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Kathepsin D beim primären Mammakarzinom in Korrelation zu verschiedenen Prognosefaktoren A. Rempen, H. CajJier

Zusammenfassung Bei 87 Pati entinnen mit einem prim ä ren Mammakarzinom wurde die Konze ntration des Gesamtkathe psin D. das als ein weiter er Prognosefaktor angese hen wird. rad ioimmunologisch im Tumo rzyto sol bestimmt. Es erga b sich eine a nnähernd logarithmisc he Normalve rt eilung mit einem Medi an wert von 49 pmol/ mg Protein. Die Korrelat ion des Kathepsin -DsGeh alt es mit anderen Para metern zeigte keine sign ifikanten Beziehungen zum Alter der Patientin, Men opau senst atus , Tumorgr öße. axilläre n LymphknotenbefalI. Fern metastasierung. Tumortyp. histologischen Differ en zierungsgr ad und Hormonrezeptorb efun d im Zytosol. Somit sche int das Katheps in D von bish er etablierten Progn osekriterien unabh än gig zu sein . wa s eine Vor au ssetzung darst ellt, we nn sich diese Protease als zusätzlicher pr ogn ostischer Paramet er bewähren soll. Cor r ela tion ofC atheps in D in Pri mary Br ea st Cancer to Various Pr ogn ostic Fa ctu rs The concentra tion of total cathepsin D. wh ich is regarded as a n ad ditional prognostie faetor, was measured in 87 patients with primary hreast ca nce r by a radioimmunoassay in tumour eytoso l. The dist ribution of value s was app roxim ately log normal with a median value of 49 pmoVmg protein . Relating the level of cath epsin 0 to othe r progn ostic faetors , no significant association to th e patients' age, menopausal status, tumou r size, axillary Iym ph nod e involveme nt. dista nt metastases, type of'tumour, hist ological gra ding or hormon e recept or status could be esta blished . Th er efore, cathe psin D seem s to be ind ep endent from other esta blished pr ognosti c erite ria, which is aprerequ isite for this protease to be useful as an additional progno stic ma rk er.

Das Mam maka rzinom zeic h net sich durch eine große biologische Vielfalt a us, die sich u. a . in seh r variable n Krankheit sverl äu fen , versc hiede nen Metastasieru ngsarten oder in Unte rsc hiede n in der Heilbarkelt a usdrückt (Wander & Nagel 1986). Es ha t sich dah er bewährt.

