Humangenetik 27, 199--215 (1975) © by Springer-Verlag 1975

Centronucle/ire Myopathie mit autosomal dominantem Erbgang* W. M o r t i e r , E. Michaelis, J . B e e k e r u n d L. G e r h a r d Universitgts-Kinderklinik und Neurologische Universitiitsklinik Dtissetdorf und Neuropathologisches Institut des Universit.:~tsklinikum der Gesamthoehsehule Essen Eingegangen am 14.0ktober 1974 Centronuelear Myopathy with Antosomal Dominant Inheritance

Nummary. For the first time in Germany eases of a "centronuclear myopathy" are described in a 14-year-old boy and his 18-year-old sister. First symptoms in both patients appeared at 4 to 5 years of age with a "sleepy facial expression", clumsy gait and rapid fatigue. Within few years the disease progressed to generalized muscle weakness and atrophy, ptosis, ophthalmoplegia externa and areflexia. Weakness and atrophy were most pronounced in the distal muscles of the lower extremities. Both patients were free of epilepsy and the E E G recordings were normal. Motor and sensory nerve conduction velocities were normal. Repetitive stimulation of nerves revealed a normM transmission from nerve to muscle. Muscle biopsy showed a type I muscle fibre hypotrophy and a type I I muscle fibre hypertrophy in addition to a predominance of type I fibres. Both fibre types showed central nuclei, sometimes appearing as chains in longitudinal sections. In most cells with eentral nuclei there persists a very smM1 perieentral zone free of myofibrils but with increased activity of oxidative enzymes and phosphorylase. 2 3~o of muscle fibres in cross sections showed a decreased or absent enzyme activity in the most peripheral fibre zone. Electron microscopy showed evidence of a centrally distinct myofibrillar disintegration. The father of both children had a ptosis at least from the 20th year of age. 5 years later generalized progressive muscle atrophy was recorded. Aged 51 years he died of pneumonia. Though not proved most probably the father suffered from the same disease as the children, pointing to an autosomal dominant inheritance in this family. The disease, according to the literature, seems to be genetically heterogeneous. The clinical picture seems to be independent of the mode of inheritance. Our patients showed a relatively rapid progression of symptoms. Pathogenetically the "centronuelear myopathy" may result from a disturbance of correlated nerve-muscle structures starting during early fetal life. S p i r o u. M i t a r b . b e s c h r i e b e n 1966 e r s t m a l s bei e i n e m 12j/~hrigen J u n g e n eine M u s k e l e r k r a n k u n g , die h i s t o l o g i s e h d n r e h z a h l r e i e h e z e n t r a l l i e g e n d e K e r n e gek e n n z e i e h n e t war. D i e s e z e n t r a l l i e g e n d e n K e r n e m i t e i n e r perinuele&ren m y o fibrillenfreien Zone erinnerten an Myotuben und fiihrten zur Bezeiehnnng der K r a n k h e i t als , , m y o t u b u l ~ r e M y o p a t h i e " . S e i t h e r w u r d e n e t w a 35 P a t i e n t e n m i t e i n e m /~hnlichen h i s t o l o g i s e h e n B i l d e b e s c h r i e b e n , u n d h i n z u k o m m e n n o e h * I{errn Prof. Dr. E. ]Bay zur Vollendung des 65. Lebensjahres gewidmet. Auszugsweise vorgetragen wghrend der 2. Arbeitstagung des wissenschaftlichen Beirates der deutsehen Gesellsehaft ,,Bek/impfung der Muskelkrankheiten e. V." in Itinterzarten, Mai 1974. 14

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FamilienangehSrige yon Patienten, bei denen dieses Krankheitsbild mit Recht vermutet werden darf [29]. Neben der Bezeichnung der,,myotubul£ren Myopathie" bevorzugten mehrere Autoren den mehr deskriptiven Ausdruck einer ,,eentronuele~ren Myopathie" [2, 33, 40]. Andere betonten den vorhandenen aehromatischen Hof um die zentral liegenden Kerne, der diese yon der peripher gelegenen Myofibrillen abtrennte, und pr~gten den Begriff der ,,perieentronuele~ren Myopathie" [10]. Unter Voranstellung histochemiseher Besonderheiten sprachen Engel u. Mitarb. (1968) yon der ,,Typ 1-Faserhypotrophie und zentral liegenden Kernen", w~hrend Ortiz de Zarate u. Maruffo (1970) unter Einbeziehung klinischer Befunde yon der ,,Descending ocular myopathy of early childhhod" spraehen. Diese morphologisch klassifizierbare Muskelerkrankung trat bisher spontan auf, oder sie konnte einem autosomal dominanten [27, 29, 40], autosomal reeessiven [5, 18, 21, 36] und daneben einem X-chromosomal gebundenen reeessiven [43] Erbgang zugeordnet werden. Das Krankheitsbild kann sich von der Neugeborenenperiode his zum Erwachsenenalter manifestieren (fJbers. [39]). Wir konnten dieses seltene Krankheitsbild erstmals in Deutschland bei zwei Gesehwistern im Alter von 14 und 18 Jahren beobaehten. Der bereits verstorbene Vater der Kinder litt mit hoher Wahrseheinliehkeit an der gleiehen Krankheit. Die Mutter und die zwei erstgeborenen Kinder, ein Sohn yon jetzt 29 und eine Tochter yon 28 Jahren, zeigen bisher keine Krankheitssymptome. Ein weiteres Kind starb mit 2 Jahren an einer Lungenentzfindung ohne vorhergehende Anzeiehen einer neuromuskul~ren Erkrankung.

Fall 1 (Kr.-B1. Nr. 14400) Eigene Beobachtungen Das M~dchen A. W. wurde als 4. Kind der nicht blutsverwandten Eltern nach unauff~lliger Schwangerschaft komplikationslos geboren. Bereits vor der Einsehulung mit 6 Jahren sei die Patientin yon anderen Kindern wegen ihres ,,schl~frigen" Gesichtsausdruckes geh~nselt worden; im Laufen sei sie gegenfiber ihren Altersgenossinnen im Naehteil gewesen. Mit 10 Jahren habe sie nicht mehr am Turnunterricht teilnehmen kSnnen, und sie sei immer h£ufiger fiber ihre eigenen FfiBe gesto]per~. Im Alter yon 12 J~hren, dem Jahre der Menarche, sei eine weitere Versehleehterung bemerkbar gewesen; die ,,h~ngenden Augenlider" h~tten noah zugenommen, das Gehen und Treppensteigen sei mfihsamer geworden, und obwohl sie noch heute mfihelos auf der Schreibmaschine sehreiben kSnne, habe sie sehon mit 13 bis 14 Jahren sehwere Gegenst~nde nieht mehr heben und oberhalb der Horizontalen halten kSnnen. In den vergangenen 2 Jahren besonders zunehmende Kraftlosigkeit im linken Fu~ und geh~uftes Abknicken. Niemals Muskelschmerzen, keine Tagesschwankung, kein dunkler Urin; K£1te sei ohne Einflul] auf die Beschwerden gewesen. Die Patientin wurde erstmals im Februar 1972 in der Neurologischen Klinik der Universit~t Diisseldorf untersueht.

