W. W. S c h l e n t e r , R. B l e s s i n g , K. P e l z , U. B e n n e r

Cefiximbehandlung bei verschiedenen bakteriellen Infektionen im HNO-Bereich Zusammenfassung: In einer offenen unkontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit und Vertr~iglichkeit von Cefixim bei 37 Patienten mit bakteriellen HNO-Infektionen geprtift. Die MHK90 dieses neuen oralen Cephalosporin-Derivates gegen gramnegative Keime liegt bei < 1 mg/1. Die antibakterielle Wirkung gegen gramnegative Erreger ist stoker ais bei den bisher erh~iltlichen oral anwendbaren Cephalosporinen. Die Patienten erhielten zweimal 200 mg Cefixim tiber ftinf bis zwtilf Tage, im Mittel 9,6 Tage. Bei einem Patienten wurde die Behandlung nach ftinf Tagen wegen perioraler Dermatitis abgebrochen. 33 von 36 Patienten zeigten sich nach Cefixim-Therapie symptomfrei oder deutlich gebessert. Dies entspricht einer klinischen Erfolgsrate von 91,7%. Bei 17 von 36 Patienten (47,2%) konnte die bakteriologische Wirksamkeit beurteilt werden. Nach Therapie waren bei 13 Patienten (76,5%) die isolierten Erreger eliminiert. Die Vertraglichkeit von Cefixim entspricht der anderer oraler Cephalosporine. S u m m a r y : Cefixim in the Treatment of ENT-Infections. The clinical efficacy and tolerance of cefixime were evaluated in an open uncontrolled clinical trial including 37 patients suffering from ENT-infections. The MIC90 values of this new oral cephalosporin against gram-negative pathogens are < 1 mg/1. The antibacterial activity of cefixime against gram-negative pathogens is stronger than that of other oral cephalosporins. Cefixime was administered for five to twelve days twice daily in a dose of 200 rag. In one patient the treatment with cefixime was discontinued after five days due to perioral dermatitis. In 33 of 36 patients cure or distinct improvement was observed after cefixime treatment, showing a clinical success rate of 91.7%. Causative organisms were isolated in 17 of 37 patients (47.2%). After the cefixime therapy the causative organisms were eradicated in 13 of 17 patients (76.5%). The tolerance of cefixime is comparable with that of other oral cephalosporins.

Tabelle 1: Diagnosen der 37 mit Cefixim behandelten Patienten.

Sinusitis

11

6

2

19

Tonsillitis/ Pharyngitis

6

-

-

6

Otitis media

10

2

-

12

27

8

2

37

vit~it gegeniiber Streptokokke n auf, ist praktisch unwirksam gegentiber Staphylokokken. Pseudomonas aeruginosa sowie Enterokokken liegen nicht im Spektrum von Cefixim. Bemerkenswert erscheint seine hohe Stabilitat gegentiber I]-Laktamasen vom Penicillinase- und Cephalosporinase-Typ, die bei anderen oralen Cephalosporinen l~icht in diesem MaBe vorhanden ist (3).

Patienten und Methoden In einer offenen unkontrollierten Studie wurde im Februar und M~rz 1986 an der Universit~its-HNO-Klinik in Freiburg die Vertr~iglichkeit und Wirksamkeit von Cefixim bei Patienten mit bakteriellen HNO-Infektionen (Sinusitis, Tonsillitis, Otitis media) geprtift. Die Patienten erhielten morgens und abends je 200 mg Cefixim oral. Als indikationsspezifische Begleitbehandlung waren Inhalationen, Antiphlogistika sowie Nasentropfen erlaubt. Aus den Abstrichen sowie dem Nasensekret wurden jeweils die Erreger isoliert und ihre Empfindlichkeit im Agar-Diffusionstest bestimmt (sensibel: Hemmhofdurchmesser > 27 mm = MHK 1 mg/l: m~iBig sensibel: Hemrnhofdurchmesser 24-26 mm = MHK = 2 mg/l: resistent: Hemmhofdurchmesser < 23 mm = MHK > 4 mg~. Die Patienten wurden jeweits vor, w~ihrend und nach der Behandlung mit Cefixim beziehungsweise am Ende der Erkrankung untersucht. Blut- und Urinparameter wurden vor und nach der Therapie bestimmt.