Geburtsh. u. Frauenheilk. 51 (1 991) 272-27 5

o Geo rg Thieme Verlag Stuttga rt . New York

sogenannte Progn osefaktore n zu bestim men. die eine Vo rhersage übe r das Verha lten des Tumors zulasse n, um eine der individue llen Situation a ngepaßte The rapie durchführen zu könn e n. Zu solchen Faktore n, die mit dem Verlauf der Thmo re rkra nkung korrelie ren un d eine Aussage über die medikamentö se Beeinflußbarkeit des Karzinoms gestatte n, zä hlen beisp ielsweise: de r Hormonrezeptorb erund . de r Men opausen status ode r der axillare I.ymp hknotenhefall , wo bei letzt erer heute als das wichti gst e Krite rium bei der Frage einer adjuvan ten The ra pie a ngese hen wird . Jedoch läßt sich mit den heut e gebrä uchliche n Kriterien das Thmorverhalten häufig nicht vorherbestim men. Es ist dah er offens ichtlich, daß wir bessere Prognosekriteri en bezüglich der Thmorreak tivierung ode r der Überlebens zeit benötigen . um die mit deu tlichen Nebenwirkungen beh aftete n Th er ap ien zur Vermeidung von Ober- und Unterbehand lungen besser selekt ion ieren zu kön nen . Möglicherweise eignet sich die Thmorzytoso l-Konzentrat ion des Kat hepsin 0 , einer Iysosom alen Prot ease, als we itere r Prognosefa kto r (RocheJort et al. 1988). So wurde üb er eine Korrelation der Kathe psinkonze ntratio n zum rezid ivfreien Interv all und zur Oberlebe nszeit beim Mam ma karzino m be richtet. wobei hohe Wert e mit eine r un gün stigeren Prognose ve rges ellscha ftet sein so llen (Spy ra tos et a l. 1989 . Tandon et al. 1990). Wenn das Kath ep sin D sich jedoch als zusätzliche r Progn osefakto r eigne n soll, so ist als eine de r Vorb edingu nge n zu ford ern, daß es von den bish e r gebrä uchliche n Kriterien una bhä ngig ist . Deshalb korrelierten wir die in unserem Kollektiv gem ess e nen Konzen trationen des Kath epsin D mit verschi eden en an deren Param etern . Pa tie n tengu t un d Met hodik Mit dem neu en Radioimmu noassay ..EI.SA·Cath(Fa. Isotopen Diagnostik CIS GmbH/Dreieich) kann die Konzentration des Gesa mtkatheps in D. das sich aus de m 52 klj-P roenzym und den 48 klj- und 34 klf-Enzymform en zusa mmensetzt. im Zytosol gemessen werde n tRagieret al. 1989). Nach eigene n Erfahrun gen schwa nkte der Intr a-Assay-Var iaüc nskoeffi zlent des Tests in Abhäng igkeit von der Konzen tration im Bereich zwische n 20 und 80 pmol Kath epsin 0 pro mg Gewebsprotein zwischen 2.2 % und 2.7 %. was eine gute Ver läßlichkeit der 'lestergebnlsse a nzeigt. I~

Von 87 Patlen tlnnen. die wegen eines primä ren Mammakarzinoms im Zeitra um von 7/88 bis 2/ 90 a n der Universi täts-Frauen klinik würzburg beha ndelt wurden . wu rden die au f Gnwebsprutei n bezogenen Konzentratin nen des Kath epsl n D im

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Universitäts- Frau enklinik w ürzb urg (Direkt or: Prof. Dr, med . K.-H. \\'uIO

Kathepsin D beim primären Mammakarzinom

Die releva nten Daten zur Tu more r kran kung wu rden auf ei nem standard isierten Erh ebungsbogen erfaBt. Sie waren zum Zeitpun kt der Kath epsin -Dvßestimmung dem Labor nicht bekannt. Die Dat en wu rde n mit Hilfe der zen tra len Rechen an lage Sieme ns 7860L de r Unive rsitä t Würzburg ausge werte t". Beim statistisc he n Vergleich von Gru ppe n wu rd e de r U-Test nach Mann un d Wh itney verwendet. Zu r Testung der Abhängigkeit der Kathep sin -D-Konzent ration von quantitativen Parametern wu rde bei der linearen Regression der Produkt-Moment· Korre latio nskoeffizient berechnet und auf Signifi ka nz geprüft. Wurd e der log10 von Param et erwerten verwendet. so 'wu rden alle Nullwe rte gleich 1 gesetzt.

