G Model
ARTICLE IN PRESS
ENCEP-825; No. of Pages 4
L’Encéphale xxx (2016) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Cas clinique et revue brève
Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas Case report: Neuroleptic malignant syndrome and diagnostic difficulties C. Khouri a,b , S. Planès a , S. Logerot b,∗ , C. Villier b , M. Mallaret b a b
Service de pharmacie, CHU Grenoble-Alpes, 38000 Grenoble, France Pôle Santé Publique, Pharmacovigilance, CHU Grenoble-Alpes, 38000 Grenoble, France
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Historique de l’article : ˆ 2014 Rec¸u le 8 aout ´ 2014 Accepté le 10 decembre Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Syndrome malin des neuroleptiques Médicaments antipsychotiques Diagnostic différentiel Récidive Antipsychotique retard
r é s u m é Nous présentons ici le cas d’une patiente, traitée par rispéridone, qui a présenté un syndrome malin des neuroleptiques et dont le diagnostic a été rendu difficile du fait d’une présentation clinique atypique et d’une évolution peu évocatrice. Le diagnostic de syndrome malin fut en effet d’abord évoqué, puis secondairement réfuté devant à la fois la faible rigidité musculaire présentée par la patiente et l’absence d’amélioration après une semaine de traitement bien conduit par dantrolène. Cependant, le diagnostic fut finalement retenu devant la récidive des symptômes à la réintroduction d’un traitement par clozapine. L’absence d’amélioration a par la suite été expliquée par l’utilisation d’une forme retard de rispéridone dont la diffusion commence deux semaines après l’injection et se prolonge pendant 6 à 7 semaines. Il faut donc garder à l’esprit qu’il existe une grande variabilité dans la présentation clinique des syndromes malins et que l’utilisation de formes retards de neuroleptiques peut contribuer à prolonger les symptômes malgré l’arrêt du traitement. L’utilisation de critères diagnostiques trop rigides peut conduire dans certains cas à exclure trop rapidement cette entité et à en différer la prise en charge, entraînant une perte de chance pour les patients. © L’Encéphale, Paris, 2015.
a b s t r a c t Keywords: Neuroleptic malignant syndrome Antipsychotic agents Differential diagnosis Recurrence Long-acting neuroleptic
Background. – Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is an uncommon but potentially fatal adverse effect of neuroleptic drugs. It is commonly characterized by muscular rigidity, fever, altered mental status, and autonomic dysfunction. Emerging of NMS is possible with all neuroleptics, classic and atypical. NMS occurs most often during the first week of treatment or after increasing the dosage of the neuroleptic medication. The frequency of NMS ranges from 0.07 to 2.2%. Its pathophysiology is not clearly understood but the blockade of dopamine receptors appears to be the central mechanism. Issues of NMS are those of diagnosis, treatment and reintroduction of antipsychotic treatment or not. Objective. – We here present an interesting case because of its atypical clinical presentation and its slow resolution, illustrating the various problems linked to the NMS. Case report. – A 55-year-old woman with a history of mental retardation and infantile psychosis is hospitalized for worsening of her psychiatric symptoms. She is treated by risperidone long-acting injection every 2 weeks, escitalopram 20 mg/d and oxazepam 10 mg/d. Early December 2012, she had fever spikes treated with many antibiotics and neuroleptics were stopped, without improvement. Early January 2013, a pulmonary embolism was diagnosed, and a treatment with loxapine is introduced and her injection of risperidone is done because of the state of agitation of the patient. Two weeks later, a NMS is suspected to hyperthermia, tremor of the limbs, a slight stiffness, and neuroleptics are stopped. Dantrolene is then introduced, but after 7 days of treatment the fever is still important. Other assumptions are then discussed: infection, serotonin syndrome, encephalopathy, catatonia, malignant hyperthermia. But diagnosis of NMS is finally retained because of the recurrence of symptoms after introduction of clozapine early February.
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Logerot). http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001 0013-7006/© L’Encéphale, Paris, 2015.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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Discussion. – In this patient, diagnosis was made more difficult by the use of long-acting neuroleptic. NMS was indeed partly rejected because of the lack of improvement despite 7 days of dantrolene treatment, but the release of risperidone lasts 7 weeks after the injection. This NMS is also of atypical presentation with a minor muscular rigidity. And this case is particularly interesting because of the recurrence of NMS with clozapine, allowing to finally diagnose it. This atypical neuroleptic is not known to be a major provider of NMS but the very short period before reintroduction and possible persistence of risperidone in the body could explain the recurrence. Conclusion. – NMS can be hard to diagnose. It is a diagnosis of exclusion, but we should keep in mind that there is great variability of its clinical presentation in order to not exclude too quickly this syndrome in a patient treated by neuroleptic. © L’Encéphale, Paris, 2015.
