Übersichten
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 883-887 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Die zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
D. Brackertz
Die Ätiologie der meisten rheumatiscFLen Erkrankungen ist zwar unbekannt, doch kommt zweifelsohne einer veränderten immunologischen Reaktionsiage bei der Pathogenese dieser chronischen Bindegewebserkrankung eine
phozytenaktivität zur allergischen Gewebsschädigung
Abteilung für klinische Immunologie und Transfusionsmedizin, Department für Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
führen.
/ie\ n
besondere Bedeutung zu. So ist das Vorkommen oder Fehlen humoraler Faktoren, zum Beispiel antinukleärer oder Rheuma-Faktoren in Serum oder Gelenkpunktat, ein wichtiges diagnostisches Kriterium beim Lupus erythematodes, bei der chronischen Polyarthritis oder beim Morbus Bechterew. Da jedoch, von wenigen Ausnahmen abgesehen, noch immer unklar ist, inwieweit Autoantikör-
Antigen
0
\\elferzeI le
zel Ivermittelte Immunität
Effektor 1-Zelle
Suppressorzel le
per pathogenetisch wirksam oder art der allergischen Gewebsschädigung beteiligt sind, hat sich in letzter Zeit zunehmend das Interesse auf das T-Zcllsystem und dessen Bedeutung für die Pathogenese :heumatischer Erkrankungen konzentriert.
Bedeutung der Lymphozytensubpopulationen Die modernen Vorstellungen vom delikaten Gleichgewicht der funktionellen Beziehungen bzw. Aktivitäten verschiedener Lymphozytenpopulationen sind in stark vereinfachter Form in Abbildung 1 dargestellt. So können Autoimmunphänomene und Toleranzverlust einerseits durch eine ungenügende Funktion bestimmter Lymphozytenpopulationen bedingt sein, andererseits
aber kann zweifelsohne auch eine überschießende Lym0012-0472/79 0615 -- 0883
O B.ZeIle
I
Antikörper. antwort Plasmazelle
Abb. 1. Schematische Darstellung der möglichen funktionellen Beziehungen der verschiedenen Lymphozytensubpopulationen bei zellvermittelter und humoraler Immunantwort.
Die Möglichkeit einer direkten Beteiligung der Lymphozyten an der Pathogenese menschlicher Bindegewebs-
erkrankungen und experimentell induzierter immunopathischer Erkrankungen wird durch eine ganze Reihe von Beobachtungen gestützt. So können unter anderem kongenital agammaglobulinämische Kinder an einer der chronischen Polyarthritis ähnlichen Arthritis erkranken
$ 02.00 © 179 Georg Thieme Publishers
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
883
Brackertz: Zellulare Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
Nr. 24, 15. Juni 1979, 104. Jg.
Brackeriz: Zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
(6, 12, 24). Außerdem lassen sich Lymphozyten-Aktivierungsprodukte, zum Beispiel Lymphokine, in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer Polyarthritis nachweisen (44). Unbestritten ist auch der therapeutische Effekt der Ductus-thoracicus-Drainage bei Patienten mit chronischer Polyarthritis (37, 47). Dieses eingreifende Behandlungsverfahren führt infolge Elimination von T-Lymphozyten zu einer Unterdrückung der Immunität vorwiegend vom zellulären Typ. Für eine direkte Beteiligung von Lymphozyten an der Pathogenese immunopathischer Erkrankungen sprechen ferner tierexperimentelle Beobachtungen. So kann sich bei bursektomierten (agammaglobulinämischen) Hühnern eine antigen-induzierte Arthritis entwickeln (20), nicht dagegen bei Mäusen, die kongenital eine Thymusaplasie haben, folglich T-Zell-defizient sind (10). Außerdem lassen sich experimentell induzierte Erkrankungen, wie die Adjuvansarthritis der Ratte (46), die allergische Enze-
phalomyelitis (31) oder die autoimmune Thyreoiditis (45), mit Lymphozyten von erkrankten Tieren auf gesunde Empfängertiere übertragen. In diesem Zusammenhang muß jedoch hinzugefügt werden, daß der Krankheitsprozeß nicht durch eine einzige Lymphozytenpopulation unterhalten wird, sondern daß vielmehr ein Zusammenspiel verschiedener Zeiltypen, zum Beispiel Granulozyten und Makrophagen, erforderlich ist. Nicht selten ist ein allergischer Gewebsschaden durch das
Nebeneinander von zelivermittelter und antikörpervermittelter Entzündung bedingt. Tab. 1. Nachweis zellulärer Immunreaktionen in vivo
Hautrests
in vitro
Lymphozytenstimulationstest Migrations-Inhibitionstest Zytotoxizitätstests
Identifizierung der Lymphozytensubpopulationen
Zur Identifizierung der verschiedenen Lymphozytensubpopulationen im Blut und in der Synovialflüssigkeit sowie zur Messung ihrer funktionellen Aktivität sind eine ganze Reihe von Techniken entwickelt worden. So lassen sich zum Beispiel menschliche T-Lymphozyten aufgrund ihrer Fähigkeit, mit Schafserythrozyten Rosetten zu bil-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
licher Indikator der defekten Lymphozytenfunktion. Durch Kontakt mit spezifischen Antigenen lassen sich sensibilisierte T-Lymphozyten in vitro zur Proliferation stimulieren. Die gesteigerte DNS-Synthese läßt sich quantitativ durch den Einbau von 3H-Thymidin in die DNS messen. Eine vergleichbare Transformation läßt sich durch unspezifische Pflanzenmitogene wie Phytohämagglutinin, Concanavalin A und Pokeweed Mitogen induzieren, die teilweise auch B-Lymphozyten stimulie-
ren.
Der Migrations-Inhibitionstest ist ein In-vitro-Test der zellvermittelten Immunität vom verzögerten Typ (»delayed type liypersensitivity«). Sein Prinzip beruht darauf, daß spezifisch sensibilisierte Lymphozyten auf Kontakt mit den entsprechenden Antigenen hin einen löslichen Faktor freisetzen, der das Auswandern von Makrophagen (MIF) oder Leukozyten (LIF) aus Glaskapillaren hemmt. Das Verhältnis des Auswanderungshofes in Anwesenheit von Antigen zu dem der Kontrol-
len ohne Antigen ist ein Maß für die zellvermittelte Immunität (Abbildungen 2* und 3).
