLunge Lungeund und Haut, Haut, ist ist seit seit langem langem bekannt. bekannt. zum Die der Biphenyle, Biphenyle, besonders besonders der der Amino-biAmino-biDie Gruppe der phenyle, gehört zu phenyle, gehört zu den den Verbindungen, Verbindungen, die die tierexperitierexperimentell in einem einern hohen hohen Prozentsatz Prozentsatz Kolonkarzinome Kolonkarzinome mentell auslösen. Daher ist ist es es bedenklich, bedenklich, daß daß halogenierte halogenierte BiBiauslösen. Nahrungnachgewiesen nachgewiesen phenyle in in der dermenschlichen menschlichen Nahrung phenyle

1517

wurden (2). (2). Polychlorierte Polychlorierte Biphenyle Biphenyle sind sind Bestandteile Bestandteile Transformatoren sowie sowie elektrischer Kapazitoren elektrischer Kapazitoren und und Transformatoren Wärmeübertragungshydraulischer Schmiermittel Schmiermittel und Wärmeübertragungshydraulischer systeme. Farbe, Gummi, Gummi, Asphalt Asphalt Systeme.Sie Siesind sindzum zum Teil Teil in in Farbe, und Schädlingsbekämpfungsmitteln Schädlingsbekämpfungsmitteln enthalten (19). Ob und enthalten (19). auslösende Wirkung besitzen, besitzen, ist noch noch nicht nicht sie eine eine krebs krebsauslösende erwiesen, besteht die die Möglichkeit. Möglichkeit. Diese Diese BiBierwiesen, jedoch jedoch besteht phenyle werden werden zur zur Zeit Zeit in in den nur noch noch in gegephenyle den USA USA nur schlossenen Systemen als Umweltgifte Umweltgifte schlossenen Systemen verwendet, verwendet, aber aber als sie besitzen besitzen die die sind Sie sie immer noch vorhanden, vorhanden, und sie sind immer noch Eigenschaft, menschlichen Fettgewebe Fettgewebe anzureianzureiEigenschaft, sich sich im menschlichen chern. Nitrosamine gehören am längsten längsten bekannten bekannten Nitrosamine gehören zu zu den am krebserzeugenden krebserzeugenden Stoffen Stoffen (6). (6). Diese Diese Verbindungen Verbindungen wurden Nahrung entdeckt entdeckt (16, (16,33). 33). Epidemiologische Epidemiologische den in der Nahrung und und tierexperimentelle tierexperimentelle Befunde Befunde sprechen sprechen dafür, dafür, daß daß Nitrosamine Krebse Krebse des des Ösophagus Ösophagus und und des Magens Nitrosamine Magens hervorrufen können 35, 45). 45). Correa und MitMithervorrufen können (4, (4, 6, 6, 8, 8, 35, arbeiter nach Untersuchungen Untersuchungen in Columbien Columbien arbeiter (4) haben nach gezeigt, im Trinkwasser Trinkwassereine eineposiposigezeigt, daß daß die die Nitratzufuhr im tive Korrelation Korrelation mit mit der der Häufigkeit Häufigkeit an anMagenkarzinoMagenkarzinotive men Darmbakteriensind sind in in der men aufweist. aufweist. Darmbakterien der Lage, Lage, aus aus Nitraten reaktive reaktive Nitrite zu zu bilden bilden (16). (16). Nitrite könnten könnten mit die in in der Nahrung und und bebemit sekundären sekundären Aminen, Aminen, die der Nahrung stimmten Arzneimitteln sind, reagieren reagieren (Nitro(NitroArzneimitteln enthalten sind, sation) sation) und und karzinogene karzinogene N-Nitroso-Verbindungen bilden dieser Prozeß Prozeß gehemmt gehemmt (16). Tiefgefrieren kann (16). Durch Durch Tiefgefrieren kann dieser werden (46). Der Der Rückgang Rückgang der Häufigkeit des Magenwerden (46). der Häufigkeit karzinoms karzinoms könnte durch durch die die Verbesserung Verbesserung der der LagerbeLagerbe(Kühllagerung) von bedingt dingungen (Kühllagerung) von Nahrungsmitteln bedingt (17) wurde entdeckt, entdeckt, sein. Von sein. Von Laquer Laquer und Mitarbeitern (17) die Cycas-Nuß Cycas-Nuß krebserzeugende krebserzeugende Stoffe Stoffe enthält, wowodaß die Cycasin als als ursächliches ursächliches Agens Agens identifiziert identifiziert wurde. wurde. bei Cycasin seine Derivate zu den den wirwirCycasin und Cycasin und seine Derivate zählen zählen heute heute zu kungsvollsten intestinalen Karzinogenen im Tierversuch. kungsvollsten Tierversuch. Beim Verschimmeln von Nahrungsmitteln können Beim Mykotoxine von denen das Aflatoxin Mykotoxine entstehen, entstehen, von Aflatoxin LeberLeberschäden und Lebertumoren erzeugen erzeugen kann. kann. Von Von Aflatoxin schäden B1 wurde gezeigt, daß es neben neben Leberkarzinomen Leberkarzinomen bei bei B1 wurde gezeigt, daß es Ratten, die Vitamin-A-armes Futter Futter erhielten, auch die Vitamin-A-armes Kolontumoren induziert (34). (34). In Abbildung Abbildung 1 nicht nicht ententhalten sind sind die die Hydrazine, Hydrazine, welche welche in in bestimmten bestimmten eßbaeßbaTabak vorkommen vorkommen (39) (39) und deren deren ren Pilzen Pilzen und ren und im Tabak Derivate sehr sehr wirksame wirksame experimentelle experimentelle KolonkarzinoKolonkarzinoDerivate gene sind. Pyrrolizidine sind pflanzliche Alkaloide (Senecio, Safrol ist in Öl Öl und und Gewürzen Gewürzen vorhanvorhanCrotalaria), und Safrol können im im Tierversuch Tierversuch LeberkarLeberkarden. Beide Substanzen können zinome induzieren (20). (20).