Patienten 37 Patienten (25 Miinner, durchschnittliches Alter 33,8 Jahre; 12

Frauen, durchschnittliches Alter 38,0 Jahre) im Alter von 16 bis 64 (x 35,1 + 13,92) Jahren wurden mit Cefixim behandelt. Bei einer Patientin wurde die Behandlung wegen einer perioralen

Einleitung Cefixim ist ein neues orales Cephalosporin-Derivat. Die MHK90 gegen gramnegative Keime wie Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae liegt < 1 mg/1 (1, 2). Damit ist die antibakterielle Wirksamkeit gegen gramnegative Erreger stoker als bei den bisher erhMtlichen oral anwendbaren Cephalosporinen. Cefixim weist eine gute Akti-

Prof. Dr. med. W. W. Schlenter, Dr. med. R. Blessing, Klinik for HalsNasen-Ohrenheilkunde, Medizinische Universit~it, Ratzeburger Allee 160, D-2400 Ltibeck; Dr. med. K, Pelz, Institut ftir Mikrobiologie und Hygiene der Universit~it Freiburg, Hemnann-Herder-StraBe 11, D-7800 Freiburg; Dr. rer. nat. U. Benner, E. Merck, Frankfurter StraBe 250, D-6100 Darmstadt, Germany.

Infection 18 (1990) Suppl. 3 © MMV Medizin Verlag GmbH Mtinchen, Mtinchen 1990

S 125

W. W. Sehlenter et al.: Cefiximbehandlung im HNO-Bereich Tabelle 2: Klinische Befunderhebung Tonsillitis/Pharyngitis (n = 6).

spezifische Begleitmedikation wegen Prostatahypertrophie, Diabetes und Herzinsuffizienz (Prostagutt®, Euglucon®, Lanitop®).

Ergebnisse Halsschmerzen keine leicht stark

0 2 4

4 2 0

0 0 2 4

3 3 0 0

4 1 0

0 2 3

6 0

1 5

Schluckbeschwerden keine leicht m~ig stark Tonsillen ger6tet und geschwollen ger6tet belegt Lymphknotenschwellung vorhanden nicht vorhanden

Dermatitis am ftinften Tag abgebrochen. Ftir die Beurteilung der Wirksamkeit wurden daher die Aussagen von 36 Patienten, ffir die Vertr~iglichkeit die Aussagen von 37 Patienten herangezogen. 19 Patienten litten an einer Sinusitis, sechs an einer Tonsillitis~haryngitis und 12 an einer Otitis media (Yabelle 1 ). In 27 F~illen handelte es sich um eine akute, in acht um eine rekurrente und in zwei F~illen um eine chronische Erkrankung. Sechs Patienten waren auf Pollen, Hausstaub und Milben, einer auf Penicillin allergisch. Die Behandlungsdauer betrug sieben bis zw61 Tage, im Mittel 9,6 Tage; 45% der Patienten wurde zehn Tage behandelt. Zehn Patienten - vornehmlich mit Sinusitis erhielten eine Tabelle 3: Klinische Befunderhebung Otitis media (n = 12).