1. Introduction
2. Cas clinique
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un effet indésirable rare, mais potentiellement fatal (évolution mortelle dans 10 à 30 % des cas), induit par la prise d’antipsychotiques. Le premier cas de SMN a été décrit par Delay et Deniker et al. en 1960 sous le nom de « Syndrome akinétique hypertonique » avec l’halopéridol [1]. Il est défini dans le DSM-5 par les critères diagnostiques suivants [2] :
Une patiente de 55 ans ayant comme antécédents principaux un retard mental et une psychose infantile est hospitalisée dans une unité psychiatrique pour aggravation de sa psychose depuis mi-octobre 2012. En décembre, son traitement psychiatrique comprend un neuroleptique retard RisperdalConsta® (rispéridone) 50 mg tous les 14 j en intramusculaire, Seroplex® (escitalopram) 20 mg/jour, Théralène® (alimémazine) 4 % 20 gouttes la nuit si besoin et Séresta® (oxazépam) 10 mg depuis son hospitalisation. À partir de début décembre, elle présente des pics fébriles. Devant la suspicion d’une étiologie infectieuse, de nombreux antibiotiques sont introduits, puis devant la suspicion de syndrome malin, la rispéridone est arrêtée. Mais aucune amélioration n’est notée et l’hyperthermie ne régressant pas, la patiente est alors hospitalisée le 27 décembre. Le 3 janvier, un scanner thoraco-abdomino-pelvien met en évidence une embolie pulmonaire bilatérale entraînant la mise sous anticoagulant. Devant l’agitation de la patiente et l’attribution des pics fébriles à l’embolie pulmonaire, un traitement par Loxapac® (loxapine) 300 mg/j est instauré à partir du 3 janvier et son injection de RisperdalConsta® est réalisée le 4 janvier. Les CPK sont alors normales à 55 UI/L (N = 26–192 UI/l). Le 18 janvier, la patiente présente toujours une hyperthermie à 39,9◦ avec apparition de tremblements, de clonies et d’une légère rigidité des membres inférieurs et supérieurs, ainsi qu’une hypersialorrhée. Un SMN est suspecté et la rispéridone et la loxapine sont arrêtées ce même jour. Le bilan biologique du 19 janvier montre une ascension des CPK à 256 UI/L et une leucocytose à 14,1/L (N = 4–11G/L). Ce même jour, un traitement par Dantrium® (dantrolène) est introduit par voie intraveineuse (100 mg/j). Les symptômes cliniques s’améliorent, mais la fièvre persiste à 39,6 ◦ C. Devant la persistance de l’hyperthermie, l’escitalopram est arrêté le 24 janvier dans l’hypothèse d’un syndrome sérotoninergique. Mais l’état neurologique s’aggrave brutalement le 25 janvier avec perte de connaissance et apparition de pauses respiratoires. La patiente est alors transférée en réanimation où, devant la présence de mouvements myocloniques dans un contexte de coma, elle est prise en charge pour un état de mal épileptique et est intubée pendant 7 j, avant une lente amélioration des symptômes. Le diagnostic de syndrome malin est alors possiblement écarté devant la faible rigidité musculaire et l’absence de régression des symptômes même après 7 j de traitement par dantrolène bien conduit. À sa sortie de réanimation, le 6 février, il est décidé de réintroduire un traitement neuroleptique par clozapine, ce médicament
• une exposition à un antagoniste dopaminergique, ou arrêt d’un agoniste dopaminergique, dans les dernières 72 heures ; • une hyperthermie > 38 ◦ C à au moins 2 reprises ; • des sueurs profuses ; • une rigidité musculaire généralisée, décrite comme « en tuyau de plomb » dans les formes les plus sévères ; • une altération de l’état mental, caractérisée par un délire ou une altération de la conscience pouvant aller de la stupeur au coma ; • une élévation des créatines phosphokinases (CPK) au moins à 4 fois la limite supérieure de la normale ; • une activation du système nerveux autonome et instabilité qui se manifeste par une tachycardie (fréquence cardiaque augmentée d’au moins 25 % par rapport à la valeur de base), hypersudation, élévation de la pression artérielle (systolique ou diastolique augmentée d’au moins 25 % par rapport à la valeur de base) ou fluctuation de la pression artérielle (changement de la diastolique ≥ 20 mmHg ou changement de la systolique ≥ 25 mmHg dans les dernières 24 heures), tachypnée (fréquence respiratoire augmentée d’au moins 50 % par rapport à la valeur de base), incontinence urinaire et pâleur ; • les symptômes ne sont pas dus à une autre substance ou à une autre condition neurologique ou générale et ne sont pas expliqués par un trouble mental sous-jacent. Un syndrome malin est possible avec tous les neuroleptiques, typiques et atypiques, quelles que soient la posologie et la voie d’administration. [3,4]. Ce syndrome survient dans 2 cas sur 3 au cours de la première semaine de traitement ou après une augmentation de posologie, bien que l’apparition de syndrome malin soit également décrite après de longues périodes de traitement. Le risque est maximal lors de la première introduction d’un traitement neuroleptique. La fréquence de survenue de ce syndrome oscille entre 0,07 et 2,2 % des patients sous traitement neuroleptique, selon les études [5]. Les problématiques liées au SMN sont celles du diagnostic, du traitement et de la réintroduction ou non d’un traitement antipsychotique, puisque sa gravité peut mettre en jeu le pronostic vital des patients. Nous présentons ici un cas clinique intéressant, notifié au centre régional de pharmacovigilance de Grenoble en décembre 2012, illustrant toutes les difficultés diagnostiques de ce syndrome, de par sa clinique et sa chronologie atypique.