© Klaus Rüschhoff, Springer Medizin
Urologe 2014 · 53:391–401 DOI 10.1007/s00120-013-3377-0 Online publiziert: 14.März 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Redaktion
M.-O. Grimm, Jena A. Gross, Hamburg C.-G. Stief, München J.-U. Stolzenburg, Leipzig in Zusammenarbeit mit M.-S. Michel, Mannheim, Vorsitzender der Akademie der Deutschen Urologen
Punkte sammeln auf...
springermedizin.de/ eAkademie Teilnahmemöglichkeiten Diese Fortbildungseinheit steht Ihnen als e.CME und e.Tutorial in der Springer Medizin e.Akademie zur Verfügung. – e.CME: kostenfreie Teilnahme im Rahmen des jeweiligen Zeitschriftenabonnements – e.Tutorial: Teilnahme im Rahmen des e.Med-Abonnements
Zertifizierung Diese Fortbildungseinheit ist mit 3 CMEPunkten zertifiziert von der Landesärztekammer Hessen und der Nordrheinischen Akademie für Ärztliche Fort- und Weiterbildung und damit auch für andere Ärztekammern anerkennungsfähig.
CME Zertifizierte Fortbildung W. Loidl · F. Luger · A. Roosen Urologische Abteilung, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern, Linz
Kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom (CRPC)
Hinweis für Leser aus Österreich Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die in der e.Akademie erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.
Kontakt und weitere Informationen Springer-Verlag GmbH Springer Medizin Kundenservice Tel. 0800 77 80 777 E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
In nur kurzer Zeit haben sich die bisherigen Vorstellungen zur Hormonsensitivität des Prostatakarzinoms verändert. Die genaue Definition und die Varianz des Krankheitsbildes lassen sich klar darstellen. Eine Fülle von neuen Wirkstoffen kann nun eingesetzt werden, um das Leben der Patienten zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Die Kenntnis des Wirkmechanismus der einzelnen Substanzen und die Nebenwirkungen sind für die Pra xis von großer Wichtigkeit. Der differenzierte Einsatz dieser neuen Medikamente verlangt eine kontinuierliche Fortbildung der Urologen. Die Überprüfung des Ansprechens ist noch nicht befriedigend geklärt. Molekulare Marker müssen noch evaluiert und entwickelt werden.
Schlüsselwörter
Prostatatumoren · Chemotherapie · Androgensynthesehemmer · Androgenrezeptorinhibi toren · Biomarker
Der Urologe 3 · 2014
| 391
CME
Lernziele Die Lektüre dieser Fortbildungseinheit vermittelt Ihnen F das Verständnis für die Pathophysiologie und klinische Präsentation des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms. F einen Überblick über therapeutische Innovationen der letzten Jahre. F einen Ausblick auf diagnostische Möglichkeiten sowie Innovationen in diesem Bereich.
Einleitung
Prostatakrebs steht an dritter Stelle aller Tumortodesursachen
Jährlich erkranken 58.000 Männer am Prostatakarzinom in Deutschland, 12.000 Patienten sterben daran, und 10,1% aller Todesfälle an Tumorerkrankungen sind prostatakarzinombedingt. Damit steht der Vorsteherdrüsenkrebs an dritter Stelle aller Tumortodesursachen. Rund 40% der Männer der westlichen Welt tragen das Risiko der Diagnose Prostatakarzinom, 10% werden symptomatisch, und 3% versterben daran [1]. Aktuell finden sich bei weniger als 5% der Patienten primär Metastasen, im weiteren Verlauf entwickeln bis zu 40% der Männer Fernmetastasen trotz lokaler Therapie [2].