Zelivermittelte Immunreaktionen Aktivierte Lymphozyten oder Makrophagen töten Zellen, die spezifische Antigene tragen, ab. Klassischerweise wurde die zellvermittelte Zytotoxizität (»killing«) als Funktion sensibilisierter T-Lymphozyten angesehen. Im Jahre 1965 wurde von Moeller (34) jedoch erstmals eine antikörperabhängige, komplementunabhängige zelivermittelte Zytotoxizität beschrieben. Das Prinzip dieses zytolytischen Phänomens beruht darauf, daß mit Antikörpern beladene Zielzellen durch nicht sensibilisierte
und Fc-Rezeptor tragende lymphoide Zellen lysiert werden (ADCC). Letztere werden auch »K«-(Killer-)Zellen genannt. Sowohl die Zytotoxizität sensibilisierter TLymphozyten als auch die antikörperabhängige Zytotoxizität eignen sich zur funktionellen Charakterisierung von Lymphozytenpopulationen. Die Analyse des Immunstatus von Patienten mit verschiedenen Bindegewebserkrankungen legte es nahe, unter anderem auch die zelluläre Immunität gegenüber
Autoantigenen zu untersuchen. Bei der chronischen Polyarthritis wurde mittels einer ganzen Anzahl von Testsystemen die zeilvermittelte Immunität gegenüber den (27), von den B-Lymphozyten trennen. Die ge- IgG mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen unterbräuchlichsten Methoden zum Nachweis zellulärer Im- sucht (11, 15, 19, 22, 28, 30, 40, 41) (Tabelle 2). Untermunreaktionen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. 'schiedliche Resultate ergaben auch Versuche, gegen Üblicherweise wird die zelivermittelte Immunität vom ver-
zögerten Typ (sdelayed type hypersensitivity«) in vivo mittels 48-Stunden-Hautreaktionen nach intradermaler Antigenapplikation gemessen. Von den In-vitro-Modellen zellulärer Immunreaktionen werden der Lymphozytentransformationstest (35), der Migrations-Inhibitionstest (7) und die Zytotoxizitätstests (14, 34) am häufigsten angewandt. Allerdings hat keines der aufgeführten Testsysteme Eingang in die Routinediagnostik chronischer Bindegewebserkrankungen gefunden. Der Lymphozytentransformationstest, ein In-vitroKorrelat der zellvermittelten Immunität, ist ein empfind-
Synovialis-Antigene sensibilisierte Lymphozyten bei Pa-
tienten mit chronischer Polyarthritis nachzuweisen (4, 39) (Tabelle 2). Die Hypothese, daß bei der chronischen Polyarthritis eine bestimmte Lymphozytenpopulation mit synovialisspezifischen Oberflächenantigenen reagiert, ist bestechend. Doch ist ebenso denkbar, daß an die Oberfläche der Synovialiszellen. absorbierte Immunglobuline eine Migrationshemmung verursachen. Außerdem könn-
te der Toleranzverlust gegenüber Autoantigenen durch virusinduzierte Modifikationen von Antigenen ars der Zelloberfläche bedingt sein. * Abbildungen 2 und 3 siehe Tafel Seite 880
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
884
Brackertz: Zelluläre Immunitat bei rheumatischen Erkrankungen
Nr. 24, 15. Juni 1979, 104. Jg.
8 85
Tab. 2. Zelluläre Immunitat gegen Autoantige:i bei der chronischen Polyarthritis (leicht modifiziert aus Mami, R. N.: Immunology of the Rheumatic Diseases. Aspects of Autoimmuriity. Edward Arnold:
kultur gegenüber allogenen Lymphozyten von Poly-
London 1977)
Probanden verwendet, so wurde ein solcher Effekt nicht beobachtet (3). Der Grund hierfür mag in der Tatsache liegen, daß Patienten mit chronischer Poly-
Patienten im
Test zum Nachweis Antigen
zllver-
mittelter Immu-
Resultat
nität*
Vergleich Literatur
mit Kontrollpersonen
arthritis-Patienten wurde ebenfalls erniedrigt gefunden. Wurden hingegen Stimulatorlymphozyten von gesunden
arthritis bestimmte gemeinsame, genetisch kontrollierte Oberflächenantigene besitzen und deshalb die Responderlymphozyten nicht genügend stimuliert werden.
LT
negativ
gleich
(28)
(+ autologes Serum)
LT
positiv
erhöht
(30)
autologes IgG 1gM
LT
positiv
erhöht
(11)
aggregiert)
LMT
positiv
erhöht
(11, 22)
IgG
MIF
positiv
erhöht
(41)
IgG
DH
negativ
gleich
(15, 40)
Synovialis
LMT
positiv
erhöht
(4, 39)
aggregiert)
Tab. 3. Zeilvermittelte Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
aggregiertes JgG
chronische
Polyarthritis
Hauttets
IgG (nativ oder
chronischen Stadium
Lymphozytentransformation durch Mitogene
vermindert
Lymphokine
-
LT = Lymphozytentransformation, LMT Leukoayten-Migrationstest, MIF = Migrations-Inhibitionsfaktor, DH = zeilvermittelte Immunität vom verzögerten Typ (adelayed type hypersensi-
gemischte Lymphozyten-
tivitya)
kultur (MLR)
Beim Lupus erythematodes sind die Ergebnisse wesentlich weniger widersprüchlich. So wurden von der
Zelltypen
rheumatica (25).
Vergleicht man die beiden am besten untersuchten
4 mit Zellen von Patienten mit chronischer Polyarthritis
± 4 T-Lymphozyten
Mehrheit der Untersuchergruppen positive zeilvermittelte Immunreaktionen gegenüber DNS nachgewiesen (1, 23,
36). Für eine Reihe anderer immunopathischer Bindegewebserkrankungen wurde mit dem einen oder anderen In-vitro-Korrelat für die zellvermittelte Immunität über positive Resultate berichtet, so zum Beispiel für Parotisextrakt beim Sjögren-Syndrom (43), Muskelantigene bei der Polymyositis oder Polymyalgia rheumatica (16-18, 21, 26, 42) sowie Arterienextrakt bei der Polymyalgia
I im
Lupus erythematodes disseminatus
I im aktiven Stadium I im aktiven Stadium
Lymphokine 4
-
I T-Lympho- t »Null«Zellen zyten, I B-Lymphozyten
Eine Reihe von Untersuchungen liegen über das numerische Verhältnis der einzelnen Lymphozytensubpopulationen in der Synovialis und im peripheren Blut vor. So
konnten van Boxel und Mitarbeiter (8) sowie die Arbeitsgruppe um R. Williams (5) zeigen, daß 70-90% der Zellen in der Synovialis bei Patienten mit chronischer Polyarthritis T-Lymphozyten sind. Im Serum hingegen
Bindegewebserkranlungen, die chronische Polyarthritis und den Lupus erythematodes, in bezug auf die veränderte Reaktionslage der zellvermittelten Immunität, so finden sich doch te:ilweise deutliche Unterschiede (Ta-
scheinen bei der chronischen Polyarthritis im aktiven
belle 3).
suchungen vor, doch scheinen neben der absoluten
Die durch Hauttestung in vivo gemessene zeilvermit-
telte Immunität gegen eine ganze Anzahl ubiquitärer Antigene ist bei beiden Erkrankungen erniedrigt. Auch die In-vitro-Transformation von peripheren Lymphozyten durch unspezifische Mitogene wie Phytohämaggluti-
Stadium der Erkrankung die T-Zellen erniedrigt und die »0«-Zellen erhöht zu sein (32). Für den Lupus erythematodes liegen eine Reihe teils widersprüchlicher Unter-
Lymphozytenzahl sowohl die B-Zellen als auch die TZellen erniedrigt zu sein. Die »0«-Zellen hingegen sind erhöht (33, 49).