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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ayant été choisi, par mesure de précaution, pour sa faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Cependant, 10 j plus tard, la patiente présente à nouveau les manifestations d’un SMN (hyperthermie, sueurs profuses, hypertonie, tremblements). La clozapine est donc arrêtée et les symptômes s’améliorent au bout de 15 j. Le diagnostic de SMN a finalement été retenu devant la récidive des symptômes cliniques lors de l’introduction de la clozapine. 3. Discussion L’étiologie de la symptomatologie présentée par la patiente n’a été confirmée avec certitude qu’après la réintroduction du traitement neuroleptique. En effet, plusieurs autres étiologies ont été évoquées au cours de l’hospitalisation : • une origine infectieuse, en raison de l’existence d’une fièvre et d’une neutrophilie, qui a été finalement écartée devant l’absence de point d’appel infectieux et l’absence de régression des symptômes sous antibiothérapie ; • un SMN, devant les signes présentés (hyperthermie, augmentation des CPK, composante extrapyramidale avec tremblements) et le traitement concomitant par rispéridone ; • un syndrome sérotoninergique devant l’absence de régression des symptômes sous dantrolène et le traitement concomitant par escitalopram ; • une encéphalopathie (métabolique ou infectieuse) devant les crises pseudo-épileptiques présentées par la patiente ; • un diagnostic de catatonie maligne est ensuite évoqué en réanimation devant la rigidité musculaire et l’arrêt des thérapeutiques antipsychotiques ; • enfin, est également exploré en réanimation le diagnostic d’hyperthermie maligne (réponse anormale aux anesthésiques halogénés et/ou curares dépolarisant chez des patients porteurs d’une anomalie génétique affectant le muscle strié squelettique (mutation du récepteur ryanodine 1) entraînant entre autre tachycardie, hyperthermie et hypertonie musculaire [6]). Le retard et la difficulté d’établir le diagnostic de SMN ont été dus en partie à l’absence d’amélioration suite au traitement par dantrolène bien conduit pendant 7 j. L’utilisation de neuroleptiques en retards est probablement la cause. En effet, les neuroleptiques à action prolongée sont administrés sous la forme de pro-médicaments qui vont libérer progressivement la substance active après l’injection [7]. Très utilisés actuellement, ils peuvent parfois conduire à la prolongation de syndromes extrapyramidaux. En effet, la forme retard de la rispéridone a les propriétés pharmacocinétiques suivantes : après injection unique de RisperdalConsta® , une faible dose de rispéridone (< 1 % de la dose) est libérée initialement, suivie d’une période de latence de 3 semaines. La phase de libération principale débute à partir de la 3e semaine, se poursuit pendant 4 à 6 semaines, et se termine à la 7e semaine. Cette pharmacocinétique justifie la prise d’une couverture antipsychotique orale pendant les 3 premières semaines du traitement par RisperdalConsta® et justifie le schéma posologique à raison d’une injection intramusculaire toutes les 2 semaines afin d’obtenir des concentrations thérapeutiques stables. Ainsi, après la dernière injection de rispéridone retard, les concentrations plasmatiques restent stables pendant 4 à 6 semaines [8]. Lors de l’initiation du traitement par dantrolène le 19 janvier, on peut donc considérer que les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient encore stables puisque la dernière injection date du 4 janvier. Ceci expliquerait l’absence de régression des symptômes présentés par la patiente. De plus, l’introduction de la clozapine le 6 février ainsi que la prise d’alimémazine, phénothiazine aux effets
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antidopaminergiques, alors que la rispéridone n’était pas encore totalement éliminée de l’organisme a pu participer à la résurgence des symptômes. Il existe également une interaction pharmacocinétique entre l’escitalopram et la rispéridone. En effet, l’escitalopram est un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et il augmente donc les concentrations plasmatiques de rispéridone puisque celle-ci est un substrat de ce cytochrome, la métabolisant en 9-hydroxy-risperidone. [9]. Le CYP2D6 est soumis, de plus, à un polymorphisme génétique entraînant une variabilité de vitesse de métabolisation et donc d’excrétion de la risperidone [10]. Nous ne pouvons donc écarter l’hypothèse d’une majoration des concentrations de risperidone par l’escitalopram, d’autant qu’en raison de sa longue demi-vie (30 h) il aura fallu une dizaine de jours pour qu’il soit éliminé totalement de l’organisme à partir de son arrêt le 24 janvier. D’un autre côté, la présentation clinique du