Be/und. Die 18j~hrige Patientin ist relativ klein (161 cm) und hat ein Gewieht yon 50kg. Ausgepr~gte ,,Facies myopathica" mit hochgradiger Ptosis und Protrusio bulbi beidseits; leiehter Strabismus divergens (Abb. 1 b). Ausgepr~gte Ophthalmoplegia externa bei fehlenden Doppelbildern. Augenhintergrund unauf-

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Abb. 1. (a) Patient 1 (G. W.), 14 Jahre. (b) Patient 2 (A. W.), i8 Jahre. (c) Vater der Probanden mit Ptosis und ,,facies myopathica"

f/~llig. Leichte Cataraeta coronaria beidseits. Generalisierte Sehw/~ehe der Muskulatur, einsehliel~lieh der Naeken- und Rumpfmuskulatur, insgesamt symmetriseh; lediglieh die Ful3- und Zehenheber links zeigen eine st~rkere Sehw/~ehe als die iibrige Muskulatur. Gordonsches Phi~nomen positiv. Ausgepr/igter Watschelgang und positives Trendelenburgsehes Ph/inomen. Generalisierte Muskelatrophie mit Betonung der distalen Partien der unteren Extremit/tten. Muskeleigenreflexe nieht ausl6sbar bei vorhandenen symmetrisehen Fremdreflexen. Keine pathologisehen Reflexe. Allgemeine Herabsetzung des Muskeltonus, m/igige l~berstreekb a r k e r der Gelenke. Sensibilit/~t, Koordination und vegetative Funktionen ungest6rt. Sprache leieht dysarthriseh. Psyehiseh: Wirkt wendig, reagiert situationsad/~quat. Neigung zur Affektlabilit/R. Kliniseh: Kein pathologiseh auff/~lliger Befund, R R = 130/80 mm tIg, Puls = 76/min. Trotz der deutlichen Funktionsst6rungen kann die Patientin ihrem Beruf als Steno-Kontoristin bisher voll nachkommen.

Spezielle Untersuchungen Laborbe/unde. Serumenzyme (CPK, SGOT, SGPT, LDH) im Normbereich. Folgende Untersuchungen waren ebenfalls normal: Gesamteiweil3, alkalische Phosphatase, Serumelektrolyte, Serumkreatinin und Blutzucker, Blutbild, B h t senkung und Urinbefund. Liquor cerebrospinalis ohne Zell- und Eiweigvermehrung bei normaler Mastixkurve. E K G und E E G unauff/~llig.

Neurographie. Motorische Nervenleitgeschwindigkeiten und distale Latenzen im linken N. ulnaris und N. peronaeus profundus im Normbereich (61 bzw. 1'4"

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45 m/see, 4,6 msec). Das mit Oberfl/tchenelektroden abgeleitete summierte Aktionspotential vom M. extensor digitorum brevis zeigte mit 1,2 mV eine herabgesetzte Amplitude. Sensible Nervenleitgesehwindigkeit im linken N. medianus im Normbereieh (64 m/see). Elel~tromyographie. Im linken M. deltoideus (Kraft = 4 MI~C) pathologisehe Aktivit/~t mit verl/~ngerter Einstichaktivit/it, Fibrillationen, verkfirzten (3--7 msec) Aktionspotentialen, vermehrt kurzen po]yphasischen Potentialen, einem pathologischen gekrnitment and einem Interferenzmnster yon 500 ~xV bei Maximalaktivit~t. Die Amplituden der Einzelpotentials lagen zwisehen 50 und 200 ~V. Im rechten IV[.tibialis anterior (Kraft = 3 ~ 4 MRC) VerS~nderungen wie im linken M. deltoideus. Tensilontest ohne ]~nderung der Symptomatik. Serienstimulation des N. ulnaris (bis 50 Hz) fiber 10 sec ohne Amplitudenabfall des ausgelSsten summierten Muskelaktionspotentials (9 mV). Mus]~elbiopsie. Die histopathologisehen Befunde sollen mit denen des Bruders zusammen unten besprochen werden.

Fall 2 (Kr.-B1. Nr. 14305) Der Junge G. W. ist der Bruder der oben besehriebenen Patientin und wurde als 5. Kind der nicht blutsverwandten Eltern am 16.3. 1958 nach unauff~lliger Schwangersehaft komplikationslos geboren. Naeh zun~ehst unauff/~lliger psychomotorischer Entwicklung fiel beim Spielen im Kleinkindesalter auf, dab G.W. nicht so sehnell laufen konnte wie seine Altersgenossen. Diese Gehbeeintr/~chtigung wurde im 4. Lebensjahr deutlich, und hinzu kam ein ,,schl~friger" Gesichtsausdruck. In den ersten beiden Schuljahren zeigte sich eine rasche Ermfidbarkeit und ungew6hnlich rasehe Muskelschw/~che bei Turnfibungen. Vom 11. Lebensjahr an sei eine deutliche Verschlechterung eingetreten; die Gehbehinderung auf ebener Erde sei deutlicher geworden und das Treppensteigen sehr anstrengend. Niemals Muskelsehmerzen, keine Schwankung der Symptomatik entsprechend der Tageszeit, nie dunkler Urin, Kglte ohne offensiehtlichen Einflug. Wegen der Gehversehleehterung kam es Ende Januar 1972 zur erstmaligen stationgren Aufnahme in der Neurologisehen Klinik der Universitgt Diisseldorf. Be/und. Der 12j~hrige Patient zeigt eine altersgem/~ge Entwieklung. Gewicht 40 kg, L/~nge 172 era. Deutliche ,,Facies myopathica" mit einer beidseitigen mittelgradigen Ptosis und geringem Strabismus divergens (Abb. l a). Ausgeprggte Ophthalmoplegia externa, kein Auftreten yon Doppelbildern. Protrusio bulbi beidseits. Keine sonstigen Hirnnervenausf~lle; Augenhintergrund unauff~llig, Cataracta coronaria beidseits. GeneraIisierte Schwgche der Muskulatur, einsehlieBlich der Nacken- und Stamm-Muskulatur. In den unteren Extremit/iten besteht eine hervortretende distale Muskelschw~che (Fug- und Zehenheber). Ausgepr/~gtes Trendelenburgsches Phanomen, deutlicher Watschelgang. Muskulatur insgesamt schwach entwickelt, betont atrophisch distal in den unteren Extremit/iten. Muskeleigenreflexe sind nicht, Fremdreflexe seitengleieh deutlieh auslSsbar. Generalisierte Herabsetzung des Muskeltonus bei intakter Sensibilitgt und Koordination und unauff/~lligen vegetativen Funktionen; Stimme und Spraehe unauff~llig. Psychiseh : Wendig wirkender Patient, der nach Auskunft der Lehrpersonen in der Schnle Klassenbester ist.

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SpezielIe Untersuchungen Laborbe/unde. Serumenzyme (CPK, SGOT, SGPT, LDH) ira Normbereich. Auch folgende Untersuchungen ergaben Normalbefunde: Gesamteiweif3, Bilirubin im Serum, alkalische Phosphatase, saure Phosphatase, Harns/~ure und I-Iarnstoff, Serumelektrolyte, einschlie61ich Kupfer und Eisen, Gesamtlipide, Cholesterin, Serumkreatinin, Blutzucker, C-reaktives Protein, PTT-Test, Blutbild, Blutsenkung und Urinbefund. Liquor ohne Zell- und Eiweif~vermehrung bei normaler Mastixkurve. E K G und E E G unauff/Hlig.