Bildung von Karzinogenen im Magen-Darm-Trakt Obwohl die genannten genannten Karzinogene Karzinogene in der Nahrung Nahrung Obwohl in der nachgewiesen wurden, nachgewiesen wurden, ist bislang nicht nicht bewiesen, bewiesen, daß sie tatsächlich intestinale Karzinome Karzinome beim beim Menschen Menschenerzeuerzeugen. andere Möglichkeit Möglichkeit der derchemischen chemischenKarzinoKarzinogen. Eine andere genese im im Gastrointestinaltrakt Gastrointestinaltrakt wurde wurde in in letzter letzter Zeit zugenese zunehmend diskutiert. wird angenommen, angenommen, daß im nehmend diskutiert. Es Es wird daß im Darm, speziell speziell im Kolon, Kolon, Karzinogene Karzinogene durch durch enterale enterale Darm, Bakterien produziert produziert werden (12, (12, 13). 13). Bestimmte Bestimmte AnAnBakterien

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42, 21. 21. Oktober Oktober1977, 1977,102. 102. Jg. Jg. Nr. 42,

Hoensch, Hoensch, Fleischmann: Fleischmann: Chemische Chemische Karzinogenese Karzinogeneseim imGastrointestinaltrakt Gastrointestinaltrakt

zum Beispiel Beispiel Clostridium paraputrificum, könaerobier, zum dekonjugieren, sondern sondern auch auch nen Gallensäuren nicht nur dekonjugieren, und auf auf diesem diesem Wege Wege möglicherweise möglicherweise Karzinooxidieren und gene bilden (12). (12). Menschliche Menschliche Darmbakterien führen in in gene verschiedene Typen Oxidation von von GallenGallenvitro vier verschiedene Typen der der Oxidation aus; dieser dieser Prozeß Prozeß wiederum wiederum könnte könnte möglichermöglichersäuren aus; weise in vivo vivo zur zur Bildung Bildung von von aromatischen aromatischen KohlenKohlenweise wasserstoffen wie 20-Methylcholanthren führen. Im wasserstoffen wie 20-Methylcholanthren führen. Im Koloninhalt wurden allerdings allerdings bisher bisher karzinogene karzinogene aroaroKoloninhalt

matische Kohlenwasserstoffe nicht nachgewiesen, und im im Tierversuch stellen diese diese Stoffe Stoffe ohnehin nicht sehr sehr wirkwirkKarzinogene dar. same intestinale Karzinogene dar. Es gibt allerdings allerdings Hinweise, daß Gallensäuren die weise, daß Gallensäuren die Tumorinduktion durch bestimmte experimentelle Karzinogene fördern. Desoxycholsäure und Lithocholsäure steigern die Anzahl Anzahl der der Kolontumoren bei bei Ratten, die die intrarektale intrarektale Instillationen Instillationen Kolontumoren ervon N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin (MNNG) ervon 32). Der biochemische biochemische Mechanismus hielten (22, (22,32). Mechanismus der der WirWirvon Gallensäuren Gallensäuren bei der Entstehung Entstehung von KolonKolonkung von krebsen ist noch noch ungeklärt. Es gibt die die die Rolle Es gibt jedoch jedoch andere andere Befunde, Befunde, die Rolle der der Gallensäuren der Tumorentstehung unGallensäuren und der der Diät bei der terstreichen. Eine zu terstreichen. Eine fettreiche, fettreiche, moderne moderne Nahrung Nahrung führt zu einer Ausschüttung von von Gallensalzen, Gallensalzen, und im im einer erhöhten Ausschüttung Stuhl von Abbauprodukten Abbauprodukten der der Stuhl ist ist ein ein erhöhter Gehalt von Gallensäuren Gallensäuren und und der Fette Fette vorhanden vorhanden (31). (31). Personen, Personen, welche im im Stuhl welche Stuhl eine eine hohe hohe Konzentration Konzentration von von sauren sauren und neutralen neutralen Steroiden Steroiden aufwiesen, aufwiesen, hatten höheres hatten ein höheres Risiko, an Darmkrebs zu erkranken. erkranken. Außerdem Außerdem fand Risiko, an Darmkrebs man Stuhl dieser dieser Personen Personen eine eine hohe Aktivität Aktivität der der man im Stuhl . ß-Glucuronidase, bakteriellen Enzyms, Enzyms, welches welches f3-Glucuronidase,eines eines bakteriellen Gallensäuren dekonjugiert (31). Vegetarier Vegetarier scheiden scheiden im Gallensäuren dekonjugiert im Stuhl erheblich weniger weniger Gallensäuren Gallensäuren aus aus (3,5 mg/g Stuhl erheblich Stuhl) Personen, die die eine eine normale normale Kost Kost einnehmen einnehmen Stuhl) als als Personen, die BeBe(6,0 mg/g Stuhl) Stuhl) (13). Die Die Diät scheint also durch die einflussung der der Bakterienflora Bakterienfiora und und des des Gallensäuregehaleinflussung tes Kolon einen einen Einfluß Einfluß auf auf die die Entstehung Entstehung von von tes im Kolon Kolontumoren auszuüben. des MagenMagenDiese Assoziation zwischen Diese Assoziation zwischen Tumoren Tumoren des Darm-Kanals und einer einer fettreichen fettreichen Nahrung Nahrung entspricht entspricht Darm-Kanals epidemiologischen epidemiologischen Befunden, Befunden, aber aber der der Beweis, Beweis, daß daß Darmbakterien intestinale Karzinogene produzieren, noch erbracht werden. muß noch