Klinische Präsentation Medikamentöse und operative Kastration sind therapeutische Maßnahmen von hoher Effektivität
Die Erstlinienbehandlung mit Docetaxel ist als Standardtherapie beim CRPC etabliert
Sowohl die medikamentöse als auch die operative Kastration sind therapeutische Maßnahmen von hoher Effektivität. Eine Verringerung des Tumorvolumens mit konsekutiver Auflösung einer Ob struktion von Harnabflussorganen oder Dekompression von Neuroforamina, eine Reduktion von Schmerzen und eine Verbesserung der Lebensqualität können erreicht werden. Dies geht mit einem Abfall des prostataspezifischen Antigens (PSA) einher. Eine Lebensverlängerung gelingt nur bei einer Minorität der Fälle [2]. Die Dauer des Ansprechens der Kastrationstherapie beträgt zwischen 12 und 24 Monaten [2]. Obwohl noch einige Patienten auf eine sekundäre hormonelle Manipulation ansprechen, entwickelt doch die Mehrzahl der Patienten den Status des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (CRPC; [2]). Patienten präsentieren sich mit zumeist ossären Metastasen, die heftige Schmerzen verursachen und neurologische Ausfälle bis hin zur Querschnittsläsion auslösen können. Das Risiko von patho logischen Frakturen (SRE, „skeletal related events“) steigt auf 50% innerhalb von 24 Monaten [3]. Hier kommt nun eine weiterhin rein palliative Therapie zum Einsatz. Im Jahr 2004 konnten 2 unabhängige randomisierte Phase-III-Studien die lebensverlängernde Wirkung von Docetaxel und Prednison [4, 5] mit einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil von rund 3 Monaten im Vergleich zu Mitoxantron plus Prednison nachweisen. Da seither die Erst linienbehandlung mit Docetaxel als Standardtherapie beim CRPC etabliert ist, hat dieser Therapie schritt Eingang in die Definition sog. Indexpatienten gefunden (AUA-Guidelines 2013; [6]):
Castration-resistant prostate cancer (CRPC) Abstract
In merely a short period of time the comprehension of castration-resistant prostate cancer has evolved. It is now possible to clearly outline the exact definition and variance of the disease pattern. A wealth of new effective agents can be applied to extend the patient’s life span and improve the quality of life. An understanding of the pharmacodynamics and side effects of each substance is of ut most importance for the practical application. In order to use these new medicines in a differentiated manner urologists require continuous education. The evaluation of response to treatment has yet to be satisfyingly verified. Molecular markers still need to be developed and evaluated.
Keywords
Prostatic neoplasms · Chemotherapy · Androgen synthesis inhibitors · Androgen receptor inhibi tors · Biomarkers
392 |
Der Urologe 3 · 2014
CME 1. asymptomatischer, nicht metastasierter Patient; 2. asymptomatischer oder minimal symptomatischer, metastasierter (mCRPC-)Patient ohne Docetaxel-Chemotherapie; 3. symptomatischer mCRPC-Patient mit gutem Performance-Status und ohne Docetaxel- Chemotherapie; 4. symptomatischer mCRPC-Patient mit schlechtem Performance-Status und ohne DocetaxelChemotherapie; 5. symptomatischer mCRPC-Patient mit gutem Performance-Status und einer vorangegangenen Docetaxel-Chemotherapie; 6. symptomatischer mCRPC-Patient mit einem schlechten Performance-Status und einer vorangegangenen Docetaxel-Chemotherapie. Diese Heterogenität des Erscheinungsbilds der Patienten spiegelt sich auch in unterschiedlichen durchschnittlichen Überlebenszeiten wider. Ist der Patient asymptomatisch und hat keine nachweis baren Metastasen, so lebt er 24 bis 27 Monate, hat er minimale nachweisbare Metastasen lebt er im Durchschnitt 16 bis 18 Monate, bei extensivem Befall gar nur mehr 9 bis 12 Monate. Der sympto matische Patient lebt im Durchschnitt bei wenigen Metastasen 14 bis 16 Monate und bei extensivem Befall nur 9 bis 12 Monate [7].
Die Heterogenität des Erscheinungsbilds der Patienten spiegelt sich auch in unterschiedlichen durchschnittlichen Überlebenszeiten wider
Definition Die erste Manifestation eines CRPC ist von der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) definiert worden [7]. Ein steigender PSA-Wert nach einer chemischen oder operativen Kastration muss um mindestens 2,0 ng/ml höher sein als der Nadir nach Kastration. Der Anstieg muss mindestens 25% über dem Nadir liegen und muss durch einen zweiten Wert bestätigt werden, der frühestens nach 3 Wochen bestimmt werden soll. Der Testosteronserumspiegel soll unter laufen dem Hormonentzug im Kastrationsbereich liegen. International wird der Kastrationsspiegel des im Serum gemessenen totalen Testosterons von weniger als 50 ng/dl verwendet. Die Diskussion über niedrigere Werte ist noch nicht abgeschlossen [8]. Eine retrospektive Analyse führte zur Veränderung des empfohlenen Kastrationslevels auf 32 ng/ dl innerhalb der Guidelines der EAU [9]. Sämtliche Phase-III-Studien, die zur Zulassung neuer Medikamente geführt haben, verwenden den Wert von 50 ng/dl.