Die Vielzahl der Befunde ist komplex und teilweise schwierig miteinander zu korrelieren. Es ist jedoch
nm, Concanavalin A und Pokeweed Mitogen ist im sicherlich verfrüht, aufgrund der vorliegenden Ergebnisse allgemeinen bei beiden Erkrankungen erniedrigt. Die einen primären Defekt der zellvermittelten Immunität bei Produktion von Lymphokinen, zum Beispiel MIF, in diesen Erkrankungen zu postulieren. Es ist ebensogut Lymphozytenkulturen von Patienten mit Lupus erythematodes nach Stimulation mit unspezifischen Mitogenen und spezifischen Antigenen ist deutlich herabgesetzt. Meist besteht dabei eine gute Korrelation zwischen der Produktion von MIF und den Hautreakctionen vom ver-
zögerten Typ (»deiayed type hypersensitivity«). Die Reaktivität der Lymphozyten von Patienten mit chronischer Polyarthritis in der gemischten Lymphozyten-
denkbar, daß bestimmte Serumfaktoren oder Medikamente die Ursache für die verminderte immunologische Reaktivität sind. Mit anderen Worten, zu beantworten bleibt die Frage, ob die verminderten Immunreaktionen bei chronischen Bindegewebserkrankungen durch die Krankheit selbst bedingt sind oder ob bereits vorhandene Defekte der zellvermittelten Immunität bedeutende Faktoren für die Krankheitsentstehung sind.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
IgG (nativ oder
Brackertz: Zellulare Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Beziehungen zum Histokompatibilitätskomplex
gruppe. Dabei scheint der gleichzeitige Nachweis von Rheumafaktoren und dem Antigen DR W4 von prognostisch ungünstiger
In diesem Zusammenhang sei noch kurz auf die Frage eingegangen, ob bestimmte Genkonstellationen innerhalb des Histokompatibilitätskomplexes zu rheumati-
Bedeutung für den betreffenden Patienten zu sein.
schen Erkrankungen im allgemeinen und zur chronischen Polyarthritis im besonderen prädisponieren (Abbildung 4). Die wohl bekanntesten und zugleich stärksten Asso-
ziationen wurden für das HLA-Antigen B27 und M. Bechterew (13), M. Reiter (2) und die Psoriasis-Arthritis (29) beschrieben. Bei der juvenilen chronischen Poly-
arthritis kommt das Allel B 27 ebenfalls gehäuft vor (38), während für die chronische Polyarthritis, wie unter anderem auch eigene Untersuchungen ergeben haben (9),
eine typische HLA-Konstellation nicht nachgewiesen werden konnte. Auf dem WHO-ILAR Advanced Course on Rheumatoid Arthritis and Allied Diseases in London
Mitte April vor zwei Jahren berichteten Panayi und Wooley hochinteressante Untersuchungsergebnisse über eine 75% ige Assoziation der chronischen Polyarthritis mit einem ebenfalls vom HLA-Supergenbereich kodierten Antigen, einem Ia-Antigen. Im Gegensatz zu den auf B- und T-Lymphozyten nachweisbaren HLA-Antigenen kommen die la-Antigene lediglich auf B-Lymphozyten vor.
H LA-Super-Gen
Ir Gene und la-Gene?_---I
H C2, C4, C8, GBG, Chido, PGM3H
HLA-A
HLA-D(LD1)
LD2? HLA-B H LA-C
I' A
LD SD
/I \ '
/
/H LA-Al,'
/C''
\
¡H LA-B5\
I 2,3,9,10,\ Allele / 7,8,12,13, 11,28
/AW23,24,25,26\
/
29,30,31,32
/I
/
14,17,27\ BW5,1 0,15,1 6,\ 18,21,22
Abb. 4. Diagramm des HLA-Super-Genkomplexes des Menschen
Eine noch höhereAssoziationsratevon92% fürein anderes Ia-Antigen wurde für die multiple Sklerose beschrie-
ben (48). Damit sind möglicherweise weitere »MarkerGene« für die noch hypothetischen Krankheitsempfänglichkeitsgene gefunden worden. HLA- bzw. Ia-AntigenBestimmungen können in früh- und differentialdiagnostisch schwierigen Fällen wertvoll sein. Ihre große Bedeutung können sie möglicherweise einmal in der Identi-
fizierung desjenigen Personenkreises haben, der mit einem erhöhten Krankheitsrisiko belastet ist. Addendum. Während der Drucklegung der Arbeit wurden die vorläufigen Ergebnisse von Panayi und Wooley über die Assoziation
der chronischen Polyarthritis mit einem bestimmten Ia-Antigen durch zwei weitere Publikationen bestätigt. Sowohl von P. Statsny
als auch von der Arbeitsgruppe um I. M. Roitt wurde bei seropositiver chronischer Polyarthritis das HLA-Antigen DR W4 signifikant häufiger gefunden als bei einer normalen Kontroll-
Eigene, noch nicht publizierte immungenetische Untersuchungen scheinen unter anderem diese Befunde zu bestätigen. Literatur
of polymyositis. Quart. J. Med. 40
Abe, T., M. Hara, K. Yamasaki, M. Homma: Cell-mediated immune response in systemic lupus erythematosus. In-vitro cellular response to native DNA by macrophage inhibitory test. Arthr. and Rheum. :6 (1973), 688. Abo, K., O, Ahvonen, A. Lassus, K. Sievers, A. Thiilikainen: HL-A antigen 27 and reactive arthritis. Lancee
Dawkins, R. L., F. L. Mastalgia: Cell-mediated cytotoxicity to muscle in polymyositis. Effect of immunosuppression. New EngI. J. Med. 288
1973/11, 157.
Astorga, G. P., R. C. Williams: Altered reactivity in mixed lymphocyte culture of lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis, Arthr. and Rheum. 12 (1969), 547. Bacon, P., A. Cracchiolo, R. Bluestone, L. S. Goldberg: Cell-mediated immunity to synovial antigens in rheumatoid arthritis. Lancer 1973/II, 699.
(S) Bankhurst, A. D., G. Flusby, R. C. Williams: Predominance of T cells in the lymphocytic infiltrate:; of synovial tissues in rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 19 (1976), 555. Barnett, E. V., A. Winkelstein, H. J. Weinberger: Agamrisaglobulinemia with polyarthritis and subcutaneous nodules. Amer. J. Med. 48 (1970), 40. Bendixen, G., M. Søborg; A leucocyte migration technique for invitro detection of cellular (delayed type) hypersensitivity in man. Dan. med. Bull. 16 (1969), 1.
van Boxel, J. A., S. A. Paget: Predominantly T cell infi:!trate in rheumatoid synovial membranes. New EngI. J. Med. 293 (1975), 517. Brackertz, D., Ch. MuellerEckhardt, D. Heinrich, F. Kueppers, V. Kretschmer, G. Schulz: Histocompatibility antigens of patients with
rheumatoid arthritis, Z. Immun-Forsch. 146 (1973), 108.
Brackerrz, D., G. F. Mitchell, J. R. Mackay; Antigen-induced arthritis in mice. I. Induction of arthritis in various strains of mice. Arthr. and Rheum. 20 (1977), 841. Brostoff, J., A. Howell, J. M. Roitt: Leucocyte migration inhibition with aggregated gammaglobulin in patients with rheumatoid arthritis. Clin. exp. Immunol. 15 (1973), 1. Cabanel, G., R. Vocg, D. Stefani, P. Groslambert, A. MarchaI: Polyarthritis rhumatoide de l'adulte révélatrice d'une agammaglobulinénsie. Scm. Hôp. (Paris) 45 (1969), 3034.
Caffrey, M. F. P., D. C. O. James: Human lymphocyte antigen associated in ankylosing spondylitis. Nature (Lond.) 242 (1973), 121.
Cerotrini, J-C., A. A. Nordin, K. T. Brunner: Specific in-vitro cytotoxicity of rhymus.derived lymphocytes sensitised to alloanrigens. Nature (Lond.) 228 (1970), 1308.