Er ge bnisse In unserem Kollektiv wurden Kath eps in-DKonzentrationen zwische n 10 und 208 pmolJmg Protein mit eine m Medianwert von 49 pmolJmg Protein gemess en. wobei sich ein e annäh ernd logarithmi sche Normalverte ilung ergab (Abb. 1). Wie aus Abbildung 2 zu entnehmen ist, zeigten das Alter der Patientin bei der Diagnose sowie der Men opaus enstatus (Medianwert: präm enopausal: 48,5 pmol/mg; postrnenopausa l: 49 ,8 pmol/mg) keine Beziehu ng zur Kathe psi n·D·Konzent rati on im Turnorzytosol. Auch der größte Durchm esser des Tumors oder der Anteil an befallen en Lymphknoten in der AxiJIa ließen keine Korrelation zum Kathepsingehal t erkenne n (Abb. 3). Entspreche nd fand en sich bei eine r Grupp ierung nach der TNM-Stad ien einteilung hins ichtl ich der Ausdehnun g des Primärtumors (Medianwe rt: pT! In - 34J: 46,5 prnol/rng: pT > 1 In - 521: 45,5 prnol/mg), dem regionäre n Lymphknotenstatus (Medianwert; pN- In - 31J: 47,2 pmol/mg; pN+ In - 521: 49,8 pmol/mg) und der Fernmetas tasieru ng (Medianwert: M- In ~ 72J: 47 ,3 pmol/mg; M+ In - 71: 56,9 pmol/mg) keine sign ifikanten Unterschiede . Auch bezüglich histologischer Parameter ließ en sich kein e signifikanten Differenzen im Kathepsin geha lt feststellen . Dies betraf den Vergleich der histologischen Tumo rtype n. wobe i hier die 74 invasiv-duk talen Karzinome (Media nwe rt : 49,1 pmol/rng), die die lIauptgru ppe der Mammakarzinome darstellten . den üb rigen Formen gegenübergestellt wurden (Medianwert: 42 ,2 pmol/mg), die wegen ihres ger ingen Vorkommens in eine r Gruppe zusa mmengefaßt wurden und bei den en es sich um lobulär e Karzinome (n - 5). muzinöse Adenokarzinome (n - 5) und mikro zystis ch -papiJIär e Karzinome (n - 2) hand elte. Es lag auch kein e Abhängi gkeit vom Differen zierungsgr ad des Tumors vor (Medianwert : GI In - l1J: 45 ,5 pmol/mg; G2 - 3 In - 70J: 49 ,8 pmol/mg). Bei eine r Lymphan giosis ca rcinomatosa des Tumors ode r eine m Blutgefä ßeinbruch

Frau A. Caffie r sei für die Durchführung de r Kathe psln-D. Bestimmung und Fra u Dipl.·Mat h. Dr. I. Haubitz für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung ged ankt.

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Kathepsin 0 (pmollmg) Abb.l Verteilungder Kathepsin-ü-konzentratonen im Tumorzytosol in Intervallenvon 10 pmolJmgvon 87 primärenMammakarzinomen.

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Abb. 2 Kathepsin·D-Konzentrationin Abhängigkeitvom Menopausenstatus undAlter der Patentin mit Angabeder Medianwerte I-l (links) undder Regressionsgerade (rechts).

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Abb.3 Kathepsin-D-Konzentrationin Abhängigkeit vomTumordurchmesser undprozentualenAnteil positiver Axillalymphknoten.

(n ~ 16J, die als prognostis ch un gün stige Zeiche n eingestuft werd en , zeigte sich zwa r mit 62 ,1 pmoVmg ein höherer Medianwert des Kathepsin D gegenüber 46, 5 pmol/mg bei den Tumoren ohn e diese histologischen Besond erheiten (n - 70), doch war der Unters chied statistisch nicht signifikant.

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'Iu morzytosol" ausgewe rtet . Pro ben. d ie kein meß ba res Gewebspr orein en thie lte n. wa re n zuvo r ausgeschlossen wo rden . Die Eiwei ß bestimmung ges chah na ch der Hiuret-Methode. Die Tumo rge w ebsproben wu rd en bis zur Analyse bei - 700 C ei ngefro ren .

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A. Rempen. Il. Caffi er

Geburtsh . u. Frauenheilk . 51 (1991) pmol/mg

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Abb.4 Kathepsin-D-Konzentration in Abhängigkeit von derHormonrezeptorKonzentration im Tumorzytosol.