Schmerzen ja nein

12 0

1 11

Taubheitsgefiihl ja nein

}1 1

0 12

H6rverlust ja nein

10 2

6 6

Trommelfell-Compliance normal emiedrigt/aufgehoben

2 10

6 6

S 126

Vor der Therapie wurde die Art und Intensit~t der klinischen Symptome vom Untersucher bewertet. Der Schweregrad der Tonsillitis/Pharyngitis war durch eine mehr oder weniger stark ausgepr~igte Schwellung der Lymphknoten, durch Halsschmerzen, Schluckbeschwerden sowie durch deutlich ger6tete und geschwollene Tonsillen charakterisiert (Tabollo 2). Nach der Therapie fanden sich lediglich bei zwei Patienten noch leichte Halsschmerzen, bei drei Patienten leichter Schluckschmerz, die ausgepr~igte Schwellung der Tonsillen war verschwunden. Lediglich bei einem Patienten fand sich noch eine Lymphknotenschwellung. Bei den zw6lf Patienten mit Otitis media standen als Symptome Schmerz, Taubheitsgeftihl, H6rverlust sowie erh6hte Temperatur im Vordergrund (Tabotlo 3). Aul3erdem war bei zehn von zw61f Patienten die Trommelfell-Compliance emiedrigt oder ganz aufgehoben; dies korrelierte deutlich mit einer Schalleitungsschwerh6rigkeit. Eine m~il3ig bis starke R6tung des Trommelfells war bei alien Padenten feststellbar. Eine m ~ i g e Verw61bung der Membran war nur bei vier Patienten zu beobachten. Bei einem Patienten war eine Innenohrbeteiligung vorhanden. Nach der Behandlung klagte noch ein Patient fiber Schmerzen, das Taubheitsgeftihl war insgesamt verschwunden. Die Trommelfell-Compliance war noch in sechs F~llen erniedrigt oder aufgehoben. Dies korrelierte m i l d e r in diesen F~illen bestehenden Schalleitungsschwerhtirigkeit. Die lnnenohrbeteiligung bei einem Patienten besserte sich drei Tage nach Beginn der Therapie und war nach siebent~giger Behandlung verschwunden. Die Befunde bei den 19 Sinusitis-Patienten waren vor Behandlung eine obligat behinderte Nasenatmung, Kopfschmerzen, Schmerzen beim Bticken, ger6tete Nasenschleimh~iute, Nasensekret und bei 17 von 19 Patienten DruckgefiJhl (Yabollo 4). Bei neun Patienten war Druckschmerz an den Nervenaustrittspunkten feststetlbar. Nach Gabe von Cefixim fand sich bei sieben Patienten noch ein Druckgefiihl und eine behinderte Nasenatmung sowie Druckschmerz im Bereich der NAP. Vier klagten tiber Kopfschmerzen, drei tiber Bfickschmerz (Tabelle 4). Die Ultraschalluntersuchung zeigte bei 16 Patienten pathologische Befunde der Kieferh6hle. In der Siebbein- oder Stimh6hle konnten nur bei vier Patienten krankhafte Befunde erhoben werden. Die R6ntgenbefunde entsprachen denen der Ultraschalhmtersuchungen ('l'abollo 5). Nach Therapieende zeigte sich sonographisch noch bei neun Patienten ein pathologischer Befund der Kieferh6hlen, bei zwei Patienten fand sich noch eine Schleimhautschwellung im Bereich der Siebbeine und StirnhOhlen (Tabollo 5.) 33 von 36 Patienten zeigten Sich nach der Cefixim-Therapie symptomfrei oder deutlich gebessert (Abbildung 1 ). Die klinische Erfolgsrate von Cefixim lag damit bei 91,7%.

Infection 18 (1990) Suppl. 3 © MMV Medizin Verlag GmbH Miinchen, Mtinchen t990

W. W. Schlenter et al.: Cefiximbehandlung im HNO-Bereich Tabelle 4: Klinische Befunderhebung sinusitis (n = 19).

DruckgeftihI ja nein

17 2

7 12

BehinderteNasenatmung ja nein

16 3

7 12

DruckschmerzNAP ja nein

10 9

7 12

KopfsChmerz ja nein

t5 4

4 15

Bfickschmerz ja nein

10 9

3 16

Tabelle 5: Ultrasonographische Befunde der Nasennebenh6hlen vor und nach Therapie mit Cefixim (n = 16).

Kieferh/Shlen Schleimhautschwellung Zystenund Polypen Sekret

7 2 0

2

2

3

1

vorderes Siebbein Schleimhautschwellung

Bei 17 von 36 Patienten (47,2%) konnte die bakteriologische Wirksamkeit beurteilt werden. In den Kulturbefunden lieBen sich siebenmal H. influenzae, siebenmal Pneumokokken, einmal jeweils I]-haemolysierende Streptokokkenl h~imolysierende Streptokokken non A, Streptococcus intermedius und vergrtinende Streptokokken, dreimal S. aureus und zweimal koagulasenegative Staphylokokken (oftensichtlich Kontaminationen) isolieren (Tabelle 6). Davon zeigten sich drei (14,2%) m~iBig sensibel (einmal H. influenzae, einmal ~-haemolysierende Streptokokken, einmal S. intermedius) und zwei (9,5%) resistent (zweimal S. aureus). Die restlichen Erreger waren alle Cefixim-sensibel. Nach Ende der Therapie waren bei 13 Patienten (76,5%) die isolierten Erreger eliminiert, bei einem Patienten trat nach der Elimination eine Reinfektion auf (S. aureus). Bei einem anderen Patienten wurde eine Erreger-Persistenz be-