Chamberlain, M. A., C. G. Shapland, J. M. Roitt: Response to autologous immunoglobulin G in patients with rheumatoid artheiti:;. Ann. rheum. Dis. 29 (1970), 173.
Currie, S.: Destruction of muscle cultures of lymphocytes (rom cases of polymyosiris. Neuropath. (Berl.) 11 (1970), 11.
Currie, S., M. Saunders, M. Knowles, A. Brown: Immunological aspects
(1971), 63.
(1973), 434.
Dorner, R. W., G. E. Gantner, J. Goldschmidt, J. Zuckner, H. H. Fudenberg: Stimulation of lymphocyte transformation by autologous serum fractions from patients with rheumatoid arthritis. Immunology 27 (1974), 781.
Dumonde, D. C., R. H. Kelly, J. Morley: Lymphoid and microvascular dysfunction in experimental models of rheumatoid inflammation. In: Dumonde, D. C. (Ed.): Infection and Immunology in the Rheumatic Diseases )Blackwell:
OxfordLondonEdinburghMelbourne 1976).
Esiri, M. M., J. C. M. Mac Lennan, B. L. Hazelman: Lymphocyte sensitivity to skeletal muscle in patients with polymyositis and other disorders. Clin. exp. lmmunol. 14 (1973), 25. Fröland, S. S., P. J. Gaarder: The effect of IgG in vitro on leucocytes from patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Immunol. 2 (1973), 385. Goldman, J. A., A. Litwin, L. E. Adam, R. C. Krueger, E. V. Hess: Cellular immunity to nuclear antigens in systemic lupus erythematosus to DNA. J. clin. Invest. 51 (1972), 2669. Good, R. A., J. Rötstein, W. F. Mazzitello: The simultaneous occurrence of rheumatoid arthritis and agammaglobulinemia. J. Lab, clin. Med. 49 (1957), 343. l-Iazelman, B. L., J. C. M. Mac Lennan, M. M. Esiri: Lymphocyte proliferation to artery antigen as a positive diagnostic test in polyinyalgia rheumarica. Ann. rheum. Dis. 34 (1975), 122.
Johnson, R. L., C. W. Fink, M. Ziff: Lymphotoxin formation by lymphocytes and muscle in polymyositis. J. clin. Invest, 51 (1972), 2435. Jondal, M., G. Holm, H. Wigzell: Surface markers on human T and B lymphocytes. J. A large population of lymphocytes forming noniminune rosettes in sheep red blood cells. J. exp. Med. 136 (1972), 207.
Kakaki, J. N., W. E. Bullock, J. H. Vaughn: Failure of lymphocyte transformation in response ro gammaglobulin in rheumatoid arthritis. Lancet 1969/1, 1289.
Karvonen, J., A. Lassus, U. Sievers, A. Tiilikainen: HL-A antigens in psoriatic arthritis. Ann. clin. Res. 6 (1974), 304.
Kinsella, T. D.: Enhancement of human lymphocyte transformation by aggregated human gammaglobulin. J. clin. Invest. 53 (1974), 1108.
Lipton, M. M., J. Freund: The transfer of experimental allergic encephalomyelitis in rats by means of parabiosis. J. Immunol. 71 (1953), 380.
Messner, R. P., F. D. Lindstrom: Studies on T and B lymphocytes in patients with connective tissue disease. J. clin. Invest. 52 (1973), 283. Messner, R. P., F. D. Lindsrrom, R. C. Williams: Peripheral blood lymphocyte cell surface markers during
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
886
Leser-Zuschriften
the course of systemic lupus erythema. tosus. J. clin. Invest. 52 (1973), 3046. Moeller, E. Contact-induced cytotoxicity by lymphoid cells containing foreign isoantigens. Science
(38) Rachelefsky, G. S., P. 1. Terasaki, R. Katz, E, R. Stiehm: Increased prevalence of B 27 in juvenile rheumatoid arthritis. New EngI. J. Med. 290
with muscle homogenate in poly. myositis and other muscle wasting disorders, j. Neurol. Neurosurg.
(1974), 892
147 (1965), 873.
(39) Rothetiberger, W., H. G, Thiele: In-vitro-StL die zur Pathogenese der primär chronischen Polyarthritis mittels des Migrations-Inhibitionstests. KIm. Wschr. 48 1970), 1308. (40) Runge. L. A., J. A. Mills: In vivo and in vitro responses to autologous IgG in patirnts with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 14
Søborg, M., U. Bertrom: Cellular hypersensitivity in S;oegren's syndrome. Acta med. scand. 184 (1968), 319. Stastny, P., M. Rosenthal, M. Andreis, D. Cooke, M. Ziff: Lymphokines in rheumatoid synovitis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 256 (1975), 117.
Nowell, P. C. Phytohemagglu. tinin, an inhibitor of mitosis in cultures of normal human leucocytes. Cancer Res. 20 (1960), 462.
Pactrucco, A., N. F. Rothfield, K. Hirschhorn: The response of cultured lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus to DNA. Arthr. and Rheum. 10 (1967), 32.
Paulus, H. E., H. I. Machleder, R. Bangert, J. A. Stratton. L. Goldberg, M. Whitehouse, D. T. Y. Yu, C. M. Pearson: A case report. Thoracic duct lymphocyte drainage in rheumatoid arthritis. Clin. Immunol. Immunopath. 1 (1973), 173.
Psychiat. 32 (1969), 569.
Twarog, F. J., N. R. Rose: Transfer of autoimmunr thyroiditis of the rat with lymph iode cells. j. Immunol.
(1971), 631.
104 (1970), 1467.
(41) Sany, 1., 0. Marhieu, J. Clot,
J. Mandin, H. Serre: Production of
Waksman, B. H., J. T. Sharp: Immunologic nature of arthritis induced in rats
MIF-like supernatant from rheunsatoid arthritis lymphocytes, stimulated by immunoglobulin G. Rheumatology 6
Dr. D. Brackertz
(1976), 131,
(42) Saunders, M., M. Knowles, S. Currie: 1.ymphocyte stimulation
887
by mycobacterial ad)uvant. Fed. Proc. 19 (1960), 210.
Wegelius, O., V. Laine, B. Lindström, M. Klockars: Fistula of the thoracic duct as immunosuppressive treatment in rheumatoid arthritis, Acta med. scand. 187 (1970), 539.
Wernet, P.: Human Ia-type alIoantigens. Methods of detection, aspects of chemistry and biology markers for disease. Transplant. Rev. 30 (1976), 271. Winchester, R. J., J. B. Winfield, E. Siegal, P. Wernet, Z. Brntwich, H. G. Kunkel: Analysis of lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. j. clin, Invest. 54 (1974), 1082.
Abteilung für klinische Immunologie und Transfusionsmedizin Department für Innere Medizin der Medizinischen Hochschule 3000 Hannover 61, KarI-Wiechert-Allee 9
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Nr. 24, 15. juni 1979, 104. Jg.
88o Zur Übersicht Brackertz (Seite 883-887)
Abb. 2. Typisches Beispiel einer Leukozytenmigration ohne Zusatz von Antigen.
Abb. 3. Typisches Beispiel einer Migrationshemmung nach Zugabe eines spezifischen Antigens.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Die zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 883-887 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Die zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
D. Brackertz
Die Ätiologie der meisten rheumatiscFLen Erkrankungen ist zwar unbekannt, doch kommt zweifelsohne einer veränderten immunologischen Reaktionsiage bei der Pathogenese dieser chronischen Bindegewebserkrankung eine
phozytenaktivität zur allergischen Gewebsschädigung
Abteilung für klinische Immunologie und Transfusionsmedizin, Department für Innere Medizin der Medizinischen Hochschule Hannover
führen.