Experimentelle Karzinome im Magen-Darm-Kanal Im Tierversuch Tierversuch lassen des Magens Magens und und Im lassen sich sich Tumoren Tumoren des des Darms des Darms durch durchchemische chemische Karzinogene Karzinogene induzieren. induzieren. Diese Verbindungen ähnlich, ähnlich, Diese Stoffe Stoffe sind sind strukturell strukturell den Verbindungen die Beistoffe in die wir wir bereits als karzinogene Beistoffe in der der Nahrung Nahrung dargestellten VerVerbeschrieben haben. Die in Abbildung 2 dargestellten bindungen erzeugen hauptsächlich hauptsächlich Darmkarzinome, gegebindungen erzeugen legentlich besonders bei hoher Dosierung Dosierung werden werden legentlich und und besonders bei hoher aber auch auch Tumoren der Leber, Leber, der Lunge, der der Lunge, der Niere Niere und des induziert (5, (5,24,41). des Gehörkanals induziert 24, 41). Experimentelle Magenkarzinome Experimentelle Magenkarzinome können können durch durch orale Gabe von N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin und Gabe von von von N-Nitrosomethylharnstoff N-Nitrosomethylharnstoff hervorgerufen hervorgerufen werden werden (8, 36). Die Die erstgenannte erstgenannte Verbindung Verbindung war bereits als als (8, 36). war bereits

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Kolonkarzinogen erwähnt und und ist in Abbildung Kolonkarzinogen erwähnt Abbildung 2 nicht nicht abgebildet, jedoch jedoch ist ist die die chemisch chemisch verwandte verwandte VerbinVerbinabgebildet, N-Nitrosomethylharnstoff dargestellt. dargestellt. Beide Beide Stoffe Stoffe dung N-Nitrosomethylharnstoff Kolons und des Rektums Rektums bei bei induzieren induzieren Tumoren Tumoren des des Kolons und des lokaler Applikation, das intrarektaler InstillaInstillalokaler Applikation, das heißt bei intrarektaler tion (22, 23). (22,23). CH3

3-Methyl -4-4-am;nobiphenyl 3- Methylaminobiphenyl

3Methyl --22 -aminonaphthalin aminonaphthalin 3-Methyl

NH,

se

CH,

O

Methylazoxymethanol

I-I,CN=NCH2OH

1,2 Dimethylhydrazin l2- -Dimethylhydrazin

H,CNH NHCH, H H3,CC\

N -Nitrosomethylharnstoff -Nitrosomethytharnatoff

NCONH, /N-CO-NHz

ON ON

Abb.2. intestinalen Tumoren durch durch Abb. 2. Experimentelle Experimentelle Induktion Induktion von von intestinalen chemische Karzinogene. chemische

Die anderen experimentellen Die experimentellen Karzinogene Karzinogene lassen lassen sich sich Gruppen einteilen: einteilen: in zwei Gruppen 1. 3-Methyl-4-aminobiphenyl und seine Derivate und H. 1,2-Dimethylhydrazin und seine seine Derivate (44). (44). Die Biphenyle gehören den AminonaphthalinAminonaphthalinDie Biphenyle gehören neben neben den Abkömmlingen (44) am längsten längsten bekannten bekannten Abkömmlingen (44)zu zu den den am Kolonkarzinogenen. Sie apKolonkarzinogenen. Siemüssen müssenüber über lange lange Zeit Zeit appliziert werden, werden, wobei wobei die Tumorausbeute Tumorausbeute geringer geringer als als pliziert mit den den neu neu entdeckten entdeckten Karzinogenen Karzinogenen ist ist (37). (37). Das Das mit Aglykon des Cycasins -- Methylazoxymethanol Methylazoxymethanol -- und und Aglykon des Cycasins sein Derivat Azoxymethan Azoxymethan gehören zu den den wirksamsten wirksamsten sein intestinalen Karzinogenen. Karzinogenen. Beide Beide Substanzen Substanzen können können intestinalen etwa 44 bis bis verabreicht werden, bewirken nach nach etwa parenteral verabreicht 6 Monaten Monaten eine eine nahezu nahezu 100%ige 100% ige Tumorinduktion Tumorinduktion und und nach einmaliger einmaliger Gabe (51). (51). Druckrey und wirken selbst nach Mitarbeiter (7) (7) haben haben die die karzinogene karzinogene Wirkung Wirkung von von Mitarbeiter 1,2-Dimethylhydrazin 1,2-Dimethylhydrazinentdeckt, entdeckt,welches welchesoral oral und und parenteral gegeben gegeben werden zu den den verläßlichsten verläßlichsten enteraI werden kann und zu und am am meisten meisten verwendeten verwendeten intestinalen intestinalen Karzinogenen Karzinogenen gehört (9, (9, 30). \XTirkung dodoDie genannten Substanzen Die genannten Substanzen sind sind in in ihrer Wirkung sisabhängig und erzeugen Karzinome Karzinome des Dick- und und sisabhängig und erzeugen des DickDünndarms, die die den den Spontantumoren Spontantumoren des des Menschen Menschen Dünndarms, ähnlich sind. Es werden werden histologisch histologisch adenomatöse adenomatöse PoPoähnlich sind. lypen, Adenokarzinome Adenokarzinome und muköse muköse Adenokarzinome, Adenokarzinome, lypen, zum mit Metastasierung, Metastasierung, beobachtet, die bei niedrizum Teil Teil mit ger Dosis Dosis hauptsächlich hauptsächlich im Kolon konzentriert konzentriert waren waren ger im Kolon (41,48). Gegensatz zu den Befunden beim beim Menschen Menschen (41, 48). Im Im Gegensatz und bei bei anderen anderenVersuchstieVersuchstiefinden sich der Ratte Ratte und finden sich bei bei der ren die die experimentell experimentell induzierten induzierten Tumoren Tumoren besonders besonders ren auch im wenibei höherer Dosierung auch im oberen Dünndarm, wenihäufig im Rektum. Rektum. Experimentell Experimentell erzeugte erzeugte Darmtuger häufig werden häufiger häufiger beobachtet, wenn wenn eine eine fettreiche fettreiche moren werden verfüttert wird wird (26). (26). Chemisch Chemisch induzierte induzierte DünnDünnDiät verfüttert

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I151 5 I 88

42,21. Oktober1977, 1977,102. 102. Jg. ]g. Nr. 42, 21. Oktober

Hoensch, Fleischmann: Hoensch, Fleischmann: Chemische ChemischeKarzinogenese Karzinogeneseim imGastrointestinaltrakt Gastrointestinaltrakt

darmkarzinome sind seltener bei Gabe einer ballaststoffreichen Nahrung als als nach nach Verfütterung Verfütterung einer einer semisynthesemisynthereichen tischen Kost (42).