syndrome malin chez cette patiente est atypique. En effet, ce diagnostic fut réfuté secondairement devant la rigidité musculaire peu importante. Il faut garder à l’esprit que les SMN peuvent revêtir des formes frustres ou atypiques. Dans certains cas de SMN, la fièvre ou la rigidité musculaire, qui sont les principaux symptômes dans la majorité des scores diagnostiques, sont absents [11–14]. Une étude publiée en 2000 [15] qui a évalué 164 cas de SMN a retrouvé une absence d’hyperthermie dans 24 % des cas avec les neuroleptiques de seconde génération contre 8 % avec les neuroleptiques de première génération. De plus, une rigidité musculaire a été retrouvée dans 76 % des cas seulement avec la clozapine contre 89 % avec l’olanzapine, 95 % avec la rispéridone et 91 % avec les neuroleptiques de première génération. Ces formes frustres, qui sont majoritairement retrouvées avec les neuroleptiques atypiques, peuvent conduire à des retards de diagnostic pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Certains auteurs [16] préconisent donc l’utilisation de critères diagnostiques plus souples comme, par exemple, l’échelle d’évaluation clinique de Sachdev NMS [17] comprenant des faisceaux d’arguments et non la présence indispensable de critères majeurs. Un consensus international d’experts a également pondéré les critères diagnostiques du DSM-5 afin de créer un score de probabilité syndromique [18]. Quant à la récidive du syndrome malin sous neuroleptique atypique, elle reste rare mais possible. Les facteurs de risque de récidive sont la réintroduction de neuroleptiques à forte composante antidopaminergique (butyrophénones, phénothiazines pipérazinées) ou à haute dose et la réintroduction précoce d’un neuroleptique. Le risque de récidive est estimé par plusieurs études à au moins 30 %, [19] avec une prévalence plus haute en cas de réintroduction précoce [20]. Les troubles bipolaires et l’utilisation concomitante de lithium semblent également augmenter le risque de récidive [21]. Lorsque la maladie psychiatrique nécessite la réintroduction des neuroleptiques, un certain nombre de règles doivent être respectées : • l’utilisation de neuroleptiques de faible activité antidopaminergique, en évitant les formes retard ; • la réintroduction au minimum 15 j après la disparition des symptômes de SMN ; • le début à la plus faible dose possible ; • la surveillance clinique et biologique (créatine kinase sérique) de manière à dépister précocement une récidive. Dans notre cas, la clozapine a été introduite 12 j après l’épisode aigu, mais seulement 5 j après l’extubation de la patiente. Ce délai très court, ainsi que la possible persistance de la rispéridone au niveau plasmatique, explique probablement la récidive du syndrome malin malgré l’utilisation d’un neuroleptique normalement peu pourvoyeur de SMN. En effet, ce neuroleptique
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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atypique a une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 contrairement aux neuroleptiques typiques. Cependant, une revue de la littérature analysant les cas de SMN entre 1986 et 2005 a retrouvé 12 cas de syndrome malin sous clozapine, avec une présentation clinique similaire aux SMN sous neuroleptiques typiques. Les auteurs envisagent alors un rôle possible de la sérotonine et de la noradrénaline (et non de la seule dopamine) dans l’apparition du SMN [3]. La physiopathologie du SMN n’est pas entièrement connue, mais le blocage des récepteurs dopaminergiques semble être le mécanisme central. Une des principales hypothèses inclut au niveau organique un désordre de la thermogenèse, au niveau cellulaire un blocage de la transmission dopaminergique centrale, et au niveau moléculaire un désordre des mécanismes calciques et régulateurs de l’adénosine monophosphate (AMP) cyclique [22]. La patiente ayant un traitement par neuroleptique et par médicament sérotoninergique, il a été évoqué à la fois un SMN et un syndrome sérotoninergique. Ces deux syndromes sont cliniquement proches et il est parfois difficile de faire la différence. Il existe en effet une symptomatologie commune à ces deux syndromes : troubles de la conscience, hyperthermie, sueurs et tremblements. En revanche, la rigidité musculaire oriente vers le SMN, mais dans notre cas, elle était peu importante. Le délai d’apparition des symptômes diffère entre les deux syndromes, progressif dans le SMN, il est nettement plus brutal dans le syndrome sérotoninergique. L’installation progressive du SMN alors que l’apparition des symptômes de syndromes sérotoninergiques est plus brutaux. [23]. De plus, on retrouve une bradykinésie dans le SMN alors qu’une hyperkinésie accompagne le syndrome sérotoninergique [24]. 4. Conclusion Ce cas met donc en exergue les difficultés diagnostiques du SMN. Le SMN est un diagnostic d’exclusion, mais il faut cependant se rappeler qu’il existe une grande variabilité dans sa présentation clinique et ne pas l’exclure trop rapidement chez un patient sous neuroleptiques. L’utilisation de critères diagnostiques plus souples paraît en effet plus à même de détecter des SMN frustres ou atypiques, qui sont plus fréquents avec les neuroleptiques de seconde génération. De plus, il est important de garder à l’esprit que l’utilisation de formes neuroleptiques retards et des interactions médicamenteuses peuvent jouer un rôle dans la prolongation de la symptomatologie et freiner l’amélioration clinique des patients malgré l’arrêt de toute thérapeutique antipsychotique. Déclaration de liens d’intérêts