Die Kat hep sin -D-Konzent ration war auc h un abh ä ngig vo m Östroge nrez e ptor(ER)- un d Pro geste ro nrez epto r(PR)-Befund im Tumorzytosol. Dies ga lt sowo hl für die q ua litative Gr upp ie ru ng na ch positivem und nega tivem lIo rmo nrezeptorstatus, wo bei ei n Hezeptor geh alt von 20 fmol/mg Protei n un d meh r als reze ptorp ositiv gewe rte t wurde (Med ian wert bei EH negati v [n ~ 31), 50,4 pmollmg ; bei EH positiv [n ~ 54J, 48 ,3 pmollm g; bei PH negati v (n ~ 52 ),53,5 pm ol / mg ; bei PH positiv [n ~ 33 J, 4 :J,9 pm ol/mg). a ls a uch da n n, we nn der qua nt ita tive Hezeptor befund berü cksich tigt w urd e. Dies geht a us Abbild ung 4 hervor, in der die Hezepto rk on zen trati on im Zytosol dem Ka thepsi nge na lt geg enübe rge ste llt w ird. Wurde n die Kat hep s in-DKonzentrati on en in Abhä ngigkeit vom Rezep to rstatus ode r de r Rezept orkon zentrati on get re nnt in der Grup pe mit positive m und in der Gr up pe mit negati vem Lymph knotenbefun d in der Axilla a na lysiert, so erg a be n sich ebe nfalls ke ine Unters chiede . Diskussion

Ka theps in 0 ist eine lysosom a le Prote ase , die a uße rdem in In-vitro -Versu che n e ine rnftogen e Aktivitä t au fweist tRochefo rt et a l, 1988). Sie wi rd vo n Mam maka rzino mzelle n im Verg leich zu m norm al en Drüsenparen chy m ver me hrt pro d uziert. Die Ka theps in-D-Se kretio n wird dab ei d ur ch Östrogene un d Wachst umsfa kto ren in Rezeptor -po sitiven Ka rz inom zellen indu ziert. Aber a uch in Rezep tor -n egativen Zellen findet ein e ver me hrte Prod uktion statt. Die beid e n genan nten Eige nschaften des Kathep sin D, d . h. seine proteo lytische (Cap ony et a l. 1987, Briozzo et a L 19 88) und seine milogen e (Vigno n et a l, 1986) Aktivität. la ssen eine n Zusamme n ha ng zu r Zellproliferation , Invasivität und l\le tasta sier ung des Tumors erwarten , so da ß sich die Kath ep sinkon zen tr ati on im Zytosol möglich erweise a ls e in we ite re r Pro gn ose fa ktor für das Mam ma ka rzinom eig net. Die Verte ilung der Kat hepsin-D-Konze ntration in un serem Patienten gu t stimmt gut mit kü rzlich in der Literatur berichteten Werte n überei n (Spy ra l os et a l. 1989), wä hre nd in ei ne r früh eren Ar beit aus der gleic hen Arbeitsgrup pe iMaudelonde et a l. 1988) durch schnittlich deutlich nied rige re Gesa mtkathe psin -D-Konzent ratio nen a ngegeben wurden . Unter Verwe nd ung eines se miq ua nt ita tiven Western-b lot-Verfahren s, mit dem die 34-kD-Fra k-