Neurographie. Motorische Nervenleitgeschwindigkeiten und distale Latenzen im linken N. ulnaris und linken N. peronaeus profundus im Normbereieh (79 bzw. 56 m/sec, 4,5 msec). Lediglich das mit Oberfl/ichenelektroden abgeleitete summierte Aktionspotential vom Extensor digitorum brevis zeigte mit 1,75 mV eine herabgesetzte Amplitude. Sensible Nervenleitgeschwindigkeit im linken N. medianus im Normbereich (60 m/see). Elektromyographie. I m linken M. biceps brachii (Kraft = 4--Mt~C) deutlich pathologische Aktivit~t mit verliingerter Einstichaktiviti~t, zahlreichen Fibrillationen und an einer Stelle positiven Wellen, verkiirzten und niedrigen Aktionspotentialen (Durchsehnitt yon 20 Potentialen in der Dauer ---- 5,5 msec bei einem Normalwert unseres Labors yon 7,2 msec, Amplituden 150--300 ~V); pa.thologisches l%ekruitment und bei maximal erreichter Aktivit/~t ein Interferenzmuster yon 400 tzV. I m linken Deltoideus (Kraft = 4 MRC) fiuden sich die gleichen Abweichungen wie im M. biceps brachii, jedoch keine positiven Wellen bei massenhaft vorhandenen Fibrillationen und vermehrt kurzen polyphasischen Potentialen. Tensilontest (bis 10 mg i.v.) ohne Anderung der Symptomatik. Serienstimulation des N. ulnaris (bis 50 Hz) ohne Amplitudenabfall des ausgel6sten summierten Muskelaktionspotentials (12 mV). Muskelbiopsie. Die Ver/£nderungen waren den Ver/~nderungen bei der Schwester /~hnlich und werden unten mit den dortigen Befunden zusammen besprochen.

Fall 3 W. W. ist der Vater der oben beschriebenen Kinder (Abb. 1 c). Er s t a m m t aus Halle an der Saale, w~thrend die Mutter aus Koblenz stammt. In der Familie yon W. W. waren weitere Geschwister nicht vorhanden, neuromuskul~re Erkrankungen nicht bekannt. Nach Angaben der Frau des Patienten habe er mindestens seit dem 20. Lebensjahr ,,herunterh/~ngende Augenlider" gehabt. Naeh der Heirat mit 23 Jahren babe der Patient, der schon immer sehr mager gewesen sei, noch eine Biirot~tigkeit ausiiben kSnnen. Innerhalb yon 2 Jahren sei dann eine zunehmende Abnahme der Muskulatur an den GliedmaBen aufgefallen, und 1948 im Alter yon 28 Jahren - - sei der Patient wegen des Verdachtes auf eine ,,Erbsche Muskeldystrophie" invalidisiert worden. Nach den Unterlagen der Landesversicherungsanstalt befand sich der Patient mit 40 Jahren in einem hochgradig kachektisehen Zustand, w/ihrend er geistig noch sehr rege erschien. I m Alter yon 51 Jahren verstarb er an einer Pneumonie. Eine stationi~re Untersuchung wurde niemals durchgefiibrt. -

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Itistologie Material und Methode. Muskelexcisionen aus dem M. vastus lateralis wurden an Patient 1 und 2 unter Lokalanaesthesie durchgefiihrt. Das entnommene Gewebe wurde an Paraffin-, an Gefrierschnitten und elektronenmikroskopisch nntersucht. ])as Gewebe ffir die Paraffineinbettung wurde formolfixiert (10°/o) nnd in Alkohol dehydriert. 10 ~ dicke Schnitte wurden mit H~imatoxylin-Eosin (H.-E.), GomoriTrichrom, PAS und Phosphor-Wolfram-S~ure-Hi~matoxylin gefiirbt. Gefrierschnitte wurden nach Einbettung des Gewebes in 5% igem Traganthschleim auf einem Metallstiick nach Eintauchen in Isopentan erhMten, das in fliissigem Stickstoff a u f - 160°C gekiihlt wurde. 10 ~t dicke Kryostatschnitte wurden mit H.-E., Trichrom [19], PAS, Sudansehwarz und v. Gieson gefi~rbt. Folgende Enzymaktivitaten warden naehgewiesen: Succinatdehydrogenase (SI)H, [34]), Nieotinamid-Adenin-DinueleotidMTetrazoliumdiaphorase (NADH-Tr.-Diaphorase, [35]), I~AD-gebundene Lactatdehydrogenase [26], Menadion-gebundene Alpha-Glycerophosphatdehydrogenase (GDH, [26]), Amylophosphorylase [42], myofibrilli~re AdenosimTriphosphatase (ATPase, [37]). Zur elektronenmikroskopischen Untersuchung wurde ein Muskelstfiek 24 Std in Glutaraldehyd (4%) fixiert. Einbettung in ArMdit. F/~rbung mit Bleicitrat und Untersuchung im Philipps 300-Elektronemnikroskop.

Ergebnisse Patient 1. Die Standard-Lichtmikroskopie zeigte an den Querschnitten 2 Populationen von Fasern, die eine rundlich-polygonMe Konfiguration zeigten. 75% der Fasern wiesen einen zentrM liegenden Kern neben den iiblichen Sarkolemmkernen auf, in den Paraffinschnitten meist yon einem ungef~rbten Hof umgeben (Abb. 2 a). Kernfreie H6fe fanden sich zndem in weiteren 19 % yon quergeschnittenen Muskelfasern. An Gefrierschnitten waren die perinucle~ren Aufhellungen weniger stark ausgepriigt (Abb. 2b). Das endomysiale Binde- und Fettgewebe waren leicht verM mehrt. Nekrosen, Phagocytosen, Basophilie and entziindliche Veri~nderungen fehlten. In L~ingsschnitten zeigten einige Fasern ausgepr~gte Kernreihen mit kurzen internucle~ren Abst~nden oder eine ungef~rbte durchgehende zylinderartige Aufhellung (Abb. 3). Die Kerne waren teils aufgetrieben and zeigten einen hervortretenden Nucleolus, tells waren sie elongiert oder verklumpt. Histochemisch zeigten sowohl die Typ 1- als auch Typ 2~Fasern gleichermM~en die zentral liegenden Kerne. Im Zentrum dieser Fasern zeigte sich bei den Reaktionen fiir oxydative Enzyme bzw. ftir die Amylophosphorylase entweder eine farbfreie Zone oder eine betonte Anf/i~rbung. I~Tachperipher hin folgte dann hi~ufig bei der NADI-I-Tetrazoliumdiaphorase-Reaktion eine helle Zone gefolgt yon einer dunklen. In ca. 2% der Fasern folgte g~nz peripher noch einmal eine farbarme Zone (Abb. 4). 71% Typ 1-Fasern und 29% Typ 2-Fasern wurden ermittelt. Die Typ 2-Fasern waren fast ausschliei~lich mit 80--100 ~ im I)urchmesser hypertrophiert, die Typ 1-Fasern mit 12--32 ~ insgesamt hypotroph. 18j ~hrige M~idchen zeigen normalerweise I)urchmesser der Typ 1-Fasern yon 58,8 ~ 6,1 ~ und Durchmesser fiir Typ 2-Fasern yon 49,9 ~ 6,2 ~z [7].