Pathophysiologischer Hintergrund des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms Huggins beschrieb 1942 die Grundlagen der Kastrationstherapie beim Prostatakarzinom [10]. Erst vor wenigen Jahren konnte entdeckt werden, dass auch nach Erreichen der Kastrationsresistenz die Prostatakrebszelle hormonabhängig bleibt [11]. Verschiedene Mechanismen, die dies ermöglichen, konnten identifiziert werden. Der Androgenrezeptor (AR) bleibt durch Genamplifikationen, Bil dung von sog. Splice-Varianten und AR-aktivierende Genmutationen aktiv [12]. Eine intratumorale Androgenproduktion führt zur Autarkie von exogenem Testosteron. Komplexe Mechanismen füh ren zur Promiskuität des AR, d. h. verschiedenste Hormone können am Rezeptor gebunden werden und führen zur Proliferation [13]. Andere dysregulative Mechanismen werden noch untersucht. Nur eine Minderzahl an CRPC entwickelt eine tatsächliche Androgenunabhängigkeit. Dieser Tumor ex primiert keinen AR oder präsentiert andere androgen regulierte Gene. Das PSA ist im Serum nicht erhöht, und die Patienten haben sehr häufig viszerale Metastasen. Diese Tumoren haben neuroen dokrine Komponenten und eine schlechtere Prognose [14]. Diese Erkenntnisse der Tumorbiolo gie führten zu den Entwicklungen neuer Therapiemöglichkeiten. Der AR und die Biosynthese von intratumoralem Testosteron sind zu den wesentlichen Angriffspunkten geworden.
Auch nach Erreichen der Kastrationsresistenz bleibt die Prostatakrebszelle hormonabhängig Eine intratumorale Androgenproduktion führt zur Autarkie von exogenem Testosteron Nur eine Minderzahl an CRPC entwickelt eine tatsächliche Androgenunabhängigkeit
Der Urologe 3 · 2014
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CME
Zytotoxische Chemotherapie Docetaxel
2004 wurde Docetaxel in den USA und Europa als Erstlinientherapie beim metastasierten CRPC zugelassen
Docetaxel gehört zu den Taxanen, die den Tubulus angreifen und damit einen Zell-Zyklus-Arrest aus lösen und die Zellproliferation inhibieren. Neuere Arbeiten zeigen, dass Docetaxel auch eine Wirkung am AR aufweist; 2 wesentliche Phase-III-Studien konnten einen Überlebensvorteil gegenüber Mit oxantron zeigen (TAX 327: 18,9 vs. 16,5 Monate; SWOG 9916: 17,5 vs. 15,6 Monate; [4, 5]). 2004 wur de Docetaxel in den USA und Europa als Erstlinientherapie beim metastasierten CRPC zugelassen. Die Standarddosis ist 75 mg/m2 in der Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich in einem 3-wöchigen Zyklus. Es gibt keine definierte Anzahl an Zyklen, einige Autoren empfehlen 7 Zyklen [15]. Wichtige Nebenwirkungen sind die Neutropenie in bis zu 32% der Fälle, Nausea und Erbrechen mit 42%. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen treten in 12% der Fälle auf. Die Erfahrung zeigt, dass die Therapie relativ gut verträglich und auch für Patienten über 80 Jahre einsetzbar ist. Der palliative Ef fekt wird oft sehr rasch durch eine Schmerzreduktion wahrnehmbar (35%; [4]). Messbare Lebens qualitätsparameter werden unter Docetaxel signifkant besser [4]. Bei Ansprechen wird nach Therapiepause immer wieder die Reinduktion einer Docetaxeltherapie zu diskutieren sein [16]. Limitierend wird jedoch oft die taxanbedingte Polyneuropathie. Kombina tionstherapien mit Docetaxel und Bevacizumab, Hochdosis-Calcitriol oder -Sunitinib erbrachten keine positiven Studienergebnisse [17, 18]. Weitere Kombinationen werden derzeit untersucht.
Cabazitaxel Die Resistenz einem Taxan gegenüber resultiert offensichtlich nicht in einer kompletten Resistenz anderen Taxanen gegenüber
Die Resistenz einem Taxan gegenüber resultiert offensichtlich nicht in einer kompletten Resistenz anderen Taxanen gegenüber [16]. Cabazitaxel ist ein neues Taxan, das trotz Docetaxelresistenz Akti vität in vitro und in vivo zeigt. In einer Phase-III-Studie (TROPIC) wurden Cabazitaxel und Predni son mit Mitoxantron und Prednison nach vorangegangener Docetaxeltherapie miteinander vergli chen [19]. Das Gesamtüberleben konnte durch Cabazitaxel um 2,4 Monate verbessert werden (15,1 vs. 12,7 Monate), entsprechend einer 30%igen Reduktion des Risikos, am Prostatakrebs zu verster ben [Hazard-Ratio (HR): 0,70; p2,0 ng/ml unter GnRH-Therapie Patient mit PSA-Anstieg um 2,0 ng/ml 2-mal im Abstand von 3 Wochen, gemessen nach Kastration und sekundärer Hormonmanipulation Patient mit PSA >2,0 ng/ml und Knochenschmerzen
??Welche Antwort ist richtig? Trotz kom
??Welcher der im Folgenden beschriebe
nen Patienten hat ein CRPC? E in Mann unter GnRH nach einem PSANadir von 10,0 ng/ml und einem aktuellen PSA-Wert von 12 ng/ml Ein Patient, der vor 5 Jahren eine kombinierte Radiohormontherapie abschloss und jetzt mit PSA 2,5 ng/ml erscheint Ein Patient mit Knochenschmerzen und PSA 12 ng/ml unter Bicalutamid 150 mg/ Tag Ein Patient mit PSA-Werten von 2,5 ng/ ml und 3 Wochen später 3,1 ng/ml unter GnRH und ohne Effekt der Ergänzung von Bicalutamid 150 mg/Tag nach einem PSANadir, der unterhalb der Nachweisgrenze lag Patient mit PSA-Wert von 0,9 ng/ml und 0,8 ng/ml und Schmerzen von seinen Knochenmetastasen
pletter Androgenblockade kommt es beim CRPC zur Progression, warum? Der Restspiegel der Androgene im Serum veranlasst die Krebszellen zu weiterem Wachstum. Das Androgen-Withdrawal-Syndrom beschleunigt den weiteren Fortschritt der Erkrankung. Die Krebszelle synthetisiert autonom Androgene, und der Androgenrezeptor wird durch Genamplifikation aktiviert. Die Krebszelle aktiviert die Hormonsynthese an allen Positionen. Androgene der Nebenierenrinde aktivieren den Androgenrezeptor.