/ie\ n
besondere Bedeutung zu. So ist das Vorkommen oder Fehlen humoraler Faktoren, zum Beispiel antinukleärer oder Rheuma-Faktoren in Serum oder Gelenkpunktat, ein wichtiges diagnostisches Kriterium beim Lupus erythematodes, bei der chronischen Polyarthritis oder beim Morbus Bechterew. Da jedoch, von wenigen Ausnahmen abgesehen, noch immer unklar ist, inwieweit Autoantikör-
Antigen
0
\\elferzeI le
zel Ivermittelte Immunität
Effektor 1-Zelle
Suppressorzel le
per pathogenetisch wirksam oder art der allergischen Gewebsschädigung beteiligt sind, hat sich in letzter Zeit zunehmend das Interesse auf das T-Zcllsystem und dessen Bedeutung für die Pathogenese :heumatischer Erkrankungen konzentriert.
Bedeutung der Lymphozytensubpopulationen Die modernen Vorstellungen vom delikaten Gleichgewicht der funktionellen Beziehungen bzw. Aktivitäten verschiedener Lymphozytenpopulationen sind in stark vereinfachter Form in Abbildung 1 dargestellt. So können Autoimmunphänomene und Toleranzverlust einerseits durch eine ungenügende Funktion bestimmter Lymphozytenpopulationen bedingt sein, andererseits
aber kann zweifelsohne auch eine überschießende Lym0012-0472/79 0615 -- 0883
O B.ZeIle
I
Antikörper. antwort Plasmazelle
Abb. 1. Schematische Darstellung der möglichen funktionellen Beziehungen der verschiedenen Lymphozytensubpopulationen bei zellvermittelter und humoraler Immunantwort.
Die Möglichkeit einer direkten Beteiligung der Lymphozyten an der Pathogenese menschlicher Bindegewebs-
erkrankungen und experimentell induzierter immunopathischer Erkrankungen wird durch eine ganze Reihe von Beobachtungen gestützt. So können unter anderem kongenital agammaglobulinämische Kinder an einer der chronischen Polyarthritis ähnlichen Arthritis erkranken
$ 02.00 © 179 Georg Thieme Publishers
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
883
Brackertz: Zellulare Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
Nr. 24, 15. Juni 1979, 104. Jg.
Brackeriz: Zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
(6, 12, 24). Außerdem lassen sich Lymphozyten-Aktivierungsprodukte, zum Beispiel Lymphokine, in der Synovialflüssigkeit von Patienten mit chronischer Polyarthritis nachweisen (44). Unbestritten ist auch der therapeutische Effekt der Ductus-thoracicus-Drainage bei Patienten mit chronischer Polyarthritis (37, 47). Dieses eingreifende Behandlungsverfahren führt infolge Elimination von T-Lymphozyten zu einer Unterdrückung der Immunität vorwiegend vom zellulären Typ. Für eine direkte Beteiligung von Lymphozyten an der Pathogenese immunopathischer Erkrankungen sprechen ferner tierexperimentelle Beobachtungen. So kann sich bei bursektomierten (agammaglobulinämischen) Hühnern eine antigen-induzierte Arthritis entwickeln (20), nicht dagegen bei Mäusen, die kongenital eine Thymusaplasie haben, folglich T-Zell-defizient sind (10). Außerdem lassen sich experimentell induzierte Erkrankungen, wie die Adjuvansarthritis der Ratte (46), die allergische Enze-
phalomyelitis (31) oder die autoimmune Thyreoiditis (45), mit Lymphozyten von erkrankten Tieren auf gesunde Empfängertiere übertragen. In diesem Zusammenhang muß jedoch hinzugefügt werden, daß der Krankheitsprozeß nicht durch eine einzige Lymphozytenpopulation unterhalten wird, sondern daß vielmehr ein Zusammenspiel verschiedener Zeiltypen, zum Beispiel Granulozyten und Makrophagen, erforderlich ist. Nicht selten ist ein allergischer Gewebsschaden durch das
Nebeneinander von zelivermittelter und antikörpervermittelter Entzündung bedingt. Tab. 1. Nachweis zellulärer Immunreaktionen in vivo
Hautrests
in vitro
Lymphozytenstimulationstest Migrations-Inhibitionstest Zytotoxizitätstests
Identifizierung der Lymphozytensubpopulationen
Zur Identifizierung der verschiedenen Lymphozytensubpopulationen im Blut und in der Synovialflüssigkeit sowie zur Messung ihrer funktionellen Aktivität sind eine ganze Reihe von Techniken entwickelt worden. So lassen sich zum Beispiel menschliche T-Lymphozyten aufgrund ihrer Fähigkeit, mit Schafserythrozyten Rosetten zu bil-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
licher Indikator der defekten Lymphozytenfunktion. Durch Kontakt mit spezifischen Antigenen lassen sich sensibilisierte T-Lymphozyten in vitro zur Proliferation stimulieren. Die gesteigerte DNS-Synthese läßt sich quantitativ durch den Einbau von 3H-Thymidin in die DNS messen. Eine vergleichbare Transformation läßt sich durch unspezifische Pflanzenmitogene wie Phytohämagglutinin, Concanavalin A und Pokeweed Mitogen induzieren, die teilweise auch B-Lymphozyten stimulie-
ren.
Der Migrations-Inhibitionstest ist ein In-vitro-Test der zellvermittelten Immunität vom verzögerten Typ (»delayed type liypersensitivity«). Sein Prinzip beruht darauf, daß spezifisch sensibilisierte Lymphozyten auf Kontakt mit den entsprechenden Antigenen hin einen löslichen Faktor freisetzen, der das Auswandern von Makrophagen (MIF) oder Leukozyten (LIF) aus Glaskapillaren hemmt. Das Verhältnis des Auswanderungshofes in Anwesenheit von Antigen zu dem der Kontrol-
len ohne Antigen ist ein Maß für die zellvermittelte Immunität (Abbildungen 2* und 3).