tion des Enzyms bestimmt w urde , erg a b sich wie bei uns eine a nnä he r nd logarit hm ische Nor malverte ilung der Werte tTa ndon et a l. 1990). Im Gege nsa tz zu Taudon und Mitarbe itern (19 90), d ie in de r Gru ppe mit Lymph knoten-positiven Ma mm a ka rzinome n sign ilika nt höh ere werte des 34-k DKathep sins fan den. war in un serem Kollek tiv ke in Untersch ied des Gesamtkathe psins hin sichtlich des Lymp hk no tenbefa lls zu verzeic hne n. Auch Ma udelonde un d Mita rb e iter (1988 ) fa nden keine signifika nte n Unte rsc h iede zw isc he n d iese n beide n Gr up pe n. we nn au ch hier die höch ste n Kath epsinkon zen tr a tion en bei Tum ore n mit positiven Lymphknoten gemesse n wurde n. Mögliche rw eise sind für diese diffe ren ten Erge bnisse die un terschied liche n Meß verfa hre n vera ntwor tlich. llinsichtlich de r Bezieh un g des Kat hepsin 0 zu den Rezep tor befund en liegen versc hiede ne I.itera tura ngab en vor. Mau delond e und Mita r beit er (19 88) beschrieb en e ine feh lende Abhä ngigkeit des Kat hep sin D vo m Öst ro ge nrezepto rge halt im Tumo rzytosol und eine ge ri nge Kor relatio n zur Progestero nrezep tork on zen tra tion . Unte r Verwe nd ung se hr niedri ger Gren zwerte für de n Bezepto rstatus (ER :::: 3 fmoVmg = positi v: PI{ 2: 5 fmollmg ~ positiv) fanden Tau don und Mita r be ite r (1990 ) bei gleichzeitig positiven I.ymph knoten einen Tre nd zu hoh en Ka thep sm-werte n bei pos itive m Progesteronreze pto rb efund . jedoch ke ine Korrelat ion des Kathepsin D zum Östroge nrezeptor be fund. wie a uch kein e Beziehu nge n zum Hormo nrezepto rstat us bei noda l-negati ven Tumore n vo rha nden wa re n. Maudeloude und Mita r beiter (19 88) be richtete n über sign ifikant höh ere Kat hep sin-D-Konze ntratio ne n be i de n Östrogen reze ptor -positiven Tu mo re n. we nn nur die Fä lle mit befallenen Lym phk note n verg liche n wurde n. wä hr end dieser Unte rsc hied bei nega tivem I.ymp hknoten befund nich t vo r ha nde n wa r. Dem gegen üb er sa he n w ir kein e signifika nte n Unte rschiede in de n Kat hep sin-D-Kon ze nt ratione n in Abhä ng igke it vo m Östroge n- oder Pro geste ro nreze ptor be fund im Tumor zytosol, a uch nich t be i getre nnte r Ana lyse der Gru ppe n mit positive m bzw. negativem Lymphk note nstatus . w enn auch d ie Synt hese des Kat hep sin D durc h Östroge ne reguli ert wi rd (Westley & Bochefort 1980 , Mo r tsset et a l. 1986). so sti mmt do ch die feh len de Ko rrela tion zu den Öst ro ge nrezepto rbefunde n mit de r Beobachtung üb e re in, daß de r Tumo r a uch un a bh än gig vo m Öst ro gen Kathepsin produzieren kan n, w ie dies bei rezeptorn egati ven Zellen geze igt werde n konnt e (Gar cia et a l. 198 7). Da ß die Ka the psin-D-Konze ntration nich t mit der Tumorgr öße . dem Lym phknoten st atus , dem Differe nz ier ungsg ra d oder a nde re n histologisch en Param etern wie dem Tumore inb ru ch in Lymph - od er Blutgefäße kor relierte . da rf nicht zu dem Schluß führen , daß diese hier un tersu chte Protease a ls prognostischer Pa ra meter ungeeigne t ist. Möglicherwe ise lassen sich mit der zusätz liche n Kath ep sin-D -Bestimmung weitere Unte rgr uppe n mit differiere nde r Pro gnose defini eren . wie d ies für die Rezid ivr ate. die kra nkheitsfreie Übe rle be nsz eit un d die gesa mte Übe rlebenszeit bei Ma mm ak a rzin ompatientinne n mit nich t befal lene n Axilla lymphknoten retro sp ektiv gezeigt w urd e ,

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Kath epsin D beim primären Mam maka rz inom

Zusa mmenfasse nd scheint nach unseren Ergebnisse n das Ka thepsin D von den bish er eta blierte n Prognosekriteri en unab hän gig zu sein. Ve rlaursuntersuchunge n bei Patientinn e n mit Ma mm aka rzinom müssen zeigen. ob sic h d ie e rs te n publi zierten Erge bn isse zum Kathep sin D als ein Progno sefakt or bestä tigen lassen und sich die Best immung d ieser Protea se als Hilfestellun g für therapeuti sche Entscheidungen bewähre n wird . Literatur I

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Prio-Doz. Dr. me d. Andreas Remp en Un iversitä ts-Frau enklini k Joscf-Schn cider-Str.4 W·8 700 Wü rzbur g

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wob ei niedrige Kathepsin-D-\Verte eine gü ns tigere Prognose a ufwiese n (Spy ra/ os ct a l. 1989 , Tundon el al. 1990 ).