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Abb. 2a u. b. Patient 1. (a) Zentral liegende Kerne mit perinucle~trem Hof und in einigen Fasern vermehrt Sarkolemmkerne. Quersctmitt, Paraffin, Formalin, PAS X 200. M. vast. lat. (b) Vergmderungen wie (a). Perinuclegre Aufhellungen, weniger ausgeprggt. Gefr. H.-E. × 80. M. vast. lat.

Patient 2. Lichtmikroskopisch und enzymhistochemisch fanden sich die gleichen Ver~nderungen wie bei A . W . Neben Sarkolemmkernen, die stellenweise vermehr~ vorlagen, fanden sich in 72 °/o der Fasern mittelst~ndige Kerne, wieder in den Paraffinsehnitten meist yon einem ungef~rbten Hof umgeben. Kernfreie H6fe fanden sich zudem in weiteren 29% yon quergeschnittenen Muskelfasern. Die kernfreien und kernhaltigen farbfreien Zentralzonen waren wie bei A. W. in den Gefriersehnitten weniger deutlich ausgepr~gt. Die Ver/~nderungen fanden sieh wieder sowohl in Typ 1- als aueh in Typ 2-Fasern. 53% Typ 1-Fasern standen ¢3~o Typ 2-Fasern gegeniiber, was eine Typ 1-Pr/~dominanz leiehten Grades anzeigt [8]. Mit wenigen Ausnahmen waren die Typ 2-Fasern hypertrophiert und reichten yon 65 bis 110 ~z, w/~hrend alle Typ 1-Fasern hypotroph waren und Durch-

Abb. 3. P a t i e n t 1. Kernreihen und ,,tubulgre" Zonen in der Fasermitte. Lgngssehnitt, Paraffin, Formalin, PAS × 80. M. vast. lat. Abb. 4. P a t i e n t 1. Neben zentral verstiirkter Anfiirbung in einigen Fasern perinuelei~r und ganz peripher Zonen verminderter Enzymaktivi~gt. NADH-TR-Diaphorase-Reaktion, Quersehnitt × 200. M. vast. lat. Abb. 5. P a t i e n t 2. Die groBen (hypertrophen) Fasern sind histoehemiseh vom Typ 2 (dunkel), die kleinen (hypotrophen) sind veto Typ 1. Typ 2-Fasern gegeniiber Typ 1-Fasern vermehr*.. aGPD-Reaktion, Quersehnitt × 80. M. vast. lat.

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Abb. 6. Patient 1. Zentrale KernanhSmfung in Fasermitte. Anhiiufung yon Mitoehondrien am linken Kernpoh An die Kernzone angrenzende Myofibrillenbiindelzeigen Unregelmggigkeiten, doeh relativ intakte Z-Linien. El.-Mikroskop. × 13500 (Glutaraldehyd, Araldit) Abb. 7. Patient 2. Segment eines mittelst~indigen Kernes oben links. An der Kernmembran und zwisehen N[yofibrillen 3/iitoehondrienanhgufungen. Deutliehe Unregelmgl]igkeit der Z-Linien und DesorganJ[sation der zentralen 3/Iyofibrillen. El.~l~likroskop. × 27000 (Glutaraldehyd, Araldit)

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messer yon 15 bis 30 ~z zeigten (Abb. 5). Die Altersnorm ftir die Typ 1- bzw. Typ 2-Fasern ist 64,8 ~= 8,1 bzw. 59,5 ~ 6,4 ~ [7]. Wie A. W. zeigte auch G. W. in den Faserquersehnitten bei oxydativen Enzymreaktionen bis zu 4 untersehiedliehe Farbzonen, wobei die £uBerste Zone ungefi~rbt blieb. Elelctronenmilcroslcopisch. Die Befunde waren bei beiden Patienten identiseh. Die zentral gelegenen Kerne boten im L/ingsschnitt h/~ufig das Bild grotesker Kernanh£ufungen mit zahlreichen membranbegrenzten Querschnitten (Abb. 6). Es kann nicht entschieden werden, ob mehrere Kernsegmente durch die unregelm/~13ige Oberfl~che eines zusammenh/ingenden Kernbereiches entstehen oder ob eine gr6gere Anzahl von Kernen vorliegt. Die perinucle/~ren H6fe waren vielfach deutlich erweitert und reich an Mitochondrien sowie an Lysosomen. Die an die perinuclegre Zone grenzenden Myofibrillen zeigen in wechselnder Ausdehnung Unregelm/~Bigkeiten. Im ausgepr/~gten Fall besteht eiue deutliehe Desorganisation der Myofibrillen, wobei die Z-Linie aufgelSst ersehien (Abb. 7). Reste yon Myofibrillen fanden sieh gelegentlieh im zentralen Sarkoplasma. In den interfibrill/iren R/iumen vermehrt Glykogenpartikel. Im Gegensatz dazu konnte an den peripheren Kernen keine siehere Unregelm~Bigkeit gefunden werden. Myelinstrukturen wurden nieht gesehen. Das sarkoplasmatisehe Retieulum ersehien nicht sieher ver/indert. Diskussion

Der wichtigste pathohistologische und histochemische Befund in der Muskelbiopsie yon Patient 1 und 2 ist tibereinstimmend die Typ 1-Faserhypotrophie (Atrophie der roten Fasern - - vgl. [14, 17]), Typ 2-Faserhypertrophie (tIypertrophie der weii3en Fasern) und eine Pr/~dominanz der Typ 1-Fasern und die in beiden Fasertypen reichlich vorhandenen zentral liegenden Kerne neben den subsarkolemmal gelagerten. Zentral perinucle/ir und zwischen den oft in L/ingsrichtung kettenf6rmig angeordneten Kernen fehlten Myofibrillen, und es zeigte sich statt dessen eine verstgrkte oxydative Enzymreaktion, eine gesteigerte AmylophosphorylaseaktivitS~t und ein Fehlen myofibrill/irer ATPase-Aktivit/~t. In der PAS-F/~rbung land sieh wechselnd stark aueh zentral in den quergetroffenen Muskelfasern eine Anreieherung PAS-positiver Substanzen (Glykogen). Diese Beobaehtungen stimmen mit denen anderer Autoren bei ,,eentronucle£ren Myopathien" iiberein (u. a. [26, 28]). Es fielen bei unseren beiden Patienten auch Muskelfasern auf, die im Quersehnitt als/tugerste Ringzone eine Verminderung der oxydativen Enzymaktivit£t (SDtI, NADH-Tr.-Diaphorese, Menadion-gebundene GDtt) aufwiesen, wie sie bei 4 anderen Patienten beobachtet wurde [1, 27, 39]. W£hrend diese an Mitoehondrien gebundenen Aktivit£ten fehlten, zeigte sieh die myofibrilli~re ATPase-und Amylophosphorylase-t~eaktion in den peril0heren Faserbezirken einheitlieh. Histologiseh-enzymhistoehemiseh 5~hneln die Befunde unserer Patienten am ehesten denen der Patienten yon Karpati u. Mitarb. (1970), einer 37j~hrigen Mutter und ihrer llj/ihrigen Tochter. Aueh bier fanden sieh jeweils eine Typ 1- und Typ 2-Faserhypertrophie, doeh wiesen vorwiegend die Typ 1-Fasern und nur wenige Typ 2-Fasern zentral liegende Kerne auf. Elektronenmikroskopisch be-