1519

und und Azoxymethan Azoxymethan über über Zwischenprodukte Zwischenprodukte reaktive bilden. Aromatische Aromatische Methyl-Carbonium-Ionen (CH Methyl-Carbonium-lonen (CH3) 3 +) bilden. Kohlenwasserstoffe und Aflatoxin Afiatoxin bilden aktive Epoxide Kohlenwasserstoffe und Epoxide (47). (47).

Metabolismus der chemischen chemischen Karzinogene Metabolismus der Chemische Karzinogene Chemische Karzinogene sind sind meist meist lipophile Substanzen, der Lage Lage sind, sind, ohne ohne weiteres weiteres in in den den Organismus Organismus die in der einzudringen. einzudringen. Substituierte Substituierte aromatische aromatische Verbindungen, Verbindungen, zum Beispiel Naphthol und Phenol, Phenol, vermögen die bioloBeispiel Naphthol gischen Membranen Darmkanals zu passieren passieren und und gischen Membranen des des Darmkanals sind nach nach kurzer kurzer Zeit Zeit zu 50 bis bis 80% 80% im im portalen portalen Blut Blut sind zum größten Teil in in konjugierter konjugierter Form Form nachweisbar nachweisbar (1, (1, zum 29). In Abhängigkeit von von ihrer Menge Menge und und der Dauer der Einwirkung können diese Stoffe Stoffe im Körper Körper toxische, toxische, Einwirkung können diese

(11). Neben den den Epoxiden Epoxiden wurden wurden andere andere reaktive reaktive ProProNeben dukte des dukte des Metabolismus Metabolismus beschrieben, beschrieben, beispielsweise Carbonium-Ionen und und andere andere freie freie Radikale Radikale (25). (25).Diese Diese Carbonium-lonen Verbindungen greifen greifen nukleophile Makroelektrophilen Verbindungen moleküle der Zelle (DNS, RNS, RNS, Proteine) Proteine) an an und und können zu strukturellen strukturellen Schäden Schäden am Molekül Molekül führen. führen. Als Als SchutzSchutzmechanismus der Zelle mechanismus der Zelle fungieren fungieren lösliche, lösliche, zytosomale zytosomale Proteine (zum Proteine (zum Beispiel Beispiel Ligandin), Ligandin), welche welche elektrophile elektrophile Metabolite binden binden und und inaktivieren inaktivieren können. können. MikroMikroMetabolite Glutathiontransf erasen somale Epoxidhydrasen Epoxidhydrasen und Glutathiontransferasen wandeln die die Epoxide Epoxide in in ungiftige ungiftige Verbindungen Verbindungen um. um. wandeln Von den intestinalen Karzinogenen erfordern N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin und N-Nitrosomethylharnstoff keine keine metabolische metabolische Aktivierung. Aktivierung. AroAromatische Amine wie wie 4-Aminobiphenylderivate 4-Aminobiphenylderivate werden matische Amine durch N-Hydroxylation aktiviert, aktiviert, während während DimethylDirnethyldurch N-Hydroxylation hydrazin, Dimethylnitrosamin, Dimethylnitrosamin, Methylazoxymethanol Methylazoxymethanol

1

M ik,Osornen s orn en Mikro

[ocq] Epoxid: aktiviertes Karzinogen Epoxid: aktiviertes Karzinogen

I--j-HYd

OH

OH

Phenol

Dihydrodiol Dihydrodiot

z-,

I

""

e-,

1 ) nicht nicht-karzinoR

/.

OH

OH

gene Pro-Pro dukte dukte

R= 5CH2CHNHOl S-CHz-yH-NH-GIU R CO-Gly COGly

1 O-Glucuronide 0Glucuronide -sulfate Konjugate

Abb. Abb. 3. 3. Metabolismus von Benzanthracen.

Mikrosomale Monooxygenase-Enzyme Monooxygenase-Enzyme metabolisiemetabolisieMikrosomale ren Karzinogene Karzinogene einerseits toxischen und und andererandererren einerseits zu zu toxischen seits inaktiven Produkten Produkten (43). (43). Ein Oberwiegen überwiegen der seits zu zu inaktiven der giftenden zum Zellschaden Zellschaden und evenevengiftenden Reaktion Reaktion könnte könnte zum

tuell zum Krebs führen; beim beim Vorherrschen Vorherrschen der der detoxifidetoxifizierenden die Zelle Zelle geschützt. geschützt. WelWelzierenden Enzymreaktion wäre die cher dieser Prozesse Prozesse dominiert, dominiert, könnte könnte von von verschieverschiecher dieser denen Faktoren abhängen, von der Aktividenen abhängen, zum zum Beispiel Beispiel von Aktivider konjugierenden tät der konjugierenden mikrosomalen mikrosomalen Enzyme Enzyme und (oder) (oder) von von der Menge des Karzinogens. Karzinogens. MonooxygenaseEnzymsysteme Rattendarm nachgewiesen nachgewiesen Enzymsystemewurden wurden im im Rattendarm und sind im oberen oberen Dünndarm und in den Zottenspitzen eine gegekonzentriert Dickdarm nur eine konzentriert (14), (14), während während der der Dickdarm ringe Monooxygenaseaktivität aufweist (43). Die Die AktiAktiringe Monooxygenaseaktivität aufweist (43). vität der intestinalen Monooxygenasen ist abhängig vom Eisengehaltder der Nahrung: Nahrung: Eisenarme Eisenarme Diät Diät führt führt innerinnerEisengehalt halb von 2 Tagen zu zu einem einem mehr mehr als als 50% 50%igen igen Rückgang der Enzymaktivität Enzymaktivität (15). (15). Epidemiologische Epidemiologische Daten deudeuten darauf hin, daß ten daß Personen Personen mit mit Eisenmangel Eisenmangel und sogesogenanntem vermehrt an an Karnanntem Plummer-Vinson-Syndrom Plummer-Vinson-Syndrom vermehrt Karzinomen oberen Verdauungskanals Verdauungskanals erkranken erkranken(SO). (50). zinomen des oberen