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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r é s u m é Nous présentons ici le cas d’une patiente, traitée par rispéridone, qui a présenté un syndrome malin des neuroleptiques et dont le diagnostic a été rendu difficile du fait d’une présentation clinique atypique et d’une évolution peu évocatrice. Le diagnostic de syndrome malin fut en effet d’abord évoqué, puis secondairement réfuté devant à la fois la faible rigidité musculaire présentée par la patiente et l’absence d’amélioration après une semaine de traitement bien conduit par dantrolène. Cependant, le diagnostic fut finalement retenu devant la récidive des symptômes à la réintroduction d’un traitement par clozapine. L’absence d’amélioration a par la suite été expliquée par l’utilisation d’une forme retard de rispéridone dont la diffusion commence deux semaines après l’injection et se prolonge pendant 6 à 7 semaines. Il faut donc garder à l’esprit qu’il existe une grande variabilité dans la présentation clinique des syndromes malins et que l’utilisation de formes retards de neuroleptiques peut contribuer à prolonger les symptômes malgré l’arrêt du traitement. L’utilisation de critères diagnostiques trop rigides peut conduire dans certains cas à exclure trop rapidement cette entité et à en différer la prise en charge, entraînant une perte de chance pour les patients. © L’Encéphale, Paris, 2015.
a b s t r a c t Keywords: Neuroleptic malignant syndrome Antipsychotic agents Differential diagnosis Recurrence Long-acting neuroleptic
Background. – Neuroleptic malignant syndrome (NMS) is an uncommon but potentially fatal adverse effect of neuroleptic drugs. It is commonly characterized by muscular rigidity, fever, altered mental status, and autonomic dysfunction. Emerging of NMS is possible with all neuroleptics, classic and atypical. NMS occurs most often during the first week of treatment or after increasing the dosage of the neuroleptic medication. The frequency of NMS ranges from 0.07 to 2.2%. Its pathophysiology is not clearly understood but the blockade of dopamine receptors appears to be the central mechanism. Issues of NMS are those of diagnosis, treatment and reintroduction of antipsychotic treatment or not. Objective. – We here present an interesting case because of its atypical clinical presentation and its slow resolution, illustrating the various problems linked to the NMS. Case report. – A 55-year-old woman with a history of mental retardation and infantile psychosis is hospitalized for worsening of her psychiatric symptoms. She is treated by risperidone long-acting injection every 2 weeks, escitalopram 20 mg/d and oxazepam 10 mg/d. Early December 2012, she had fever spikes treated with many antibiotics and neuroleptics were stopped, without improvement. Early January 2013, a pulmonary embolism was diagnosed, and a treatment with loxapine is introduced and her injection of risperidone is done because of the state of agitation of the patient. Two weeks later, a NMS is suspected to hyperthermia, tremor of the limbs, a slight stiffness, and neuroleptics are stopped. Dantrolene is then introduced, but after 7 days of treatment the fever is still important. Other assumptions are then discussed: infection, serotonin syndrome, encephalopathy, catatonia, malignant hyperthermia. But diagnosis of NMS is finally retained because of the recurrence of symptoms after introduction of clozapine early February.
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Logerot). http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001 0013-7006/© L’Encéphale, Paris, 2015.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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Discussion. – In this patient, diagnosis was made more difficult by the use of long-acting neuroleptic. NMS was indeed partly rejected because of the lack of improvement despite 7 days of dantrolene treatment, but the release of risperidone lasts 7 weeks after the injection. This NMS is also of atypical presentation with a minor muscular rigidity. And this case is particularly interesting because of the recurrence of NMS with clozapine, allowing to finally diagnose it. This atypical neuroleptic is not known to be a major provider of NMS but the very short period before reintroduction and possible persistence of risperidone in the body could explain the recurrence. Conclusion. – NMS can be hard to diagnose. It is a diagnosis of exclusion, but we should keep in mind that there is great variability of its clinical presentation in order to not exclude too quickly this syndrome in a patient treated by neuroleptic. © L’Encéphale, Paris, 2015.