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sehrieben die genannten Autoren fehlende Myofibrillen um den Kern in einer Tiefe yon 0,5--1 bt and eine ErhShung der Mitoehondrienzahl nur an den Kernpolen. Engel n. Mitarb. (1968) und ~IeLeod u. Mitarb. (1972) beschreiben bei ihren 18 Monate bzw. 14 Jahre (Patient 1) alten Kindern ebenfalls eine Hypotrophie der Typ 1-Fasern, doeh wiesen ihre Typ 2-Fasern sowohl eine tIypotrophie als auch eine tIypertrophie auf. Beim jiingeren Patienten wurden zentral liegende Kerne fast aussehliel31ieh in den kleineren Fasern gefunden, wghrend sie bei dem //lteren Kinde in beiden Fasertypen, einsehlieglieh der hypertrophen Typ 2-Fasern, beschrieben warden. Ein Patient yon Campbell u. Mitarb. (1969) zeigte im Alter yon 19 Monaten in der 3/[uskelbiopsie eine ausgeprggte Typ 1-Faserhypotrophie. Diese verschmglerten Fasern zeigten iiberwiegend zentral liegende Kerne. Daneben fanden sieh hypertrophe Fasern vom Typ 1 und Typ 2, die neben ungew6hnliehen Kernformationen aueh vermehrt Sarkolemmkerne aufwiesen. Autoptiseh fand sieh kein Anhalt fiir eine Sehgdigung der Ganglienzellen des Groghirns, der spinalen Vorderhornzellen and peripheren Nerven, wie auch in 3 weiteren Fgllen nieht [5, 33]. Die Autoren betonten besonders die elektronenoptiseh fagbare, fokale, offenbar progrediente Degeneration der ~yofibrillen in der perinuelegren Faserzone. Sie sehlugen deshalb deskriptiv vor, diese Krankheitsform ,,perieentronuelegre Myopathie': zu nennen. Aueh Sehoehet u. Mitarb. (1972) sahen elektronenmikroskopiseh yon zentral naeh peripher zunehmende Z-LinienVer/tnderungen, was wit anch bei unseren Patienten sahen, gleiehzeitig mit perinuele£r besonders betonten Aufl6sungen yon Myofilamente and -fibrillen. Zur Diskussion der perinuelegren HSfe k6nnen wit einerseits Munsat n. Mitarb. (1969) zustimmen in der Annahme eines Ar~efaktgesehehens nnter I-Iinbliek auf die wesentlieh stgrkere Ausbildung dieser Zonen bei den Paraffinsehnitten; andererseits sehliel3en die mitgeteilten elektronenmikroskopisehen Befunde and Kontrolluntersuehungen bei Kindern [10] eine grundsgtzlieh fehlende artefaktnnabhgngige perinuelegre Itofbildnng unserer Meinung naeh aus. Offenbar verstgrken Fixationsmittel vorhandene kleinere, fibrillenfreie perinuelegre Areale. Als Ursaehe der zentral liegenden Kerne und der hiernaeh benannten ,,eentronuelegren Myopathie" haben Spire u. Mitarb. (1966) als erste einen Reifungsstillstand der Muskelfasern auf dem fetalen Entwieklungsstand angenommen. Von der 8.--12. Gestationswoehe an finden sieh im fetalen Muskel Myotuben mit zentral, hgufig in Ketten liegenden Kernen and einem peripheren Fibrillenbtindel [12, 23]. Naeh der 15. Woehe beginnt die Myoeytenbildung, and Kerne liegen dana ca. bis zur 26. Gestationswoehe sowohl zentral als aueh peripher [13]. Von der 20. Woehe an sind Typ l- nnd Typ 2-Fasern mindestens gleieh grog bei einem quantitativen fJberwiegen der Typ 2-Fasern [13, 23]. Vor der 20. Woehe zeigen die Muskelfasern hgufig noeh kein konsistentes Bild der spgteren enzymhistoehemischen Reaktionen; die myofibrillgre ATPase-geaktion lg/3t allerdings eine Unterseheidung in die kleineren Typ 1-Fasern and die gr613eren Typ 2-Fasern zu [23]. Die histologisehen Befunde unserer Patienten entspreehen demnaeh unter Beriieksiehtigung der Kerntopographie and der GrSgenproportion yon Typ 1- and Typ 2-]?asern einem Entwieklungsstand zwisehen der 15. and 20. Gestationswoehe. Die Fasern sind aber wesentlieh grSl3er als fetale Myotuben, sind in Faszikel angeordnet, und im Gegensatz zu diesen zeigen sie ein bereits konstantes histoehemisehes Muster. Pasern mit Zonen versehiedener Aktivitgt erseheinen bei unseren Patienten nieht

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iiberzeugend myotuben~hnlieh. Andere Autoren and wir fanden elektronenoptiseh keine vermehrten Ribosomen und Po]yribosomen, kein fetales Myoglobin (vgl. [10, 33]). Besehriebene degenerative Prozesse an den Myofibrillen im Faserzentrum [10, 27, 40] und der iiberwiegend bei den Patienten mit ,,eentronucle£rer Myopathie" progrediente Krankheitsverlauf sprechen ebenfalls gegen das Vorliegen ,,echter" Myotuben. Engel u. Mitarb. (1968) halten es zwar ffir mSglich, dab die in Frage stehenden Fasern Reste inkomplett entwickelter Myotuben sind, doch legen sie der Typ l-Faserhypotrophie eine grSltere Bedeutung bei. Als Ursaehe hierffir - - nach AussehluB einer spinalen Atrophie und einer myotonisehen Musket dystrophie - - diskutieren sie einen Defekt in der motorisehen Innervation oder ein gestSrtes Ansprechen der unreifen Muskelfasern (Typ 1) auf einen ,,trophisehen" neuralen Faktor. Der Defekt kSnnte bereits in den Vorderhornzellen des Riiekenmurks liegen, welche die Typ 1-Fasern innervieren, was bisher noch unbewiesen ist [18]. Diese pathogenetisehe Uberlegung stfitzt sieh auf Befunde vorhandener Myotuben bei neonatal denervierten Ratten fiber die fibliche Reifungszeit hinaus, die ebenfalls in weniger reifen Fasertypen (Typ 2 bei der Ratte) gefunden werden [22]. Auch der Anstieg zentral liegender Kerne bei Tieren naeh Botulinum-Intoxikation [15] und erweiterte und vermehrte Acetyleholinesteraseaktivit/~t in der motorischen Endplattenzone ([40] - - Fall 2) kSnnten dafiir spreehen. Unsere bet den Patienten zeigten kliniseh-neurologiseh und in den elektrodiagnostisehen Untersuchungen keinen Anhalt ffir eine spinal bedingte Muskelatrophie, eine Neuritis (Neuropathie), Myasthenie oder auch Myotonie. Gegert letztere MSglichkeit sprieht auBerdem die enorme Menge yon Zentralkernen (vgl. [6]) and das frfihe Auftreten der Augensymptome [45]. Xhnlichkeiten zu Befunden bei der Steinertschen Erkrankung wie Typ 1-Faseratrophie [20], Sarkoplasmamassen [6], myotonische Entladungen im Elektromyogramm bei einem Patienten mit ,,centronuelegrer Myopathie" [33] und eine inkonstante Beteiligung des ZNS erscheinen uns z. Z. lediglieh als Hinweis auf m6gliche/~hnliche gtiopathogenetische Meehanismen, nieht aber als Beleg einer Krankheitseinheit. Gegen eine ocul~re Myopathie mit erfolgter Generalisati.on spreehen fehlende Zeichen typischer Faserdegeneration and -regeneration in den liehtmikroskopischen Schnitten. Der progrediente Prozeg bei der ,,centronucle~ren Myopathie" erscheint als elektronenoptisch faBbarer Untergang yon Myofibrillen rund urn den Zentralkern, der in die Faserperipherie fortschreitet [10, 27, 39, eigene Befunde]. Trotzdem bleibt es denkbar, dal3 es bei dieser Krankheit zu einer gtiologisch bisher ungekl/~rten St6rung der Muskelreifung kommt, wobei entweder der zur peripheren Kernwanderung notwendige neurale Faktor zumindest teilweise fehlt oder abet die Muskelzelle auf den vorhandenen Faktor aus unklaren Grfinden nieht yell ansprieht. Warum yon den betroffenen trasern iiberwiegeud Typ 1-Fasern in der Folge zur Hypotrophie, Typ 2-Fasern jedoeh zur tIypertrophie neigen, bleibt z. Z. unbeantwortet. Obwohl in der l~egel die Typ 2-Fasern in der Postnatalzeit neural abh/ingiger erscheinen und bei nervalen StSrungen rascher als die Typ 1-Fasern zur Atrophie neigen (l~bersieht [18]), spreehen die bei der ,,centronuele£ren Myop~thie" beschriebenen Typ 2-Faserhypertrophien [10, 27, 29] nicht gegen eine (partielle ?) St6rung neur~ler Einfliisse. l~enichel (1969) wies bei hirngesch/tdigten Kindern mit und ohne fetale Immobilisation auf eine Reifungsverz5gerung yon Muske]fasern mit grogen Typ 2-Fasern und kleinen Typ 1-Fasern hin, und wir