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mutagene oder karzinogene Schäden Schäden hervorrufen. Der Organismus metabolisiert metabolisiert diese diese und und andere andere Der Organismus lipophile Fremdstoffe; Fremdstoffe; dadurch werden sie sie wasserlöslich wasserlöslich können leicht leicht ausgeschieden ausgeschieden werden. werden. Dieser Dieser BioBiound können transformationsprozeß wird wird von von Enzymsystemen Enzymsystemen ausgeausgeführt, die führt, die im im endoplasmatischen endoplasmatischen Retikulum Retikulum der der LeberLeberzellen konzentriert konzentriert sind, sind, aber aber auch zellen auch in anderen Organen, Organen, und Darm, Darm,nachgewiesen nachgewiesen zum Beispiel Niere, Niere, Lunge Lunge und zum Beispiel Mikrosomale Enzyme Enzyme können können fettlösliche fettlösliche KarKarwurden. Mikrosomale und zinogene hydroxylieren (Monooxygenase-Reaktion) und diese polaren polaren Verbindungen Verbindungen durch durch Konjugation Konjugation mit mit diese Glucuronsäure oder Glutathion Glutathion in inwasserlösliche wasserlösliche Stoffe Stoffe überführen, überführen, die zum zum Teil Teil über über die dieGalle Galleausgeschieden ausgeschieden (18). werden (18). Zahlreiche Karzinogene werden allerdings während Zahlreiche Karzinogene werden allerdings des oxidativen des oxidativen Abbaus Abbaus zu zu Zwischenprodukten Zwischenprodukten umgeumgewandelt, die hochreaktive hochreaktive Toxine und Karzinogene Karzinogene darstellen. mikrosomale Enzymsystem Enzymsystem produziert stellen. Das Das mikrosomale produziert also eine von denen denen einige, einige, eine Reihe Reihe von von Intermediärprodukten, von zum Beispiel die zum Beispiel die Epoxide, Epoxide, stärker stärker karzinogen karzinogen wirken als sich sogar sogar gegedas ursprüngliche Karzinogen (11). (11). Es hat sich zeigt, daß die Mehrzahl der Karzinogene Karzinogene durch den Prozeigt, zeß der zeß der Biotransformation Biotransformation im im Organismus Organismus aktiviert aktiviert wird, ohne die die metabolische metabolische Aktivität Aktivität des des GeGewird, das heißt, ohne webes diese Fremdstoffe Fremdstoffe nicht webes sind sind diese nicht karzinogen karzinogen (47). (47). In In Abbildung Beispiel der Biotransformation von Abbildung33 ist ist als Beispiel der Biotransformation Karzinogenen aromatischen KohKohKarzinogenen der der Metabolismus des aromatischen lenwasserstoffs lenwasserstoffs Benzanthracen Benzanthracen schematisch schematisch dargestellt dargestellt

ursprüngliches Karzinogen

Fleischmann: Chemische Hoensch, Fleischmann: Chemische Karzinogenese Karzinogenese im im Gastrointestinaltrakt Gastrointestinaltrakt