Zelivermittelte Immunreaktionen Aktivierte Lymphozyten oder Makrophagen töten Zellen, die spezifische Antigene tragen, ab. Klassischerweise wurde die zellvermittelte Zytotoxizität (»killing«) als Funktion sensibilisierter T-Lymphozyten angesehen. Im Jahre 1965 wurde von Moeller (34) jedoch erstmals eine antikörperabhängige, komplementunabhängige zelivermittelte Zytotoxizität beschrieben. Das Prinzip dieses zytolytischen Phänomens beruht darauf, daß mit Antikörpern beladene Zielzellen durch nicht sensibilisierte
und Fc-Rezeptor tragende lymphoide Zellen lysiert werden (ADCC). Letztere werden auch »K«-(Killer-)Zellen genannt. Sowohl die Zytotoxizität sensibilisierter TLymphozyten als auch die antikörperabhängige Zytotoxizität eignen sich zur funktionellen Charakterisierung von Lymphozytenpopulationen. Die Analyse des Immunstatus von Patienten mit verschiedenen Bindegewebserkrankungen legte es nahe, unter anderem auch die zelluläre Immunität gegenüber
Autoantigenen zu untersuchen. Bei der chronischen Polyarthritis wurde mittels einer ganzen Anzahl von Testsystemen die zeilvermittelte Immunität gegenüber den (27), von den B-Lymphozyten trennen. Die ge- IgG mit zum Teil widersprüchlichen Ergebnissen unterbräuchlichsten Methoden zum Nachweis zellulärer Im- sucht (11, 15, 19, 22, 28, 30, 40, 41) (Tabelle 2). Untermunreaktionen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. 'schiedliche Resultate ergaben auch Versuche, gegen Üblicherweise wird die zelivermittelte Immunität vom ver-
zögerten Typ (sdelayed type hypersensitivity«) in vivo mittels 48-Stunden-Hautreaktionen nach intradermaler Antigenapplikation gemessen. Von den In-vitro-Modellen zellulärer Immunreaktionen werden der Lymphozytentransformationstest (35), der Migrations-Inhibitionstest (7) und die Zytotoxizitätstests (14, 34) am häufigsten angewandt. Allerdings hat keines der aufgeführten Testsysteme Eingang in die Routinediagnostik chronischer Bindegewebserkrankungen gefunden. Der Lymphozytentransformationstest, ein In-vitroKorrelat der zellvermittelten Immunität, ist ein empfind-
Synovialis-Antigene sensibilisierte Lymphozyten bei Pa-
tienten mit chronischer Polyarthritis nachzuweisen (4, 39) (Tabelle 2). Die Hypothese, daß bei der chronischen Polyarthritis eine bestimmte Lymphozytenpopulation mit synovialisspezifischen Oberflächenantigenen reagiert, ist bestechend. Doch ist ebenso denkbar, daß an die Oberfläche der Synovialiszellen. absorbierte Immunglobuline eine Migrationshemmung verursachen. Außerdem könn-
te der Toleranzverlust gegenüber Autoantigenen durch virusinduzierte Modifikationen von Antigenen ars der Zelloberfläche bedingt sein. * Abbildungen 2 und 3 siehe Tafel Seite 880
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
884
Brackertz: Zelluläre Immunitat bei rheumatischen Erkrankungen
Nr. 24, 15. Juni 1979, 104. Jg.
8 85
Tab. 2. Zelluläre Immunitat gegen Autoantige:i bei der chronischen Polyarthritis (leicht modifiziert aus Mami, R. N.: Immunology of the Rheumatic Diseases. Aspects of Autoimmuriity. Edward Arnold:
kultur gegenüber allogenen Lymphozyten von Poly-
London 1977)
Probanden verwendet, so wurde ein solcher Effekt nicht beobachtet (3). Der Grund hierfür mag in der Tatsache liegen, daß Patienten mit chronischer Poly-
Patienten im
Test zum Nachweis Antigen
zllver-
mittelter Immu-
Resultat
nität*
Vergleich Literatur
mit Kontrollpersonen
arthritis-Patienten wurde ebenfalls erniedrigt gefunden. Wurden hingegen Stimulatorlymphozyten von gesunden
arthritis bestimmte gemeinsame, genetisch kontrollierte Oberflächenantigene besitzen und deshalb die Responderlymphozyten nicht genügend stimuliert werden.
LT
negativ
gleich
(28)
(+ autologes Serum)
LT
positiv
erhöht
(30)
autologes IgG 1gM
LT
positiv
erhöht
(11)
aggregiert)
LMT
positiv
erhöht
(11, 22)
IgG
MIF
positiv
erhöht
(41)
IgG
DH
negativ
gleich
(15, 40)
Synovialis
LMT
positiv
erhöht
(4, 39)
aggregiert)
Tab. 3. Zeilvermittelte Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
aggregiertes JgG
chronische
Polyarthritis
Hauttets
IgG (nativ oder
chronischen Stadium
Lymphozytentransformation durch Mitogene
vermindert
Lymphokine
-
LT = Lymphozytentransformation, LMT Leukoayten-Migrationstest, MIF = Migrations-Inhibitionsfaktor, DH = zeilvermittelte Immunität vom verzögerten Typ (adelayed type hypersensi-
gemischte Lymphozyten-
tivitya)
kultur (MLR)
Beim Lupus erythematodes sind die Ergebnisse wesentlich weniger widersprüchlich. So wurden von der
Zelltypen
rheumatica (25).
Vergleicht man die beiden am besten untersuchten
4 mit Zellen von Patienten mit chronischer Polyarthritis
± 4 T-Lymphozyten
Mehrheit der Untersuchergruppen positive zeilvermittelte Immunreaktionen gegenüber DNS nachgewiesen (1, 23,
36). Für eine Reihe anderer immunopathischer Bindegewebserkrankungen wurde mit dem einen oder anderen In-vitro-Korrelat für die zellvermittelte Immunität über positive Resultate berichtet, so zum Beispiel für Parotisextrakt beim Sjögren-Syndrom (43), Muskelantigene bei der Polymyositis oder Polymyalgia rheumatica (16-18, 21, 26, 42) sowie Arterienextrakt bei der Polymyalgia
I im
Lupus erythematodes disseminatus
I im aktiven Stadium I im aktiven Stadium
Lymphokine 4
-
I T-Lympho- t »Null«Zellen zyten, I B-Lymphozyten
Eine Reihe von Untersuchungen liegen über das numerische Verhältnis der einzelnen Lymphozytensubpopulationen in der Synovialis und im peripheren Blut vor. So
konnten van Boxel und Mitarbeiter (8) sowie die Arbeitsgruppe um R. Williams (5) zeigen, daß 70-90% der Zellen in der Synovialis bei Patienten mit chronischer Polyarthritis T-Lymphozyten sind. Im Serum hingegen
Bindegewebserkranlungen, die chronische Polyarthritis und den Lupus erythematodes, in bezug auf die veränderte Reaktionslage der zellvermittelten Immunität, so finden sich doch te:ilweise deutliche Unterschiede (Ta-
scheinen bei der chronischen Polyarthritis im aktiven
belle 3).
suchungen vor, doch scheinen neben der absoluten
Die durch Hauttestung in vivo gemessene zeilvermit-
telte Immunität gegen eine ganze Anzahl ubiquitärer Antigene ist bei beiden Erkrankungen erniedrigt. Auch die In-vitro-Transformation von peripheren Lymphozyten durch unspezifische Mitogene wie Phytohämaggluti-
Stadium der Erkrankung die T-Zellen erniedrigt und die »0«-Zellen erhöht zu sein (32). Für den Lupus erythematodes liegen eine Reihe teils widersprüchlicher Unter-
Lymphozytenzahl sowohl die B-Zellen als auch die TZellen erniedrigt zu sein. Die »0«-Zellen hingegen sind erhöht (33, 49).