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konnten in paretischen Muskeln yon Kindern mit einer Myelomeningocele h/~ufig eine Hypertrophie der Typ 2-Fasern bei gleichzeitiger Hypotrophie yon Typ 1(und 2-) Fasern beobaehten [31]. Die wahrseheinlieh fetal einsetzende StSrung kSnnte unter Umst/~nden die Stoffwechsellage der Muskeln soweit beeinflussen, dab vorwiegend glykolytisch arbeitende Fasern (Typ 2) begfinstigt werden und hypertrophieren oder dab die intrauterin bereits zunehmende Umstellung auf den mehr aeroben Stoffweehsel (Typ l-Fasern) nicht gelingt. Dieser hypothetische Meehanismus diirfte yon der Lage der Muskelkerne nur unwesentlich abh/~ngen, da versehiedenste Krankheitsbilder mit einer Typ 2-Faserhypertrophie, Typ l-Faserhypotrophie und Typ 1Faserpgidominanz besehrieben wurden ohne zentral liegende Kerne. Engel [18] sah diese histochemisehen Ver/~nderungen bei F~llen mit ,,benigner kongenitaler Hypotonie", und Engel u. Mitarb. [16] besehrieben sie bei der sogenannten ,,fingerprint body myopathy" eines 5jghrigen M/~dehens, das elektronenmikroskopiseh handleistenartig in den Typ l-Fasern, die keine zentralen Kerne aufwiesen, fokale degenerative Ver/~nderungen und einen Untergang yon Myofibrillen aufwies. Wir beriehteten 1970 [30] fiber solehe histoehemisehen Ver/~nderungen bei einem 6j/~hrigen M/tdehen mit generalisierter Muskelatrophie, Ptosis, partieller Areflexie und leiehter Ermiidbarkeit und ihren kliniseh unauff~lligen Vater. Abgesehen yon fehlenden Zentralkernen und perinuelegren Aufhellungen war das klinisehe und histoehemisehe Bild (vgl. [32], S. 75) dem Bilde unserer jetzigen Patientin sehr /~hnlieh. Im fibrigen wurde im Kindesalter aueh fiber Hypotrophien der Typ 1Fasern ohne zentral liegende Kerne und gleiehzeitige Hypertrophie der Typ 2Fasern beriehtet [9, 11, 38]. Zur Zeit mu6 es nach den bisherigen Kenntnissen oftenbleiben, ob die ,,centronucle~re Myopathie" ~tiologiseh dureh einen Defekt neutaler Impulse bedingt wird (,,myotubul/ire Neuropathie", vgl. [21 ]) und sieh pathogenetiseh eine fortsehreitende Degeneration des Muskelgewebes ansehliel?t oder ob primer bereits auf der Aceeptorseite der Muskelfaser ein Defekt vorliegt, der ein Wirksamwerden des neuralen Faktors verhindert (,,myotubulgre Myopathie"). Bestimmungen der Serumenzyme und elektromyographisehe Ergebnisse sind bei der ,,eentronuele~ren Myopathie" nicht einheitlieh und k6nnen nieht zur endgfiltigen Diagnosestellung beitragen (1)bersieht [39]). Bei unseren Patienten waren die Serumenzyme normal, w/~hrend die Elektromyographie allgemein auf einen myopathisehen Proze6 hinwies, trotz der zahlreiehen Fibrillationen, die wir bei Myopathien im Kindesalter in 40% fanden [32]. Das klinisehe Bild der ,,eentronuele~ren Myopathie" variiert stark yon Fall zu Fall (1Jbersieht [5, 39]). H~ufige Symptome wie generalisierte Hypotonie und Mitbetroffensein der Augen- bzw. Gesichtsmuskulatur findet sieh bei ca. zwei Drittel der bisher besehriebenen Patienten. Eine Uberstreekbarkeit der Gelenke und eine erhShte Quote yon Epilepsie und abnormen EEG-Bildern ist nieht so regelm/~Big vorhanden wie bei den ersten Fallbesehreibungen (u. a. [33, 40, 41]). Kliniseh auffgllig ist aueh eine hgufiger distal betonte Muskelschwgehe und -atrophie (u. a. [2, 3, 28, 39]). Unsere zwei Patienten zeigten eine Hypotonie, Augensymptome, eine generalisierte nnd in der unteren Extremitgt distal betonte Muskelsehwgehe, und der zweite Patient wies aueh eine l)berstreekbarkeit der Gelenke auf. Kombinationen dieser Symptome kommen jedoeh bei versehiedenen histologiseh-histoehemisehen Bildern vor, wie wir bei dem 6jghrigen Mgdehen oben bereits darlegten [30, 32].