??Wie präsentiert sich ein Patient mit
CRPC? Patienten mit CRPC sind immer symptomatisch. Patienten mit CRPC sind stets asymptomatisch. Patienten mit CRPC haben aufgrund der Hormontherapie einen schlechten Performance-Status. Patienten ohne nachweisbare Metastasen und CRPC überleben im Mittel nach Diagnosestellung noch 24 bis 27 Monate. Patienten mit CRPC und symptomatischen Metastasen überleben im Mittel nach Diagnosestellung noch mehr als 18 Monate.
hemotherapie kann beim symptomatiC schen Patienten mit gutem Allgemeinzustand gegeben werden. Chemotherapie wird immer früh eingesetzt, um die neuen Therapeutika anschließen zu können. Chemotherapie hat keinen Einfluss auf PSA und Lebensqualität des Patienten.
??Welche Konstellation stellt eine Indika
??Welche Antwort ist richtig? Wann wür
??Wie ist die Chemotherapie mit Docetaxel beim CRPC einzusetzen? hemotherapie hat keine Wertigkeit beim C CRPC. Chemotherapie hat keine lebensverlängernde Wirkung beim CRPC und wird nicht mehr verabreicht.
D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei 400 |
Der Urologe 3 · 2014
tion zur Therapie mit Abiraterone dar? eudiagnose eines HRPC, stark symptoN matischer Patient und dringender Patientenwunsch nach dieser Therapie Diskreter PSA-Progress von 14 auf 16 ng/ ml unter dem 4. Kurs Docetaxel und symptomarmer Patient Radiologisch und laborchemisch „progressive disease“ unter Docetaxel Neoadjuvante Therapie bei lokal ausgedehntem Befund Als Ersatz zum GNRH aufgrund einer stark ausgeprägten Gerinnungsstörung
den Sie das Therapieregime von Docetaxel auf Abiraterone umstellen? Bei stabilem PSA und einer neuen radiologisch verifizierten Knochenläsion Bei einem unter Docetaxel symptomarmen Patienten und einmalig steigendem PSA Nach 8 stattgehabten Zyklen Docetaxel und stabiler Erkrankung Auf Wunsch des Patienten nach dem ersten Zyklus Docetaxel Bei massiv in der Lebensqualität einschränkenden Neuropathien
CME-Fragebogen
??Welche Antwort ist richtig? Welches Ziel
verfolgt die knochenspezifische Therapie primär? Erreichen einer möglichst langsam progredienten ossären Metastasierung Verhinderung eines bzw. des ersten SRE Symptomlinderung Senkung des Serumkalziums bei Hyperkalzämie Prophylaxe von Osteonekrosen
ist gegeben, wenn das PSA abfällt, obwohl die Bildgebung und die Schmerzen schlechter werden. ist erreicht, wenn der Patient unter Chemotherapie einen PSA-Abfall erlebt und eine Substitution mit Blutderivaten permanent notwendig ist.
??Bei welcher Therapie stellt Prednison kei
??Welche der folgenden Aussagen ist richtig? Der Therapieerfolg in der Behandlung von Patienten mit CRPC … wird nur mittels PSA-Wert überprüft. tritt nur dann ein, wenn das PSA gleich nach Therapiebeginn abfällt. ist trotz gleichbleibender PSA-Werte bei Besserung der Bildgebung gegeben.
Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf springermedizin.de/ eAkademie verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen.
nen wesentlichen Bestandteil dar? hemotherapie mit Cabazitaxel C Chemotherapie mit Docetaxel 3-wöchentlich Androgensynthesehemmung mit Abiraterone Chemotherapie mit Docetaxel wöchentlich Androgenrezeptorhemmung durch Enzalutamid
e. Akademie – Automatische Übermittlung Ihrer CME-Punkte an die Ärztekammer Die in der e.Akademie erworbenen CME-Punkte können auf Ihren Wunsch hin direkt an die Ärztekammer übermittelt werden.
D Weitere Informationen
Weitere Informationen zur elektronischen Punkteübermittlung der Bundesärztekammer finden Sie unter www.eiv-fobi.de.
So einfach geht’s: D Einheitliche Fortbildungsnummer (EFN) hinterlegen
Möchten Sie Ihre in der e.Akademie gesammelten CME-Punkte direkt an Ihre Ärztekammer übermitteln, hinterlegen Sie Ihre EFN bitte bei der Registrierung. Wenn Sie bereits registriert sind, können Sie Ihre EFN jederzeit unter dem Punkt Meine Daten nachtragen. Ihre CME-Punkte werden ab sofort automatisch an Ihre Ärztekammer übermittelt.
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Urologe 2014 · 53:391–401 DOI 10.1007/s00120-013-3377-0 Online publiziert: 14.März 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Redaktion
M.-O. Grimm, Jena A. Gross, Hamburg C.-G. Stief, München J.-U. Stolzenburg, Leipzig in Zusammenarbeit mit M.-S. Michel, Mannheim, Vorsitzender der Akademie der Deutschen Urologen
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Kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom (CRPC)
Hinweis für Leser aus Österreich Gemäß dem Diplom-Fortbildungs-Programm (DFP) der Österreichischen Ärztekammer werden die in der e.Akademie erworbenen CME-Punkte hierfür 1:1 als fachspezifische Fortbildung anerkannt.
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Zusammenfassung
In nur kurzer Zeit haben sich die bisherigen Vorstellungen zur Hormonsensitivität des Prostatakarzinoms verändert. Die genaue Definition und die Varianz des Krankheitsbildes lassen sich klar darstellen. Eine Fülle von neuen Wirkstoffen kann nun eingesetzt werden, um das Leben der Patienten zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Die Kenntnis des Wirkmechanismus der einzelnen Substanzen und die Nebenwirkungen sind für die Pra xis von großer Wichtigkeit. Der differenzierte Einsatz dieser neuen Medikamente verlangt eine kontinuierliche Fortbildung der Urologen. Die Überprüfung des Ansprechens ist noch nicht befriedigend geklärt. Molekulare Marker müssen noch evaluiert und entwickelt werden.
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Einleitung
Prostatakrebs steht an dritter Stelle aller Tumortodesursachen
Jährlich erkranken 58.000 Männer am Prostatakarzinom in Deutschland, 12.000 Patienten sterben daran, und 10,1% aller Todesfälle an Tumorerkrankungen sind prostatakarzinombedingt. Damit steht der Vorsteherdrüsenkrebs an dritter Stelle aller Tumortodesursachen. Rund 40% der Männer der westlichen Welt tragen das Risiko der Diagnose Prostatakarzinom, 10% werden symptomatisch, und 3% versterben daran [1]. Aktuell finden sich bei weniger als 5% der Patienten primär Metastasen, im weiteren Verlauf entwickeln bis zu 40% der Männer Fernmetastasen trotz lokaler Therapie [2].
Klinische Präsentation Medikamentöse und operative Kastration sind therapeutische Maßnahmen von hoher Effektivität
Die Erstlinienbehandlung mit Docetaxel ist als Standardtherapie beim CRPC etabliert
Sowohl die medikamentöse als auch die operative Kastration sind therapeutische Maßnahmen von hoher Effektivität. Eine Verringerung des Tumorvolumens mit konsekutiver Auflösung einer Ob struktion von Harnabflussorganen oder Dekompression von Neuroforamina, eine Reduktion von Schmerzen und eine Verbesserung der Lebensqualität können erreicht werden. Dies geht mit einem Abfall des prostataspezifischen Antigens (PSA) einher. Eine Lebensverlängerung gelingt nur bei einer Minorität der Fälle [2]. Die Dauer des Ansprechens der Kastrationstherapie beträgt zwischen 12 und 24 Monaten [2]. Obwohl noch einige Patienten auf eine sekundäre hormonelle Manipulation ansprechen, entwickelt doch die Mehrzahl der Patienten den Status des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (CRPC; [2]). Patienten präsentieren sich mit zumeist ossären Metastasen, die heftige Schmerzen verursachen und neurologische Ausfälle bis hin zur Querschnittsläsion auslösen können. Das Risiko von patho logischen Frakturen (SRE, „skeletal related events“) steigt auf 50% innerhalb von 24 Monaten [3]. Hier kommt nun eine weiterhin rein palliative Therapie zum Einsatz. Im Jahr 2004 konnten 2 unabhängige randomisierte Phase-III-Studien die lebensverlängernde Wirkung von Docetaxel und Prednison [4, 5] mit einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil von rund 3 Monaten im Vergleich zu Mitoxantron plus Prednison nachweisen. Da seither die Erst linienbehandlung mit Docetaxel als Standardtherapie beim CRPC etabliert ist, hat dieser Therapie schritt Eingang in die Definition sog. Indexpatienten gefunden (AUA-Guidelines 2013; [6]):
Castration-resistant prostate cancer (CRPC) Abstract
In merely a short period of time the comprehension of castration-resistant prostate cancer has evolved. It is now possible to clearly outline the exact definition and variance of the disease pattern. A wealth of new effective agents can be applied to extend the patient’s life span and improve the quality of life. An understanding of the pharmacodynamics and side effects of each substance is of ut most importance for the practical application. In order to use these new medicines in a differentiated manner urologists require continuous education. The evaluation of response to treatment has yet to be satisfyingly verified. Molecular markers still need to be developed and evaluated.