1. Introduction
2. Cas clinique
Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un effet indésirable rare, mais potentiellement fatal (évolution mortelle dans 10 à 30 % des cas), induit par la prise d’antipsychotiques. Le premier cas de SMN a été décrit par Delay et Deniker et al. en 1960 sous le nom de « Syndrome akinétique hypertonique » avec l’halopéridol [1]. Il est défini dans le DSM-5 par les critères diagnostiques suivants [2] :
Une patiente de 55 ans ayant comme antécédents principaux un retard mental et une psychose infantile est hospitalisée dans une unité psychiatrique pour aggravation de sa psychose depuis mi-octobre 2012. En décembre, son traitement psychiatrique comprend un neuroleptique retard RisperdalConsta® (rispéridone) 50 mg tous les 14 j en intramusculaire, Seroplex® (escitalopram) 20 mg/jour, Théralène® (alimémazine) 4 % 20 gouttes la nuit si besoin et Séresta® (oxazépam) 10 mg depuis son hospitalisation. À partir de début décembre, elle présente des pics fébriles. Devant la suspicion d’une étiologie infectieuse, de nombreux antibiotiques sont introduits, puis devant la suspicion de syndrome malin, la rispéridone est arrêtée. Mais aucune amélioration n’est notée et l’hyperthermie ne régressant pas, la patiente est alors hospitalisée le 27 décembre. Le 3 janvier, un scanner thoraco-abdomino-pelvien met en évidence une embolie pulmonaire bilatérale entraînant la mise sous anticoagulant. Devant l’agitation de la patiente et l’attribution des pics fébriles à l’embolie pulmonaire, un traitement par Loxapac® (loxapine) 300 mg/j est instauré à partir du 3 janvier et son injection de RisperdalConsta® est réalisée le 4 janvier. Les CPK sont alors normales à 55 UI/L (N = 26–192 UI/l). Le 18 janvier, la patiente présente toujours une hyperthermie à 39,9◦ avec apparition de tremblements, de clonies et d’une légère rigidité des membres inférieurs et supérieurs, ainsi qu’une hypersialorrhée. Un SMN est suspecté et la rispéridone et la loxapine sont arrêtées ce même jour. Le bilan biologique du 19 janvier montre une ascension des CPK à 256 UI/L et une leucocytose à 14,1/L (N = 4–11G/L). Ce même jour, un traitement par Dantrium® (dantrolène) est introduit par voie intraveineuse (100 mg/j). Les symptômes cliniques s’améliorent, mais la fièvre persiste à 39,6 ◦ C. Devant la persistance de l’hyperthermie, l’escitalopram est arrêté le 24 janvier dans l’hypothèse d’un syndrome sérotoninergique. Mais l’état neurologique s’aggrave brutalement le 25 janvier avec perte de connaissance et apparition de pauses respiratoires. La patiente est alors transférée en réanimation où, devant la présence de mouvements myocloniques dans un contexte de coma, elle est prise en charge pour un état de mal épileptique et est intubée pendant 7 j, avant une lente amélioration des symptômes. Le diagnostic de syndrome malin est alors possiblement écarté devant la faible rigidité musculaire et l’absence de régression des symptômes même après 7 j de traitement par dantrolène bien conduit. À sa sortie de réanimation, le 6 février, il est décidé de réintroduire un traitement neuroleptique par clozapine, ce médicament
• une exposition à un antagoniste dopaminergique, ou arrêt d’un agoniste dopaminergique, dans les dernières 72 heures ; • une hyperthermie > 38 ◦ C à au moins 2 reprises ; • des sueurs profuses ; • une rigidité musculaire généralisée, décrite comme « en tuyau de plomb » dans les formes les plus sévères ; • une altération de l’état mental, caractérisée par un délire ou une altération de la conscience pouvant aller de la stupeur au coma ; • une élévation des créatines phosphokinases (CPK) au moins à 4 fois la limite supérieure de la normale ; • une activation du système nerveux autonome et instabilité qui se manifeste par une tachycardie (fréquence cardiaque augmentée d’au moins 25 % par rapport à la valeur de base), hypersudation, élévation de la pression artérielle (systolique ou diastolique augmentée d’au moins 25 % par rapport à la valeur de base) ou fluctuation de la pression artérielle (changement de la diastolique ≥ 20 mmHg ou changement de la systolique ≥ 25 mmHg dans les dernières 24 heures), tachypnée (fréquence respiratoire augmentée d’au moins 50 % par rapport à la valeur de base), incontinence urinaire et pâleur ; • les symptômes ne sont pas dus à une autre substance ou à une autre condition neurologique ou générale et ne sont pas expliqués par un trouble mental sous-jacent. Un syndrome malin est possible avec tous les neuroleptiques, typiques et atypiques, quelles que soient la posologie et la voie d’administration. [3,4]. Ce syndrome survient dans 2 cas sur 3 au cours de la première semaine de traitement ou après une augmentation de posologie, bien que l’apparition de syndrome malin soit également décrite après de longues périodes de traitement. Le risque est maximal lors de la première introduction d’un traitement neuroleptique. La fréquence de survenue de ce syndrome oscille entre 0,07 et 2,2 % des patients sous traitement neuroleptique, selon les études [5]. Les problématiques liées au SMN sont celles du diagnostic, du traitement et de la réintroduction ou non d’un traitement antipsychotique, puisque sa gravité peut mettre en jeu le pronostic vital des patients. Nous présentons ici un cas clinique intéressant, notifié au centre régional de pharmacovigilance de Grenoble en décembre 2012, illustrant toutes les difficultés diagnostiques de ce syndrome, de par sa clinique et sa chronologie atypique.