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Die Klassifikation als ,,eentronuele/~re Myopathie" kann nur mit Hilfe einer 3~uskelbiopsie erreicht werden. Das entscheidende Merkmal sind die zentral liegenden Kerne mit oder ohne st/~rkere Kernreihenbildung und perinuele~ren myofibrillenfreien HSfen. Histochemische und elektronenoptisehe Befunde sind bisher zu wechselnd und unspezifiseh, um ein besseres Klassifikationskriterium geben zu k5nnen (vgl. [10, 29, 39]). Die meisten bisher besehriebenen F/ille mit einer ,,eentronucleiiren Myopathie" zeigten eine Progredienz des Krankheitsbildes ((Jbersicht [39]), wie aueh unsere Patienten. Die Manifestation der Erkrankung bei unseren Patienten im Kleinkindalter 1/~Bt ebenfalls keine sichere Prognose zu, da sowohl eine friihere als aueh sp/itere Manifestation raseh [10, 21, 43] oder nach 19- bis 24j£hriger Krankheitsdauer zum Tode fiihrte [5]. Andererseits war der Patient yon Bethlem u. Mitarb. (1970) noch 33 Jahre naeh Erstmanifestation im 5. Lebensjahr gehf/~hig. Bei unseren Patienten fiel eine verst/~rkte Progredienz des Krankheitsbildes in der Pubert~tszeit auf. 1)ber episodisehe Verschleehterungen vor oder um das 8. Lebensjahr beriehten aueh Munsat u. Mitarb. (1969) und Bradley u. Mitarb. (1970, 2. Pat.). Wie einleitend erwghnt wurde, sind versehiedene Erbg/~nge bei der ,,eentronuele~ren Myopathie" belegt. Nimmt man auf Grund der anamnestisehen Daten beim Vater unserer beiden Patienten an, dab aueh er an einer gleiehen Krankheit lift, so 1/~ge bei unserer Familie ein autosomal dominanter Erbgang vor, wie es aueh bei den Fgllen yon Karpati u. Mitarb. (1970), MeLeod u. Mitarb. (t972) und Sher u. Mitarb. (1967) der Fall war. Sporadisehe, autosomale dominante und reeessive wie aueh X-ehromosomale Formen zeigen keine iiberzeugenden Untersehiede im klinischen Bride. Wie weir sich das pathohistologiseh /ihnliehe Bild dieser versehiedenen Genotypen letztlieh auf wahrseheinlich untersehiedliehe/~tiologische und pathogenetische Faktoren zuriickfiihren liiBt, muB weiteren Untersuchungen iiberlassen werden. Wiehtig erseheint jedoeh schon jetzt, die ,,eentronucle/~re Myopathie" yon anderen klassifizierbaren Muskel- und Nervenkrankheiten abzugrenzen. Zusammenfassung Den seit 1966 in versehiedenen L£ndern mitgeteilten F/~llen yon ,,myotubul£ren" oder ,,centronucle~ren" Myopathien k6nnen weitere Patienten aus Deutschland zugefiigt werden. Ein 14j£hriger Junge und seine 18jghrige Sehwester zeigten erste Symptome einer neuromuskulgren Erkrankung im 4.--5. Lebensjahr. Uber die Erstsymptome mit ,,sehl~tfrigem" Gesiehtsausdruek, Ungesehiekliehkeit beim Laufen und leiehter Ermtidbarkeit hinaus kam es fortschreitend innerhalb weniger Jahre zu st~rkeren generalisierten Muskelsehw£chen und allgemeiner Muskelatrophie, zu einer Ptosis, Ophthalmoplegia externa und Areflexie. Beide Patienten zeigten eine betonte Schw~tehe und Atrophie der distalen Muskeln der nnteren Extremit/~t. Es fehlten Anzeichen einer Epilepsie oder pathologische EEG-Vergnderungen. Elektromyographiseh wiesen beide Patienten ausgepr~gte Ver£nderungen im Sinne klassiseher Myopathien auf. Motorisehe und sensible l~ervenleitgeschwindigkeiten waren normal. Histopathologisch und enzymhistoehemisch zeigten beide Patienten fibereinstimmend eine Typ 1-Faserhypotrophie, Typ 2-Faserhypertrophie und eine Typ

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1 - F a s e r p r i i d o m i n a n z m i t z e n t r a l liegenden K e r n e n in beiden F a s e r t y p e n . Die K e r n e lagen hS~ufig k e t t e n f 6 r m i g in d i e h t e n Abst/~nden h i n t e r e i n a n d e r , h/~ufig y o n einem fibrillenfreien H o f umgeben. Diese perinuele~re Zone zeigte eine v e r s t g r k t e A k t i v i t / i t der o x y d a t i v e n E n z y m e u n d P h o s p h o r y l a s e . Anffgllig war noeh in 2 bis 3 % der q u e r g e s e h n i t t e n e n Muskelfasern eine s t a r k h e r a b g e s e t z t e bis fehlende AktivitS~t o x y d a t i v e r E n z y m s y s t e m e in der i~uBeren Peripherie. D e r V a t e r der beiden P a t i e n t e n zeigte sp~testens v o m 20. L e b e n s j a h r an eine Ptosis. 5 J a h r e sp/iter w u r d e eine s t a r k e M u s k e l a t r o p h i e b e m e r k t , die noeh weiterhin zunahm. Der M a n n v e r s t a r b m i t 51 J a h r e n an einer P n e u m o n i e . W a h r s e h e i n lieh, wenn aueh n i e h t beweisbar, l i t t der V a t e r an der gleiehen K r a n k h e i t wie die K i n d e r , w o m i t ein a u t o s o m a l d o m i n a n t e r E r b g a n g in dieser F a m i l i e a n z u n e h m e n w~re. Xtiologie u n d P a t h o g e n e s e der ,,centronucle~ren M y o p a t h i e " sind z. Z. noch unklar. Versehiedene Ergb~nge bei einem r e l a t i v einheit]iehen p a t h o h i s t o l o g i s c h e n u n d klinischen K r a n k h e i t s b i l d e ]assen versehiedene gtiologische M6glichkeiten vertauten. Eine fetal einsetzende StOrung der e i n a n d e r z u g e o r d n e t e n Nerv-MuskelS t r u k t u r e n m u g a n g e n o m m e n werden u n d wird d i s k u t i e r t . Das klinisehe Bild ist in V e r l a u f n n d S e h w e r e g r a d offenbar unabh/ingig v o m vorliegenden E r b m o d u s a n d w a r bei unseren P a t i e n t e n y o n r e l a t i v raseher Progredienz.

Literatur 1. Badurska, B., Fidzianska, A., Kaminiecka, Z., Prot, J., Strugalska, ~ . : Myotubular myopathy. J. neurol. Sci. 8, 563--571 (1969) 2. Bethlem, J., Meiier, E. F. H., Schellens, P. J. M., Vroom, J. J. : Centronuclear myopathy. Europ. Neurol. 1, 325--333 (1968) 3. Bethlem, J., van Wijngaarden, G. K., ~eijer, A. E. F. H., ~ulsmann, W. C.: Neuromuscular disease with type I fibre atrophy, central nuclei and myotube-like structures. Neurology (Minneap.) 19, 705--710 (1969) 4. Bethlem, J., van Wijngaarden, G. K., Mumenthaler, M., Meier, A. E. F. H.: Centronuclear myopathy with type I fibre atrophy and "myotubes". Arch. Neurol. (Chic.) 23, 70--73 (1970) 5. Bradley, W. G., Price, D. L., Watanabe, C. K.: Familial centronuclear myopathy. J. Neurol. Neurosarg. Psychiat. 33, 687 693 (1970) 6. Brooke, M. H., Engel, W. K.: The histologic diagnosis of neuromuscular diseases: A review of 79 biopsies. Arch. Phys. Med. 47, 99--121 (1966) 7. Brooke, M. H., Engel, W. K. : The histographic analysis of human muscle biopsies with regard ~o fiber types: L Adult male and female. Neurology (Minneap.) 19, 2 2 1 ~ 3 3 (1969 a) 8. Brooke, )& H., Engel, W. K. : The histographic analysis of human muscle biopsies with regard to fiber types. H. Diseases of the upper and lower motor neuron. Neurology (Minneap.) I9, 378--393 (1969b) 9. Caille, B., Fardean, M., Harpey, I-I. P., Lafourcade, J.: Hypotonie congenitale avec atteinte elective des fibres musculaires de type I. Arch. frang. P6diat. 28, 205--220 (1971) 10. Campbell, FI. J., Rebeiz, J. J., Walton, J. N. : Myotubular, centronuelear or peri-centronuclear myopa~hy ? J. neurol. Sci. 8, 425--443 (1969) 11. Cancilla, P. A., Ka][yandraman, K., Verity, 3/[. A., Munsat, T., Pearson, C. N. : Familial myopathy with probable lysis of myofibrills in type I fibres. Neurology (Minneap.) 2I, 579--585 (1971) 12. Dubowitz, V. : Enzyme histoehemistry of skeletal muscle. II. Developing human muscle. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 28, 519 524 (1965) 13. Dubowitz, V.: Developing and diseased muscle. A histochemical study. Tadworth, Surrey: Spastics Intei~lational Medical Publ. in Assoc. with William Heinemann Medical Books. Ltd. 1968