Keywords
Prostatic neoplasms · Chemotherapy · Androgen synthesis inhibitors · Androgen receptor inhibi tors · Biomarkers
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CME 1. asymptomatischer, nicht metastasierter Patient; 2. asymptomatischer oder minimal symptomatischer, metastasierter (mCRPC-)Patient ohne Docetaxel-Chemotherapie; 3. symptomatischer mCRPC-Patient mit gutem Performance-Status und ohne Docetaxel- Chemotherapie; 4. symptomatischer mCRPC-Patient mit schlechtem Performance-Status und ohne DocetaxelChemotherapie; 5. symptomatischer mCRPC-Patient mit gutem Performance-Status und einer vorangegangenen Docetaxel-Chemotherapie; 6. symptomatischer mCRPC-Patient mit einem schlechten Performance-Status und einer vorangegangenen Docetaxel-Chemotherapie. Diese Heterogenität des Erscheinungsbilds der Patienten spiegelt sich auch in unterschiedlichen durchschnittlichen Überlebenszeiten wider. Ist der Patient asymptomatisch und hat keine nachweis baren Metastasen, so lebt er 24 bis 27 Monate, hat er minimale nachweisbare Metastasen lebt er im Durchschnitt 16 bis 18 Monate, bei extensivem Befall gar nur mehr 9 bis 12 Monate. Der sympto matische Patient lebt im Durchschnitt bei wenigen Metastasen 14 bis 16 Monate und bei extensivem Befall nur 9 bis 12 Monate [7].
Die Heterogenität des Erscheinungsbilds der Patienten spiegelt sich auch in unterschiedlichen durchschnittlichen Überlebenszeiten wider
Definition Die erste Manifestation eines CRPC ist von der Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) definiert worden [7]. Ein steigender PSA-Wert nach einer chemischen oder operativen Kastration muss um mindestens 2,0 ng/ml höher sein als der Nadir nach Kastration. Der Anstieg muss mindestens 25% über dem Nadir liegen und muss durch einen zweiten Wert bestätigt werden, der frühestens nach 3 Wochen bestimmt werden soll. Der Testosteronserumspiegel soll unter laufen dem Hormonentzug im Kastrationsbereich liegen. International wird der Kastrationsspiegel des im Serum gemessenen totalen Testosterons von weniger als 50 ng/dl verwendet. Die Diskussion über niedrigere Werte ist noch nicht abgeschlossen [8]. Eine retrospektive Analyse führte zur Veränderung des empfohlenen Kastrationslevels auf 32 ng/ dl innerhalb der Guidelines der EAU [9]. Sämtliche Phase-III-Studien, die zur Zulassung neuer Medikamente geführt haben, verwenden den Wert von 50 ng/dl.
Pathophysiologischer Hintergrund des kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms Huggins beschrieb 1942 die Grundlagen der Kastrationstherapie beim Prostatakarzinom [10]. Erst vor wenigen Jahren konnte entdeckt werden, dass auch nach Erreichen der Kastrationsresistenz die Prostatakrebszelle hormonabhängig bleibt [11]. Verschiedene Mechanismen, die dies ermöglichen, konnten identifiziert werden. Der Androgenrezeptor (AR) bleibt durch Genamplifikationen, Bil dung von sog. Splice-Varianten und AR-aktivierende Genmutationen aktiv [12]. Eine intratumorale Androgenproduktion führt zur Autarkie von exogenem Testosteron. Komplexe Mechanismen füh ren zur Promiskuität des AR, d. h. verschiedenste Hormone können am Rezeptor gebunden werden und führen zur Proliferation [13]. Andere dysregulative Mechanismen werden noch untersucht. Nur eine Minderzahl an CRPC entwickelt eine tatsächliche Androgenunabhängigkeit. Dieser Tumor ex primiert keinen AR oder präsentiert andere androgen regulierte Gene. Das PSA ist im Serum nicht erhöht, und die Patienten haben sehr häufig viszerale Metastasen. Diese Tumoren haben neuroen dokrine Komponenten und eine schlechtere Prognose [14]. Diese Erkenntnisse der Tumorbiolo gie führten zu den Entwicklungen neuer Therapiemöglichkeiten. Der AR und die Biosynthese von intratumoralem Testosteron sind zu den wesentlichen Angriffspunkten geworden.