Es ist möglich, Es möglich, daß die die Wirkung Wirkung karzinogener karzinogener SubSubstanzen stanzen auf auf die die Darmmucosa Darmmucosa durch durch die Aktivität Aktivität der der intestinalen Monooxygenasen ZuMonooxygenasen modifiziert modifiziert wird. wird. Die DieZusammensetzung sammensetzungder der Nahrung Nahrung beeinflußt beeinflußt nicht nicht nur nur die Karzinomrate im auch die die Aktivität Aktivität dieKarzinomrate im Darm, sondern auch ser ser intestinalen intestinalen Enzyme: Enzyme: rohe, rohe, ungereinigte ungereinigte Nahrung Nahrung zu einer einerhöheren höherenMonooxygenase-Aktivität Monooxygenase-Aktivität als als führt zu Nahrung (15, (15, 43). 43). Tierexperimente Tierexperimentehahahalbsynthetische Nahrung haibsynthetische gezeigt, daß ben gezeigt, daß eine eine natürliche natürliche Nahrung die Tumorausbeute im Darm erniedrigen erniedrigen kann, während bei Zufuhr Zufuhr beute kann, während einer semisynthetischen Diät eine eine höhere höhereKrebshäufigKrebshäufigeiner semisynthetischen keit beobachtet wird (34). (34). Der Nahrung an an Vitamin VitaminA A beeinflußt beeinflußt die die Der Gehalt der Nahrung Tumorinzidenz experimenteller experimenteller DDarmkarzinome (34). Tumorinzidenz armkarzinome (34). Natürliche und synthetische synthetische Retinoide Retinoide (Vitamin (Vitamin A und und Natürliche Vitamin-A-Abkömmlinge) sollen eine Vitamin-A-Abkömmlinge) sollen eine antikarzinogene antikarzinogene Wirkung haben (38). (38). Mangel an Vitamin A reduziert die Monooxygenase-Enzyme in Leber (3). (3). Aktivität der Monooxygenase-Enzyme in der Leber dem mikrosomalen mikrosomalen Enzymsystem Enzymsystem des Körpers Körpers Neben dem bakterielle Enzyme Enzyme beschrieben, beschrieben, die in der der Lage Lage wurden bakterielle sind, sind, Karzinogene Karzinogene zu metabolisieren. metabolisieren. Mikroorganismen Mikroorganismen Darmlumen können können ungiftige ungiftigewasserlösliche wasserlösliche KarKarim Darmlumen zinogene durch zinogene durch Dekonjugation aktivieren. Allerdings sind die Bedeutung der AktivierungsmechaAktivierungsmechanismen und die die Rolle Rolle des des Vitamins VitaminsAAbei bei der derTumoreritTumorentnoch nicht nicht ausreichend ausreichend geklärt. geklärt. Weitere Weitere UnterUnterstehung noch suchungen sind über das Stadium Stadium der ersten ersten suchungen sind nötig, nötig, um um über Näherung herauszukommen. Literatur (1) Bock, Bock, K. Winne: GluGluK. W., W., D. Winne: euronidation of I-naphthol in curonidation of 1-naphthol in the the rat loop. Biochem. Biochem. Pharmacol. Pharmacol. intestinal loop. 24 (1975), (1975), 859. 859. V., K. K. L. L. Khanna, Khanna, (2) Bruckner, Bruckner, J. j. y., H. Cornish: Cornish: Polychlorinated Polychlorinated H. H. biphenyl-induced alteration of biologic biologie biphenyl-induced parameters in the the rat. Toxicol. Toxicol. appl. appl. parameters in Pharmacol. 28 28(1974), (1974), 189. 189. Pharmacol. (3) Campbell, Campbell, T. J.R. R. Hayes: Hayes: T. C., C., j. Role of nutrition in in the the drug-metabolizdrug-metabolizRole ing enzyme enzyme system. sysrern. Pharmacol. Pharmacol, Rev. Rev. ing 26 (1974), (1974), 171. 171. C. Cuello, Cuello, W. W. Haenszel: Haenszel: (4) Correa, Correa, P., C. Pathogenese EpiPathogenese des des Magenkarzinoms. Epidemiologische demiologische Pathologie vorangehender Leber-Magen-Darm22(1976), (1976), Läsionen. Leber-Magen-Darm 72. Druckrey, H., D. D. Steinhoff, Steinhoff, R. R. (5) Druckrey, Preussmann a1.: Erzeugung Erzeugung von von Preussmann et et al.: Krebs durch eine eine einmalige Dosis Dosis von von Krebs Methylnitroso-Harnstoff undverschieverschieMethylnitroso-Harnstoffund denen Dialkylnitrosaminen Dialkylnitrosaminen an an Ratten. Krebsforsch. 66 66(1964), (1964), 1. 1. Z. Krebsforsch.

Druckrey, H., R. Preussmann, (6) Druckrey, Preussmann, S. lvankovic OrganotropecarcarIvankovic et er al.: Organotrope bei 65 65 verschieverschiecinogene Wirkungen bei denen N-Nitroso-verbindungen N-Nitroso-Verbindungen an denen Z. Krebsforsch. Krebsforsch. 69 69(1967), (1967), BD-Ratten. Z. 103. 103. H., R. Preussmann, (7) Druckrey, Druckrey, H., Preussmann, Matzkies. Selektive Selektive Erzeugung Erzeugung von von F. Matzkies: bei Ratten Ratten durch durch 1,21,2Darmtumoren bei Dimethylhydrazin. Naturwissenschaften Naturwissenschaften 54 (1967), (1967), 285. (8) Druckrey, S. Ivankovic, lvankovie, J. J. Druckrey, H., S. Bücheler et al.: al.: Erzeugung von BücheIer et von Magenund Pankreaskrebs Pankreaskrebs beim beim MeerschweinMeerschweinchen durch chen durch Methylnitrosoharnstoff und -urethan, Z.Krebsforsch. Krebsforsch.7272(1968), (1968),167. 167. .urethan. Z.

(9) Druckrey, T-I.: H.: Production colonic Production of colonic by 1,2-dialkylhydrazines l,2-dialkylhydrazines carcinomas by and azoxyalkenes. In: Burdette, azoxyalkenes. In: Burdette, W. W. J. J. (Ed.): Carcinoma and the the (Ed.): Carcinoma of of the the Colon and Epithelium (C. (C. Thomas: antecedent Epithelium Springfield/ill. Springfieid/Ill. 1970), 1970),267. 267. (10) Haenszel, Haenszel, W., Kurihara: W., M. Kurihara: Studies of Japanese Japanese migrants. migrants. I.1.MorMOlStudies tality from from cancer and other other diseases diseases among Japanese japanese in the the United United States. Stares. J. flat. nat. Cancer CancerInst. lnst.40 40(1968), (1968), 43. 43. J. (11) Heidelberger, Heidelberger, C.: C.: Current trends in Fed. chemical carcinogenesis. Fed. 32 (1973), (1973),2154. Proc. 32 2154.

J.: Colon Colon cancer: cancer: aa (12) Hill, HilI, M. M. J.: disease of dietary disease of fibre fibre depletion depletion or or of dietary excess? Digestion 11 289. excess? 11 (1974), (1974),289. (13) Hill, Hill, M. M. J.: J.: Steroid Steroid nuclear nuelear dehydrogenation dehydrogenation and colon colon cancer. cancer, Amer, elin. Nutr. Nutr.27 27(1974), (1974), 1475. 1475. Amer. J. clin. (14) Hoensch, Hoensch, H., C. H. H. 'Woo, Woo, R. R. H., C. Schmid: Cytochrome P-450 P-450 and Schmid: and drug metabolism metabolism in in intestinal villous and crypt cells cells of Effect of of rats. Effect of dietary iron. Biochem. Biochem. biophys. Res. Commun. biophys. Res. 65 (1975), (1975),399. 399. Woo, S. S. B. B. (15) Hoensch, Hoensch, H., H., C. H. Woo, Raffin, R. R. Schmid: Schmid: Oxidative Oxidative metametaRaffin, bolism bolism of of foreign foreign compounds compounds in in rat rat small intestine. small intestine. Cellular localization localization and dietary dietary effects. effects. Gastroenterology Gastroenterology and 70 (1976), 1063. 1063. P.: Nitrite, nitrosamines, (16) Issenberg, Issenberg, P.: nitrosamines, cancer, Fed. Fed. Proc. Proc, 35 35(1976), (1976), 1322. 1322. and cancer. (17) Laquer, G. L., L., O. O. Mickelsen, Mickelsen, M. G. G. Whiting Whiting et al.: al.: Carcinogenic Carcinogenic M. Cycas properties properties 01 of nuts from Cycas Cancer Inst. Inst, 31 31 circinalis. J. nat, circinalis. nat. Cancer (1963),919. (1963), 919. (18) Levine, Levine, W. W. G.: G.: Hepatic uptake, metabolism, and billiary billiary excretion excretion of 01 metabolism,