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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ayant été choisi, par mesure de précaution, pour sa faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques. Cependant, 10 j plus tard, la patiente présente à nouveau les manifestations d’un SMN (hyperthermie, sueurs profuses, hypertonie, tremblements). La clozapine est donc arrêtée et les symptômes s’améliorent au bout de 15 j. Le diagnostic de SMN a finalement été retenu devant la récidive des symptômes cliniques lors de l’introduction de la clozapine. 3. Discussion L’étiologie de la symptomatologie présentée par la patiente n’a été confirmée avec certitude qu’après la réintroduction du traitement neuroleptique. En effet, plusieurs autres étiologies ont été évoquées au cours de l’hospitalisation : • une origine infectieuse, en raison de l’existence d’une fièvre et d’une neutrophilie, qui a été finalement écartée devant l’absence de point d’appel infectieux et l’absence de régression des symptômes sous antibiothérapie ; • un SMN, devant les signes présentés (hyperthermie, augmentation des CPK, composante extrapyramidale avec tremblements) et le traitement concomitant par rispéridone ; • un syndrome sérotoninergique devant l’absence de régression des symptômes sous dantrolène et le traitement concomitant par escitalopram ; • une encéphalopathie (métabolique ou infectieuse) devant les crises pseudo-épileptiques présentées par la patiente ; • un diagnostic de catatonie maligne est ensuite évoqué en réanimation devant la rigidité musculaire et l’arrêt des thérapeutiques antipsychotiques ; • enfin, est également exploré en réanimation le diagnostic d’hyperthermie maligne (réponse anormale aux anesthésiques halogénés et/ou curares dépolarisant chez des patients porteurs d’une anomalie génétique affectant le muscle strié squelettique (mutation du récepteur ryanodine 1) entraînant entre autre tachycardie, hyperthermie et hypertonie musculaire [6]). Le retard et la difficulté d’établir le diagnostic de SMN ont été dus en partie à l’absence d’amélioration suite au traitement par dantrolène bien conduit pendant 7 j. L’utilisation de neuroleptiques en retards est probablement la cause. En effet, les neuroleptiques à action prolongée sont administrés sous la forme de pro-médicaments qui vont libérer progressivement la substance active après l’injection [7]. Très utilisés actuellement, ils peuvent parfois conduire à la prolongation de syndromes extrapyramidaux. En effet, la forme retard de la rispéridone a les propriétés pharmacocinétiques suivantes : après injection unique de RisperdalConsta® , une faible dose de rispéridone (< 1 % de la dose) est libérée initialement, suivie d’une période de latence de 3 semaines. La phase de libération principale débute à partir de la 3e semaine, se poursuit pendant 4 à 6 semaines, et se termine à la 7e semaine. Cette pharmacocinétique justifie la prise d’une couverture antipsychotique orale pendant les 3 premières semaines du traitement par RisperdalConsta® et justifie le schéma posologique à raison d’une injection intramusculaire toutes les 2 semaines afin d’obtenir des concentrations thérapeutiques stables. Ainsi, après la dernière injection de rispéridone retard, les concentrations plasmatiques restent stables pendant 4 à 6 semaines [8]. Lors de l’initiation du traitement par dantrolène le 19 janvier, on peut donc considérer que les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient encore stables puisque la dernière injection date du 4 janvier. Ceci expliquerait l’absence de régression des symptômes présentés par la patiente. De plus, l’introduction de la clozapine le 6 février ainsi que la prise d’alimémazine, phénothiazine aux effets
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antidopaminergiques, alors que la rispéridone n’était pas encore totalement éliminée de l’organisme a pu participer à la résurgence des symptômes. Il existe également une interaction pharmacocinétique entre l’escitalopram et la rispéridone. En effet, l’escitalopram est un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et il augmente donc les concentrations plasmatiques de rispéridone puisque celle-ci est un substrat de ce cytochrome, la métabolisant en 9-hydroxy-risperidone. [9]. Le CYP2D6 est soumis, de plus, à un polymorphisme génétique entraînant une variabilité de vitesse de métabolisation et donc d’excrétion de la risperidone [10]. Nous ne pouvons donc écarter l’hypothèse d’une majoration des concentrations de risperidone par l’escitalopram, d’autant qu’en raison de sa longue demi-vie (30 h) il aura fallu une dizaine de jours pour qu’il soit éliminé totalement de l’organisme à partir de son arrêt le 24 janvier. D’un autre côté, la présentation clinique du syndrome malin chez cette patiente est atypique. En effet, ce diagnostic fut réfuté secondairement devant la rigidité musculaire peu importante. Il faut garder à l’esprit que les SMN peuvent revêtir des formes frustres ou atypiques. Dans certains cas de SMN, la fièvre ou la rigidité musculaire, qui sont les principaux symptômes dans la majorité des scores diagnostiques, sont absents [11–14]. Une étude publiée en 2000 [15] qui a évalué 164 cas de SMN a retrouvé