Die Vielzahl der Befunde ist komplex und teilweise schwierig miteinander zu korrelieren. Es ist jedoch
nm, Concanavalin A und Pokeweed Mitogen ist im sicherlich verfrüht, aufgrund der vorliegenden Ergebnisse allgemeinen bei beiden Erkrankungen erniedrigt. Die einen primären Defekt der zellvermittelten Immunität bei Produktion von Lymphokinen, zum Beispiel MIF, in diesen Erkrankungen zu postulieren. Es ist ebensogut Lymphozytenkulturen von Patienten mit Lupus erythematodes nach Stimulation mit unspezifischen Mitogenen und spezifischen Antigenen ist deutlich herabgesetzt. Meist besteht dabei eine gute Korrelation zwischen der Produktion von MIF und den Hautreakctionen vom ver-
zögerten Typ (»deiayed type hypersensitivity«). Die Reaktivität der Lymphozyten von Patienten mit chronischer Polyarthritis in der gemischten Lymphozyten-
denkbar, daß bestimmte Serumfaktoren oder Medikamente die Ursache für die verminderte immunologische Reaktivität sind. Mit anderen Worten, zu beantworten bleibt die Frage, ob die verminderten Immunreaktionen bei chronischen Bindegewebserkrankungen durch die Krankheit selbst bedingt sind oder ob bereits vorhandene Defekte der zellvermittelten Immunität bedeutende Faktoren für die Krankheitsentstehung sind.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
IgG (nativ oder
Brackertz: Zellulare Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Beziehungen zum Histokompatibilitätskomplex
gruppe. Dabei scheint der gleichzeitige Nachweis von Rheumafaktoren und dem Antigen DR W4 von prognostisch ungünstiger
In diesem Zusammenhang sei noch kurz auf die Frage eingegangen, ob bestimmte Genkonstellationen innerhalb des Histokompatibilitätskomplexes zu rheumati-
Bedeutung für den betreffenden Patienten zu sein.
schen Erkrankungen im allgemeinen und zur chronischen Polyarthritis im besonderen prädisponieren (Abbildung 4). Die wohl bekanntesten und zugleich stärksten Asso-
ziationen wurden für das HLA-Antigen B27 und M. Bechterew (13), M. Reiter (2) und die Psoriasis-Arthritis (29) beschrieben. Bei der juvenilen chronischen Poly-
arthritis kommt das Allel B 27 ebenfalls gehäuft vor (38), während für die chronische Polyarthritis, wie unter anderem auch eigene Untersuchungen ergeben haben (9),
eine typische HLA-Konstellation nicht nachgewiesen werden konnte. Auf dem WHO-ILAR Advanced Course on Rheumatoid Arthritis and Allied Diseases in London
Mitte April vor zwei Jahren berichteten Panayi und Wooley hochinteressante Untersuchungsergebnisse über eine 75% ige Assoziation der chronischen Polyarthritis mit einem ebenfalls vom HLA-Supergenbereich kodierten Antigen, einem Ia-Antigen. Im Gegensatz zu den auf B- und T-Lymphozyten nachweisbaren HLA-Antigenen kommen die la-Antigene lediglich auf B-Lymphozyten vor.
H LA-Super-Gen
Ir Gene und la-Gene?_---I
H C2, C4, C8, GBG, Chido, PGM3H
HLA-A
HLA-D(LD1)
LD2? HLA-B H LA-C
I' A
LD SD
/I \ '
/
/H LA-Al,'
/C''
\
¡H LA-B5\
I 2,3,9,10,\ Allele / 7,8,12,13, 11,28
/AW23,24,25,26\
/
29,30,31,32
/I
/
14,17,27\ BW5,1 0,15,1 6,\ 18,21,22
Abb. 4. Diagramm des HLA-Super-Genkomplexes des Menschen
Eine noch höhereAssoziationsratevon92% fürein anderes Ia-Antigen wurde für die multiple Sklerose beschrie-
ben (48). Damit sind möglicherweise weitere »MarkerGene« für die noch hypothetischen Krankheitsempfänglichkeitsgene gefunden worden. HLA- bzw. Ia-AntigenBestimmungen können in früh- und differentialdiagnostisch schwierigen Fällen wertvoll sein. Ihre große Bedeutung können sie möglicherweise einmal in der Identi-
fizierung desjenigen Personenkreises haben, der mit einem erhöhten Krankheitsrisiko belastet ist. Addendum. Während der Drucklegung der Arbeit wurden die vorläufigen Ergebnisse von Panayi und Wooley über die Assoziation
der chronischen Polyarthritis mit einem bestimmten Ia-Antigen durch zwei weitere Publikationen bestätigt. Sowohl von P. Statsny
als auch von der Arbeitsgruppe um I. M. Roitt wurde bei seropositiver chronischer Polyarthritis das HLA-Antigen DR W4 signifikant häufiger gefunden als bei einer normalen Kontroll-
Eigene, noch nicht publizierte immungenetische Untersuchungen scheinen unter anderem diese Befunde zu bestätigen. Literatur
of polymyositis. Quart. J. Med. 40
Abe, T., M. Hara, K. Yamasaki, M. Homma: Cell-mediated immune response in systemic lupus erythematosus. In-vitro cellular response to native DNA by macrophage inhibitory test. Arthr. and Rheum. :6 (1973), 688. Abo, K., O, Ahvonen, A. Lassus, K. Sievers, A. Thiilikainen: HL-A antigen 27 and reactive arthritis. Lancee
Dawkins, R. L., F. L. Mastalgia: Cell-mediated cytotoxicity to muscle in polymyositis. Effect of immunosuppression. New EngI. J. Med. 288
1973/11, 157.
Astorga, G. P., R. C. Williams: Altered reactivity in mixed lymphocyte culture of lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis, Arthr. and Rheum. 12 (1969), 547. Bacon, P., A. Cracchiolo, R. Bluestone, L. S. Goldberg: Cell-mediated immunity to synovial antigens in rheumatoid arthritis. Lancer 1973/II, 699.
(S) Bankhurst, A. D., G. Flusby, R. C. Williams: Predominance of T cells in the lymphocytic infiltrate:; of synovial tissues in rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 19 (1976), 555. Barnett, E. V., A. Winkelstein, H. J. Weinberger: Agamrisaglobulinemia with polyarthritis and subcutaneous nodules. Amer. J. Med. 48 (1970), 40. Bendixen, G., M. Søborg; A leucocyte migration technique for invitro detection of cellular (delayed type) hypersensitivity in man. Dan. med. Bull. 16 (1969), 1.
van Boxel, J. A., S. A. Paget: Predominantly T cell infi:!trate in rheumatoid synovial membranes. New EngI. J. Med. 293 (1975), 517. Brackertz, D., Ch. MuellerEckhardt, D. Heinrich, F. Kueppers, V. Kretschmer, G. Schulz: Histocompatibility antigens of patients with
rheumatoid arthritis, Z. Immun-Forsch. 146 (1973), 108.
Brackerrz, D., G. F. Mitchell, J. R. Mackay; Antigen-induced arthritis in mice. I. Induction of arthritis in various strains of mice. Arthr. and Rheum. 20 (1977), 841. Brostoff, J., A. Howell, J. M. Roitt: Leucocyte migration inhibition with aggregated gammaglobulin in patients with rheumatoid arthritis. Clin. exp. Immunol. 15 (1973), 1. Cabanel, G., R. Vocg, D. Stefani, P. Groslambert, A. MarchaI: Polyarthritis rhumatoide de l'adulte révélatrice d'une agammaglobulinénsie. Scm. Hôp. (Paris) 45 (1969), 3034.
Caffrey, M. F. P., D. C. O. James: Human lymphocyte antigen associated in ankylosing spondylitis. Nature (Lond.) 242 (1973), 121.
Cerotrini, J-C., A. A. Nordin, K. T. Brunner: Specific in-vitro cytotoxicity of rhymus.derived lymphocytes sensitised to alloanrigens. Nature (Lond.) 228 (1970), 1308.