214

W. Mortier et al.

14. Dubowitz, V., Pearse, A. G. E. : A comparative histochemical study of oxidative enzyme and phosphorylase activity in skeletal muscle. Histochcmie 2, 105--117 (1960) 15. Duchen, L. W.: Changes in motor innervation and eholinesterase localization induced by botulinum toxin in skeletal muscle of the mouse. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 38, 40--54 (1970) 16. Engel, A. G., Axlgelini, C., Gomez, M. R. : Fingerprint body myopathy: A newly recognized congenital muscle disease. Mayo Clin. Proc. 47, 377--388 (1972) 17. Engel, W. K.: The essentiality of histo- and cytochemical studies of skeletal muscle in the investigation of neuromuscular disease. Neurology (Minncap.) 12, 778--794 (1962) 18. Engel, W. K. : Classification of neuromuscular disorders. Nat. Foundation - - March of Dimes. Birth Defects: Orig. Article Series 7, 18---37 (1971) 19. Engel, W. K., Cunnigham, G. G. : Rapid examination of muscle tissue An improved trichrome method for fresh-frozen biopsy sections. Neurology (Minneap.) 13, 919--923 (1963) 20. Engel, W. K., Brooks, M. H.: Histochemistry of the myotonic disorders. In: Symposium fiber progressive 5luskcldystrophie (Hrsg. E. Kuhn), S. 203--222. Berlin-HeidelbergNew York: Springer 1966 21. Engel, W. K., Gold, G. N., Karpati, G.: Type I fibre atrophy and central nuclei. Arch. Neurol. (Chic.) 18, 435--444 (1968) 22. Engel, W. K., Karpati, G.: Inquired skeletal muscle maturation following beonatal ncurectomy. Develop. Biol. 17, 713--723 (1968) 23. Fenichel, G. M. : Histochemical studies in developing human muscle. Neurology (Minneap.) 16, 317 (1966) 24. Fenichel, G. M. : Cerebral influence on muscle fiber typing. The effect of fetal immobilisation. Arch. Neurol. (Chic.) 20, 644--649 (1969) 25. Harriman, D. F. G., tIaleem, M. A. : Centronuclear myopathy in old age. J. Path. 108, 237--248 (1972) 26. Hess, t~., Scarpelli, D. G., Pearse, A. G. E. : The cytochemical localisation of oxydative enzymes. II. Pyridine nucteotidc-linked dehydrogenases. J. biophys, biochem. Cyto]. 4, 753--760 (1958) 27. Karpati, G., Carpenter, S., Nelson, R. F.: Type I fibre atrophy and central nuclei: A rare familial neuromuscular disease. J. neurol. Sci. 10, 489--500 (1970) 28. Kinoshita, M., Cadman, T. E. : Myotubular myopathy. Arch. Neurol. (Chic.) 18, 265--271 (1968) 29. McLeod, J. G., Baker, W. De C., Lethlean, A. K., Shorey, C. D. : Centronuclear myopathy with autosomal dominant inheritance. J. neurol. Sci. 15, 375--387 (1972) 30. Mortier, W. : A new form of a hereditary, congenital nonprogressiv myopathy. Typ IL fibre-Hypertrophy, Typ I-fibre-Hypotrophy and Typ T-fibre-predominance. Abstract, 2. internat. Sympos. ffir Kinderneurologie, Prag, 17.--19.6. 1970 31. Mortier, W., Bernuth, H. v.: The neural influence on muscle development in myelomeningoceles. Histochemical and electrodiagnostic studies. Develop. reed. Child. Neurol., Suppl. 13, 82--89 (1971) 32. Mortier, W. : Diagnostik neuromuskulgzcr Erkrankungen im Kindcsalter. Bedeutung elektrodiagnostischer und histologisch-enzymhistochemischer Untersuchungen. Habilitationsschrift, Dfisseldorf 1971 33. Munsat, T. L., Thompson, L. 1~., Coleman, R. F.: Centronuclear (,,myotubular") myopathy. Arch. Neurol. (Chic.) 29, 120--131 (1969) 34. Nachlas, M. M., Tsou, K. C., de Souza, E., Cheng, C. S., Seligman, A. M.: Cytochemical demonstration of succinate dehydrogenase by the use of a new p-nitrophenyl substituded ditetrazole. J. Histochem. Cytochem. ~, 42(~436 (1957) 35. Novikoff, A. B., Shin, W. Y., Drucker, J. : Mitochondrial locMisation of oxadative anzymes: staining results with two tctrazolium salts. J. biophys, biochem. Cytol. 9, 47--61 (1961) 36. Ortiz De Zarate, J. C., Muraffo, A. : The descending ocular myopathy of early childhood. Myotubular or centronuclear myopathy. Europ. Neurol. 3, 1--12 (1970) 37. Padykula, N. A., :Herman, E. : The specifity of the histochemical method for adenosinetriphosphatase. J. Histochem. Cytochem. 3, 170--195 (1955)

Centronucle~re Myopathie

215

38. Price, A. D., Enge4 W. K., Warmolts, J. R. : Type I myofiber smallness without central nuclei or myotonia. Neurology (Minneap.) 22, 401 (1972) 39. Schochet, S. S., Jr., Zellweger, H., Ionasescu, V., McCormick, W. F.: Centronuclear myopathy: Disease entity or a syndrome ? J. neurol. Sei. 16, 215--228 (1972) 40. Sher, J. H., Rimalsowski, A. B., Athanassiades, T. J., Aronson, S. M. : Familial centronuclear myopathy. Neurology (Minneap.) 17, 727--742 (1967) 41. Spiro, A. J., Shy, G. M., Gonatas, N. K. : Myotubular myopathy. Arch. Neurol. (Chic.) 14, 1--14 (1966) 42. Takeuchi, T.: Histochemical demonstration of branching enzyme (amylo-l,4-1,6-transglucosidase) in animal tissues. J. Histochem. Cytochem. 6, 208--216 (1958) 43. van Wijngaarden, G. K., Fleury, P., Bethlem, J., Meijer, A. E. F. H. : Familial "myotubular" myopathy. Neurology (Minneap.) 19, 901--908 (1969) 44. Walton, J. N. : Some rare congenital and metabolic myopathies. Birth Defects: Original Artikle Series 7, 2--14 (1971) 45. Walton, 3-. N. : Nattras, F. J. : On the classification, natural history and treatment of the myopathics. Brain 77, 169--231 (1954) Priv.-Doz. Dr. W. Mortier Universit/~ts-Kinderklinik D-4000 Diisseldorf Bundesrepublik Deutschland

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