une absence d’hyperthermie dans 24 % des cas avec les neuroleptiques de seconde génération contre 8 % avec les neuroleptiques de première génération. De plus, une rigidité musculaire a été retrouvée dans 76 % des cas seulement avec la clozapine contre 89 % avec l’olanzapine, 95 % avec la rispéridone et 91 % avec les neuroleptiques de première génération. Ces formes frustres, qui sont majoritairement retrouvées avec les neuroleptiques atypiques, peuvent conduire à des retards de diagnostic pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Certains auteurs [16] préconisent donc l’utilisation de critères diagnostiques plus souples comme, par exemple, l’échelle d’évaluation clinique de Sachdev NMS [17] comprenant des faisceaux d’arguments et non la présence indispensable de critères majeurs. Un consensus international d’experts a également pondéré les critères diagnostiques du DSM-5 afin de créer un score de probabilité syndromique [18]. Quant à la récidive du syndrome malin sous neuroleptique atypique, elle reste rare mais possible. Les facteurs de risque de récidive sont la réintroduction de neuroleptiques à forte composante antidopaminergique (butyrophénones, phénothiazines pipérazinées) ou à haute dose et la réintroduction précoce d’un neuroleptique. Le risque de récidive est estimé par plusieurs études à au moins 30 %, [19] avec une prévalence plus haute en cas de réintroduction précoce [20]. Les troubles bipolaires et l’utilisation concomitante de lithium semblent également augmenter le risque de récidive [21]. Lorsque la maladie psychiatrique nécessite la réintroduction des neuroleptiques, un certain nombre de règles doivent être respectées : • l’utilisation de neuroleptiques de faible activité antidopaminergique, en évitant les formes retard ; • la réintroduction au minimum 15 j après la disparition des symptômes de SMN ; • le début à la plus faible dose possible ; • la surveillance clinique et biologique (créatine kinase sérique) de manière à dépister précocement une récidive. Dans notre cas, la clozapine a été introduite 12 j après l’épisode aigu, mais seulement 5 j après l’extubation de la patiente. Ce délai très court, ainsi que la possible persistance de la rispéridone au niveau plasmatique, explique probablement la récidive du syndrome malin malgré l’utilisation d’un neuroleptique normalement peu pourvoyeur de SMN. En effet, ce neuroleptique
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
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atypique a une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 contrairement aux neuroleptiques typiques. Cependant, une revue de la littérature analysant les cas de SMN entre 1986 et 2005 a retrouvé 12 cas de syndrome malin sous clozapine, avec une présentation clinique similaire aux SMN sous neuroleptiques typiques. Les auteurs envisagent alors un rôle possible de la sérotonine et de la noradrénaline (et non de la seule dopamine) dans l’apparition du SMN [3]. La physiopathologie du SMN n’est pas entièrement connue, mais le blocage des récepteurs dopaminergiques semble être le mécanisme central. Une des principales hypothèses inclut au niveau organique un désordre de la thermogenèse, au niveau cellulaire un blocage de la transmission dopaminergique centrale, et au niveau moléculaire un désordre des mécanismes calciques et régulateurs de l’adénosine monophosphate (AMP) cyclique [22]. La patiente ayant un traitement par neuroleptique et par médicament sérotoninergique, il a été évoqué à la fois un SMN et un syndrome sérotoninergique. Ces deux syndromes sont cliniquement proches et il est parfois difficile de faire la différence. Il existe en effet une symptomatologie commune à ces deux syndromes : troubles de la conscience, hyperthermie, sueurs et tremblements. En revanche, la rigidité musculaire oriente vers le SMN, mais dans notre cas, elle était peu importante. Le délai d’apparition des symptômes diffère entre les deux syndromes, progressif dans le SMN, il est nettement plus brutal dans le syndrome sérotoninergique. L’installation progressive du SMN alors que l’apparition des symptômes de syndromes sérotoninergiques est plus brutaux. [23]. De plus, on retrouve une bradykinésie dans le SMN alors qu’une hyperkinésie accompagne le syndrome sérotoninergique [24]. 4. Conclusion Ce cas met donc en exergue les difficultés diagnostiques du SMN. Le SMN est un diagnostic d’exclusion, mais il faut cependant se rappeler qu’il existe une grande variabilité dans sa présentation clinique et ne pas l’exclure trop rapidement chez un patient sous neuroleptiques. L’utilisation de critères diagnostiques plus souples paraît en effet plus à même de détecter des SMN frustres ou atypiques, qui sont plus fréquents avec les neuroleptiques de seconde génération. De plus, il est important de garder à l’esprit que l’utilisation de formes neuroleptiques retards et des interactions médicamenteuses peuvent jouer un rôle dans la prolongation de la symptomatologie et freiner l’amélioration clinique des patients malgré l’arrêt de toute thérapeutique antipsychotique. Déclaration de liens d’intérêts
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Pour citer cet article : Khouri C, et al. Syndrome malin des neuroleptiques et difficultés diagnostiques : à propos d’un cas. Encéphale (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2016.01.001