7,12-dimethylbenzanthracene 7,12-dimethylbenzanthracene in in the the rat. Drug Metabolism and Disposition 2 169. (1974), 169. (19) Littersr, T. M. Faber, Faber, Litterst, C. C. L., L., T. A. M. Baker et et al.: al.: Effect Effect of polypolyA. M. Baker chlorinated biphenyls on heparic hepatic microsomal Toxicol. microsomal enzymes enzymes in in the the rat. Toxico!. appl. Pharmacol. appl. Pharmacol.23 23(1972), (1972), 112. 112. A., E. E. C. C. Miller: Miller: (20) Miller, Miller, J. A., Carcinogens Carcinogens occurring occurring naturally naturally in foods. Fed. Fed. Proc. Proc. 35 35(1976), (1976),1316. 1316. J. F.: F.: Symposium Symposium on (21) Murray, J. on Tumors of the Tumors the Alimentary Alimentary Tract in NCl Monograph Monograph25 25(1967). (1967). Africans. NCI E. Magadia, Magadia, (22) Narisawa, Narisawa, T., T., N. E. J. H. Weisburger Weisburger et et al.: al.: Promoting Promoting effect of of bile bile acids acids on on colon colon carcinocarcinoeffect genesis genesis after after intrarecral intrarecral instillation instillation of of N-methyl-N' -nitro-N-nitrosoguanidine N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine in rats. J. J. nat. nar. Cancer CancerInst. lnst.53 53(1974), (1974), in 1093. 1093. Narisawa, T., C.-Q. C.-Q. Wong, Wong, (23) Narisawa, J. 1-i. H. Weisburger: Induction lnduction of ofcarcicarcinoma large intestine guinea noma of of the large intestine in' inguinea pigs by by intrarectal intrarecral instillation of Npigs Nmethyl-N-nitrosourea. J.J. nat. nat. Cancer methyl-N-nitrosourea. lnst. 54 (1975), (1975), 785. 785. Inst. 54 Narisawa, T., C.-Q. C.-Q. Wong, Wong, R. R. (24) Narisawa, Maronpot, J. J. H. H. Weisburger: Weisburger: Large Large bowel carcinogenesis carcinogenesis in mice mice and arrd rats by several several intrarectal intrarectal doses doses of rats methylnitrosourea and and negative negative effect effect of methylurea. Cancer Cancer Res. Res. of nitrite plus methylurea. 36 (1976), 505. (25) Neumann, H. G.: G.: Ultimate Ultimate electroelectrophilic carcinogens carcinogens and and cellular nucleophilic nucleoArch. Toxicol. Toxieol. 32 philic philic reactants. reactants. Arch. 32. (1974), 32. (26) Nigro, Nigro, N. D., D. D. y. V. Singh, Singh, N. D., R. L. Campbell, M. S. Pak: of R. Pak: Effect Effect of dietary dietary beef beef fat fat on on intestinal tumor formation by azoxymethane azoxymethane in formation by in rats. rats. J. nat. nat. Cancer CancerInst. Inst.54 54(1975), (1975), 439. 439. and etioloetiolo(27) Parkasch, Parkasch, 0.: O.: Statistical and gic aspects aspects of of carcinoma carcinoma of of the the large gic large intestine. Digestion Digestion 11(1974), 11 (1974), 115. 115. (28) Phillips, Role of life life style style Phillips, R. R. L.: Role cancer and in risk risk of of cancer and dietary habits in among seventh-day adventists. Cancer Res. 35 35 (1975), (1975), 3513. 3513. Miller, A. H. (29) Powell, Powell, G. G. M., M., J. J. Miller, Olavesen er et al.: al.: Liver as ma(or Olavesen major organ of phenol detoxication? Nature (Lond.) of (Lond.) 252 (1974), 234. (30) Pozharisski, The signifisignifiPozharisski, K. M.: The cance nonspecific injury cance of of nonspecific injury for for colon carcinogenrsis in in rats. Cancer carcinogenesis Cancer Res. Res. 35 35 (1975), 3824. 3824. Reddy, B. B. 5., S., E. L. Wynder: Wynder: (31) Reddy, Large Fecal Large bowel carcinogenesis. Fecal constituents constituents of of populations with diverse nat, diverse rates rates of of colon colon cancer. cancer. ].J. nat. Cancer Inst. lnst. 50 50(1973), (1973), 1437. 1437. Narisawa, J. J. H. H. (32) Reddy, Reddy, B. S., 5., T. T. Narisawa, Weisburger effect of Weisburger etet al.: al.: Promoting effect of deoxycholate on colon adenoadenosodium deoxycholate carcinomas in gerrnfree carcinomas germfree rats, rats. ].J. nat. Cancer Inst. 56 56 (1976), (1976), 441. 441. (33) Rogers, Rogers, A. E., E., O. O. Sanchez, Sanchez, F. M. Newberne: Dietary Dietary Feinsod, P. Feinsod, P. M. Newberne: enhancement enhancement of of nitrosamin nitrosamincarcinogenecarcinogeneCancer Res. Res. 34 34 (1974), (1974), 96. sis. Cancer (34) Rogers, Rogers, A. A. E., E., P. P. M. M. Newberne: Newberne: effects on chemical chemieal carcinocarcinoDietary effects genesis in models for genesis in animal models for colon and liver tumors. Cancer Cancer Res. Res. 35 35 (1975), (1975), liver 3427. D.: Investigations (35) Schmähl, Schmähl, D.: lnvestigations on esophageal methylesophageal carcinogenicity carcinogenicity by by methyl-