Auch nach Erreichen der Kastrationsresistenz bleibt die Prostatakrebszelle hormonabhängig Eine intratumorale Androgenproduktion führt zur Autarkie von exogenem Testosteron Nur eine Minderzahl an CRPC entwickelt eine tatsächliche Androgenunabhängigkeit
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Zytotoxische Chemotherapie Docetaxel
2004 wurde Docetaxel in den USA und Europa als Erstlinientherapie beim metastasierten CRPC zugelassen
Docetaxel gehört zu den Taxanen, die den Tubulus angreifen und damit einen Zell-Zyklus-Arrest aus lösen und die Zellproliferation inhibieren. Neuere Arbeiten zeigen, dass Docetaxel auch eine Wirkung am AR aufweist; 2 wesentliche Phase-III-Studien konnten einen Überlebensvorteil gegenüber Mit oxantron zeigen (TAX 327: 18,9 vs. 16,5 Monate; SWOG 9916: 17,5 vs. 15,6 Monate; [4, 5]). 2004 wur de Docetaxel in den USA und Europa als Erstlinientherapie beim metastasierten CRPC zugelassen. Die Standarddosis ist 75 mg/m2 in der Kombination mit Prednison 5 mg 2-mal täglich in einem 3-wöchigen Zyklus. Es gibt keine definierte Anzahl an Zyklen, einige Autoren empfehlen 7 Zyklen [15]. Wichtige Nebenwirkungen sind die Neutropenie in bis zu 32% der Fälle, Nausea und Erbrechen mit 42%. Kardiovaskuläre Nebenwirkungen treten in 12% der Fälle auf. Die Erfahrung zeigt, dass die Therapie relativ gut verträglich und auch für Patienten über 80 Jahre einsetzbar ist. Der palliative Ef fekt wird oft sehr rasch durch eine Schmerzreduktion wahrnehmbar (35%; [4]). Messbare Lebens qualitätsparameter werden unter Docetaxel signifkant besser [4]. Bei Ansprechen wird nach Therapiepause immer wieder die Reinduktion einer Docetaxeltherapie zu diskutieren sein [16]. Limitierend wird jedoch oft die taxanbedingte Polyneuropathie. Kombina tionstherapien mit Docetaxel und Bevacizumab, Hochdosis-Calcitriol oder -Sunitinib erbrachten keine positiven Studienergebnisse [17, 18]. Weitere Kombinationen werden derzeit untersucht.
Cabazitaxel Die Resistenz einem Taxan gegenüber resultiert offensichtlich nicht in einer kompletten Resistenz anderen Taxanen gegenüber
Die Resistenz einem Taxan gegenüber resultiert offensichtlich nicht in einer kompletten Resistenz anderen Taxanen gegenüber [16]. Cabazitaxel ist ein neues Taxan, das trotz Docetaxelresistenz Akti vität in vitro und in vivo zeigt. In einer Phase-III-Studie (TROPIC) wurden Cabazitaxel und Predni son mit Mitoxantron und Prednison nach vorangegangener Docetaxeltherapie miteinander vergli chen [19]. Das Gesamtüberleben konnte durch Cabazitaxel um 2,4 Monate verbessert werden (15,1 vs. 12,7 Monate), entsprechend einer 30%igen Reduktion des Risikos, am Prostatakrebs zu verster ben [Hazard-Ratio (HR): 0,70; p2,0 ng/ml unter GnRH-Therapie Patient mit PSA-Anstieg um 2,0 ng/ml 2-mal im Abstand von 3 Wochen, gemessen nach Kastration und sekundärer Hormonmanipulation Patient mit PSA >2,0 ng/ml und Knochenschmerzen
??Welche Antwort ist richtig? Trotz kom
??Welcher der im Folgenden beschriebe
nen Patienten hat ein CRPC? E in Mann unter GnRH nach einem PSANadir von 10,0 ng/ml und einem aktuellen PSA-Wert von 12 ng/ml Ein Patient, der vor 5 Jahren eine kombinierte Radiohormontherapie abschloss und jetzt mit PSA 2,5 ng/ml erscheint Ein Patient mit Knochenschmerzen und PSA 12 ng/ml unter Bicalutamid 150 mg/ Tag Ein Patient mit PSA-Werten von 2,5 ng/ ml und 3 Wochen später 3,1 ng/ml unter GnRH und ohne Effekt der Ergänzung von Bicalutamid 150 mg/Tag nach einem PSANadir, der unterhalb der Nachweisgrenze lag Patient mit PSA-Wert von 0,9 ng/ml und 0,8 ng/ml und Schmerzen von seinen Knochenmetastasen
pletter Androgenblockade kommt es beim CRPC zur Progression, warum? Der Restspiegel der Androgene im Serum veranlasst die Krebszellen zu weiterem Wachstum. Das Androgen-Withdrawal-Syndrom beschleunigt den weiteren Fortschritt der Erkrankung. Die Krebszelle synthetisiert autonom Androgene, und der Androgenrezeptor wird durch Genamplifikation aktiviert. Die Krebszelle aktiviert die Hormonsynthese an allen Positionen. Androgene der Nebenierenrinde aktivieren den Androgenrezeptor.