Chamberlain, M. A., C. G. Shapland, J. M. Roitt: Response to autologous immunoglobulin G in patients with rheumatoid artheiti:;. Ann. rheum. Dis. 29 (1970), 173.
Currie, S.: Destruction of muscle cultures of lymphocytes (rom cases of polymyosiris. Neuropath. (Berl.) 11 (1970), 11.
Currie, S., M. Saunders, M. Knowles, A. Brown: Immunological aspects
(1971), 63.
(1973), 434.
Dorner, R. W., G. E. Gantner, J. Goldschmidt, J. Zuckner, H. H. Fudenberg: Stimulation of lymphocyte transformation by autologous serum fractions from patients with rheumatoid arthritis. Immunology 27 (1974), 781.
Dumonde, D. C., R. H. Kelly, J. Morley: Lymphoid and microvascular dysfunction in experimental models of rheumatoid inflammation. In: Dumonde, D. C. (Ed.): Infection and Immunology in the Rheumatic Diseases )Blackwell:
OxfordLondonEdinburghMelbourne 1976).
Esiri, M. M., J. C. M. Mac Lennan, B. L. Hazelman: Lymphocyte sensitivity to skeletal muscle in patients with polymyositis and other disorders. Clin. exp. lmmunol. 14 (1973), 25. Fröland, S. S., P. J. Gaarder: The effect of IgG in vitro on leucocytes from patients with rheumatoid arthritis. Scand. J. Immunol. 2 (1973), 385. Goldman, J. A., A. Litwin, L. E. Adam, R. C. Krueger, E. V. Hess: Cellular immunity to nuclear antigens in systemic lupus erythematosus to DNA. J. clin. Invest. 51 (1972), 2669. Good, R. A., J. Rötstein, W. F. Mazzitello: The simultaneous occurrence of rheumatoid arthritis and agammaglobulinemia. J. Lab, clin. Med. 49 (1957), 343. l-Iazelman, B. L., J. C. M. Mac Lennan, M. M. Esiri: Lymphocyte proliferation to artery antigen as a positive diagnostic test in polyinyalgia rheumarica. Ann. rheum. Dis. 34 (1975), 122.
Johnson, R. L., C. W. Fink, M. Ziff: Lymphotoxin formation by lymphocytes and muscle in polymyositis. J. clin. Invest, 51 (1972), 2435. Jondal, M., G. Holm, H. Wigzell: Surface markers on human T and B lymphocytes. J. A large population of lymphocytes forming noniminune rosettes in sheep red blood cells. J. exp. Med. 136 (1972), 207.
Kakaki, J. N., W. E. Bullock, J. H. Vaughn: Failure of lymphocyte transformation in response ro gammaglobulin in rheumatoid arthritis. Lancet 1969/1, 1289.
Karvonen, J., A. Lassus, U. Sievers, A. Tiilikainen: HL-A antigens in psoriatic arthritis. Ann. clin. Res. 6 (1974), 304.
Kinsella, T. D.: Enhancement of human lymphocyte transformation by aggregated human gammaglobulin. J. clin. Invest. 53 (1974), 1108.
Lipton, M. M., J. Freund: The transfer of experimental allergic encephalomyelitis in rats by means of parabiosis. J. Immunol. 71 (1953), 380.
Messner, R. P., F. D. Lindstrom: Studies on T and B lymphocytes in patients with connective tissue disease. J. clin. Invest. 52 (1973), 283. Messner, R. P., F. D. Lindsrrom, R. C. Williams: Peripheral blood lymphocyte cell surface markers during
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
886
Leser-Zuschriften
the course of systemic lupus erythema. tosus. J. clin. Invest. 52 (1973), 3046. Moeller, E. Contact-induced cytotoxicity by lymphoid cells containing foreign isoantigens. Science
(38) Rachelefsky, G. S., P. 1. Terasaki, R. Katz, E, R. Stiehm: Increased prevalence of B 27 in juvenile rheumatoid arthritis. New EngI. J. Med. 290
with muscle homogenate in poly. myositis and other muscle wasting disorders, j. Neurol. Neurosurg.
(1974), 892
147 (1965), 873.
(39) Rothetiberger, W., H. G, Thiele: In-vitro-StL die zur Pathogenese der primär chronischen Polyarthritis mittels des Migrations-Inhibitionstests. KIm. Wschr. 48 1970), 1308. (40) Runge. L. A., J. A. Mills: In vivo and in vitro responses to autologous IgG in patirnts with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 14
Søborg, M., U. Bertrom: Cellular hypersensitivity in S;oegren's syndrome. Acta med. scand. 184 (1968), 319. Stastny, P., M. Rosenthal, M. Andreis, D. Cooke, M. Ziff: Lymphokines in rheumatoid synovitis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 256 (1975), 117.
Nowell, P. C. Phytohemagglu. tinin, an inhibitor of mitosis in cultures of normal human leucocytes. Cancer Res. 20 (1960), 462.
Pactrucco, A., N. F. Rothfield, K. Hirschhorn: The response of cultured lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus to DNA. Arthr. and Rheum. 10 (1967), 32.
Paulus, H. E., H. I. Machleder, R. Bangert, J. A. Stratton. L. Goldberg, M. Whitehouse, D. T. Y. Yu, C. M. Pearson: A case report. Thoracic duct lymphocyte drainage in rheumatoid arthritis. Clin. Immunol. Immunopath. 1 (1973), 173.
Psychiat. 32 (1969), 569.
Twarog, F. J., N. R. Rose: Transfer of autoimmunr thyroiditis of the rat with lymph iode cells. j. Immunol.
(1971), 631.
104 (1970), 1467.
(41) Sany, 1., 0. Marhieu, J. Clot,
J. Mandin, H. Serre: Production of
Waksman, B. H., J. T. Sharp: Immunologic nature of arthritis induced in rats
MIF-like supernatant from rheunsatoid arthritis lymphocytes, stimulated by immunoglobulin G. Rheumatology 6
Dr. D. Brackertz
(1976), 131,
(42) Saunders, M., M. Knowles, S. Currie: 1.ymphocyte stimulation
887
by mycobacterial ad)uvant. Fed. Proc. 19 (1960), 210.
Wegelius, O., V. Laine, B. Lindström, M. Klockars: Fistula of the thoracic duct as immunosuppressive treatment in rheumatoid arthritis, Acta med. scand. 187 (1970), 539.
Wernet, P.: Human Ia-type alIoantigens. Methods of detection, aspects of chemistry and biology markers for disease. Transplant. Rev. 30 (1976), 271. Winchester, R. J., J. B. Winfield, E. Siegal, P. Wernet, Z. Brntwich, H. G. Kunkel: Analysis of lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. j. clin, Invest. 54 (1974), 1082.
Abteilung für klinische Immunologie und Transfusionsmedizin Department für Innere Medizin der Medizinischen Hochschule 3000 Hannover 61, KarI-Wiechert-Allee 9
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Nr. 24, 15. juni 1979, 104. Jg.
88o Zur Übersicht Brackertz (Seite 883-887)
Abb. 2. Typisches Beispiel einer Leukozytenmigration ohne Zusatz von Antigen.
Abb. 3. Typisches Beispiel einer Migrationshemmung nach Zugabe eines spezifischen Antigens.
Dieses Dokument wurde zum persönlichen Gebrauch heruntergeladen. Vervielfältigung nur mit Zustimmung des Verlages.
Die zelluläre Immunität bei rheumatischen Erkrankungen