8 2 6

Stimh6hlen Sekret oder Schleimhautschwellung

obachtet (S. aureus). Drei Patienten zeigten nach Therapieende eine unver~inderte Symptomatik im Vergleich zum Behandlungsbeginn, zweimal handelte es sich um chronische, einmal um eine rekurrente Infektion. Die bakteri0logische Beurteilung ergab bei den beiden chronischen Erkrankungen einmal eine Persistenz (S, aureus) und einmal eine Elimination der Bakterien (S. aureus). Im Untersuchungsmaterial des dritten Patienten waren pathogene Keime nicht nachweisbar, Bei vier der 37 Patienten wurden Nebenwirkungen registriert, die als mindestens mittelgradig beurteilt werden konnten. Drei Patienten gaben eine Diarrhoe an, bei einer Patientin zeigte sich eine periorale Dermatitis, die zum Abbruch der Therapie ftihrte. Weitere sechs Patienten berichteten tiber weiche Sttihle. Laboruntersuchungen vor und nach der Cefixim-Behand-

Tabelle 6: Bakteriologischer Befund.

Haemophitus influenzae

5

5

Streptococcuspneumoniae

7

7

13-h~imolysierende Streptokokken

1

1

~-hamolysierende Slzeptokokkennon A

1

1

Streptococcus intermedius

1

1

Streptococcus viridans

1

1

Staphylococcus aureus

3

2

Koagutase negativeStaphylokokken

2

2

Abbildung 1 : Klinischer Erfolg. N = 36 Patienten 2O~

18 1816-

15

14-

Anzahl der Patienten

t08542-

Heilung

Besserun

Llnver&ndert

Infection 18 (1990) Suppl. 3 © MMV MedizinVerlag GmbH Miinchen,Miinchen1990

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W. W. Schlenter et al.: Cefiximbehandlung im HNO-Bereich lung (Hamatologie und Blutgerinnung sowie zur Hamanalyse) waren obligat. Nach Ende der Therapie konnte bei einem Patienten eine deutlich unter der Norm liegende Thrombozytenzahl sowie bei einem weiteren Patienten eine deutliche Erh6hung der Eosinophilen im Blut festgestellt werden. Die Streuung der Laborparameter ergab, dab kein Trend zu pathologischen Laborwerten - induziert durch die Cefixim-Behandlung - vorhanden war. Diskussion

In den Kulturbefunden unserer Patienten fanden sich Pneumokokken, H. influenzae, Streptokokken und Staphylokokken. Anaerobier fanden sich besonders in den Nasenabstrichen bei Sinusitis nicht. Allerdings handelte es sich bei dem gr6fAten Teil der Sinusitis-Patienten um akute Infektionen, chronische Sinusitiden lagen nur in zwei Fallen vor. Bei chronischen Sinusitiden sind Anaerobier haufiger anzutreffen (4, 5). Nach Ende der Cefixim-Therapie waren 76,5% der pathogenen Erreger eliminiert, bei einem Patienten trat eine Erreger-Persistenz auf (S. aureus). Bei einem anderen Patienten fand sich im nach der Therapie gewonnenen Untersuchungsmaterial eine Besiedlung mit S. aureus als Zeichen einer Reinfektion bzw. einer Keimselektion. Ursache dieses Keimwechsels k6nnte die Tatsache

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S 128

sein, dab Abstriche aus dem Nasengang in ca. 75% der Falle endoskopisch entnommenen Kieferhtihlenpunktaten nicht gleichen (6). Aul3erdem wurden nach der CefiximTherapie bei zwei Patienten koagulase-negative Staphylokokken isoliert, hier handelt es sich offensichtlich um Kontaminationen. Die klinischen Befunde, die nach einer sieben- bis zw61ftagigen Therapie mit zweimal 200 mg Cefixim bei Infektionen im HNO-Bereich erhoben werden kormten, bestatigen die bereits vorliegenden Resultate (711). Klinische Wirksamkeit (Heilung oder deutliche Besserung) basierend auf der arzflichen Beurteilung war bei 33 von 36 Patienten (91,7%) vorhanden. Die Vertraglichkeit yon Cefixim entspricht der anderer oraler Cephalosporine. Die bei vier Patienten registrierten Unvertraglichkeitserscheinungen (einmal periorale Dermatitis, dreimal Diarrhoe), deren Schwere mindestens mittelgradig und bei denen ein Zusammenhang mit der Cefixim-Therapie zumindest m6glich schien, k6nnen bei fast allen Antibiotika vorkommen. SchluBfolgerung Cefixim erwies sich in dieser Studie als gut wirksames und angemessen vertragliches neues orales Cephalosporinderivat.

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