??Wie präsentiert sich ein Patient mit
CRPC? Patienten mit CRPC sind immer symptomatisch. Patienten mit CRPC sind stets asymptomatisch. Patienten mit CRPC haben aufgrund der Hormontherapie einen schlechten Performance-Status. Patienten ohne nachweisbare Metastasen und CRPC überleben im Mittel nach Diagnosestellung noch 24 bis 27 Monate. Patienten mit CRPC und symptomatischen Metastasen überleben im Mittel nach Diagnosestellung noch mehr als 18 Monate.
hemotherapie kann beim symptomatiC schen Patienten mit gutem Allgemeinzustand gegeben werden. Chemotherapie wird immer früh eingesetzt, um die neuen Therapeutika anschließen zu können. Chemotherapie hat keinen Einfluss auf PSA und Lebensqualität des Patienten.
??Welche Konstellation stellt eine Indika
??Welche Antwort ist richtig? Wann wür
??Wie ist die Chemotherapie mit Docetaxel beim CRPC einzusetzen? hemotherapie hat keine Wertigkeit beim C CRPC. Chemotherapie hat keine lebensverlängernde Wirkung beim CRPC und wird nicht mehr verabreicht.
D Für Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei 400 |
Der Urologe 3 · 2014
tion zur Therapie mit Abiraterone dar? eudiagnose eines HRPC, stark symptoN matischer Patient und dringender Patientenwunsch nach dieser Therapie Diskreter PSA-Progress von 14 auf 16 ng/ ml unter dem 4. Kurs Docetaxel und symptomarmer Patient Radiologisch und laborchemisch „progressive disease“ unter Docetaxel Neoadjuvante Therapie bei lokal ausgedehntem Befund Als Ersatz zum GNRH aufgrund einer stark ausgeprägten Gerinnungsstörung
den Sie das Therapieregime von Docetaxel auf Abiraterone umstellen? Bei stabilem PSA und einer neuen radiologisch verifizierten Knochenläsion Bei einem unter Docetaxel symptomarmen Patienten und einmalig steigendem PSA Nach 8 stattgehabten Zyklen Docetaxel und stabiler Erkrankung Auf Wunsch des Patienten nach dem ersten Zyklus Docetaxel Bei massiv in der Lebensqualität einschränkenden Neuropathien
CME-Fragebogen
??Welche Antwort ist richtig? Welches Ziel
verfolgt die knochenspezifische Therapie primär? Erreichen einer möglichst langsam progredienten ossären Metastasierung Verhinderung eines bzw. des ersten SRE Symptomlinderung Senkung des Serumkalziums bei Hyperkalzämie Prophylaxe von Osteonekrosen
ist gegeben, wenn das PSA abfällt, obwohl die Bildgebung und die Schmerzen schlechter werden. ist erreicht, wenn der Patient unter Chemotherapie einen PSA-Abfall erlebt und eine Substitution mit Blutderivaten permanent notwendig ist.
??Bei welcher Therapie stellt Prednison kei
??Welche der folgenden Aussagen ist richtig? Der Therapieerfolg in der Behandlung von Patienten mit CRPC … wird nur mittels PSA-Wert überprüft. tritt nur dann ein, wenn das PSA gleich nach Therapiebeginn abfällt. ist trotz gleichbleibender PSA-Werte bei Besserung der Bildgebung gegeben.
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nen wesentlichen Bestandteil dar? hemotherapie mit Cabazitaxel C Chemotherapie mit Docetaxel 3-wöchentlich Androgensynthesehemmung mit Abiraterone Chemotherapie mit Docetaxel wöchentlich Androgenrezeptorhemmung durch Enzalutamid
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Der Urologe 3 · 2014
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