Medizinische Wochenschrift Wochenschrift Deutsche Medizinische

and ethyl ethyl alcohol a!cohol phenyl-nitrosamine and CancerLetters Letters11(1976), (1976),215. 215. rats, Cancer in rats. (36) Sigurama, T., T. T. Kawachi: Kawachi: Das Das Magenkarzinom. LeberLeberexperimentelle Magenkarzinom. Magen-Darm 66 (1976), (1976), 80. (37) Splut, SpIut, H. J., J., J.J.S.S.Spratt: Spratt:Endemic Endemie and morphologie similarities existing and morphologic between colonie neoplasms between spontaneous colonic in man and and 33:: 2'-dimethyl-4-amino2'-dimethyl-4-aminoin man colonic neoplasms neoplasms in biphenyl biphenyl induced induced colonic in rats. Ann. Ann. Surg. Surg. 161 161(1965), (1965), 309. 309. B., N. N. M. M. Dunlop, Dunlop, (38) Sporn, M. B., D. L. Newton et al.: D. al.: Prevention Prevention of chemieal chemical carcinogenesis carcinogenesis by by vitamin vitamin A A and its synthetic synthetic analogs analogs (retinoids). (retinoids). Fed. 35 (1976), (1976), 1332. 1332. Fed. Proc 35 (39) Toth, B.: B.: Synthetic Synthetic and naturally naturally occurring hydrazines as possible cancer occurring hydrazines as possible cancer causative Res. 35 causative agents. agents. Cancer Res. 3693. (1975), 3693. (40) US US National for Health National Center for Statistics: Vital Statistics of the the United United Statistics: Vital States 1968 (U.S. States 1968 (U.S. Government Government Printing D.C. 1972). 1972). Office: Washington D.C. Office: R. S. S. Yamamoto, Yamamoto, (41) Ward, Ward, J. M., R. C. Brown: Pathology Pathology of of intestinal intestinal C. A. Brown: neoplasms lesions in neoplasms and and other lesions in rats exposed azoxymethane. J. exposed to to azoxymethane. J. nat. Cancer Inst. lnst. 51(1973), 51 (1973),1029. 1029. Ward, J. M., M., R. R. S. S. Yamamoto, Yamamoto, (42) Ward,

J. H. Weisburger: Weisburger: Cellulose Cellulose dietary dietary

bulk and azoxymethane-induced azoxymethane-induced intestinal Cancer Inst. intestinal cancer. cancer. J. J. nat. Cancer (1973), 713. 713. 51 (1973), (43) Wattenberg, L. L. W.: W.: Dietary Dietary modifirnodifieation pulmonary cation of of intestinal and pulmonary aryl hydroxylase activity. activity. aryl hydrocarbon hydroxylase Toxicol. appl. app!. Pharmacol. Pharmacol. 23 23(1972), (1972), 741.

Weisburger, J. H.: (44) Weisburger, H.: Colon Colon carcinocarcinogens. metabolism and mode of gens. Their metabolism and mode of action. Cancer Cancer (Philad.) (Philad.) 28 28(1971), (1971), 60. 60. (45) Weisburger, H.: Chemical Chemical Weisburger, J. H.: carcinogenesis in in the the gastrointestinal carcinogenesis tract. In: In: Seventh Seventh National Cancer Conference Proceedings (Lippincott: Conference Proceedings (Lippincott: Philadelphia 1973), 1973), 465. (46) Weisburger, Raineri: Weishurger, J. J. H., R. Raineri: Assessment Assessment of of human human exposure exposure and cornpounds. response response to to N-nitroso compounds. new view view on on the the etiology etiology of of digestive digestive A new tract cancer. cancer, Toxiçol. Toxicol. appl. appl. Pharmacol. Pharmaco!' (1975), 369. 369. 31 (1975), (47) Weisburger, H., G. G. M. M. Williams: Williams: Weisburger, J. H., Metabolism of chemical chemical carcinogens. Cancer II (Plenum (Plenum Press: Press: New New In: Cancer York-London 1975), 185. 185. YorkLondon 1975), (48) Wiebecke, Wiebecke, B., Krey, U. Löhrs, Löhrs, B., U. Krey, Morphological and M. Eder: Morphological M. Eder: and autoradioautoradiographical investigations investigations on experimental experimental carcinogenesis and polyp polyp development development carcinogenesis intestinal tract of rats and and in the intestinal mice. Virchows Virchows Arch. Arch. Abt. A A 360 360 mice. (1973), 179. (49) Wynder, E. L., T. T. Kajitani, Kajitani, S. S. lshikawa et al.: Environmental Environmental factors Ishikawa 01 the rhe colon colon and and rectum. rectum, of cancer of Cancer (Philad.( (Philad.) 23 23(1969), (1969),1210. 1210. (50) Wynder, E. L.: Nutrition Nutrition and and Fed. Proc. Proc.35 35(1976), (1976),1309. 1309. cancer. Fed. (51) Zedeck, M. S., 5., S. S. S. S. Sternberg: Stern berg: systern for for studies of of colon colon A model system carcinogenesis. Tumor induction induction by by aa carcinogenesis. single injection of of methylazoxytnethanol methylazoxymethanol single J. nat. nar, Cancer CancerInst. Inst, 53 53(1974), (1974), acerate. J. acetate. 1419. .1419.

Dr. J-l. H. Hoensch, Hoensch, Dr. R. Fleischmann Abteilung Innere Innere Medizin I Medizinische Universitätsklinik Medizinische 7400 Tübingen, Otfried-Müller-Str, 10 Tübingen, Otfried-Müller-Str.

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[Chemical carcinogenesis in the gastrointestinal tract].

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