Gynécologie Obstétrique & Fertilité 42 (2014) 174–181

POINT DE VUE D’EXPERT

Risques cardiovasculaires de la contraception orale estro-progestative : au-delà de la polémique. . . Cardiovascular risks of combined oral contraceptives – beyond the French controversy H. Gronier-Gouvernel a,*, G. Robin b,c a

Centre hospitalier inter-communal de Poissy Saint-Germain, 10, rue Champ-Gaillard, 78303 Poissy cedex, France Service de gynécologie endocrinienne et médecine de la reproduction, hôpital Jeanne-de-Flandre, centre hospitalier régional universitaire de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, France c Service de gynécologie médicale, orthogénie et médecine du couple, hôpital Jeanne-de-Flandre, centre hospitalier régional universitaire de Lille, avenue Eugène-Avinée, 59037 Lille cedex, France b

Reçu le 20 janvier 2014 ; accepté le 24 janvier 2014 Disponible sur Internet le 26 février 2014

Résumé La contraception estro-progestative est le moyen de contraception le plus utilisé en France chez les femmes en âge de procréer. Suite au déremboursement des contraceptifs contenant un progestatif de 3e génération et suite au retrait provisoire du marché de Diane 351 et de ses génériques, quel est le retentissement de ces évènements sur notre pratique de prescription ? Quels arguments scientifiques peuvent appuyer notre pratique quotidienne ? Nous aborderons tout particulièrement les risques cardiovasculaires de la contraception estro-progestative. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Combined hormonal contraceptive is the most used contraceptive method in France among childbearing-aged women. Following the temporary delisting of oral contraception containing a 3rd generation progestin and following the market withdrawal of oral pills containing cyproterone acetate in combination with ethynil-estradiol (35 mg), the impact of these events on our prescribing practice remains to determine. We will especially discuss the cardiovascular risk associated with combined hormonal contraceptives in the light of the most recent publications either with epidemiological or biological data. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Mots clés : Contraception orale estro-progestative ; Accident vasculaire cérébral ; Infarctus du myocarde ; Accidents thromboemboliques veineux Keywords: Combined oral contraception; Stroke; Myocardial infarction; Deep venous thromboembolism

* Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (H. Gronier-Gouvernel). 1297-9589/$ see front matter ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.01.024

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1. ABRÉVIATIONS COP C2G C3G IdM AVC AMM EE APC SHBG OR

contraception estro-progestative contraception estro-progestative contenant un progestatif de 2e génération contraception estro-progestative contenant un progestatif de 3e génération infarctus du myocarde accident vasculaire cérébral autorisation de mise sur le marché éthynil-estradiol activité de la protéine C Sex hormon binding protein odds-ratio

2. INTRODUCTION La contraception estro-progestative (COP) est le moyen de contraception le plus utilisé en France chez les patientes en âge de procréer. Non seulement, les bénéfices de la COP ont été prouvés par de nombreuses études pour l’amélioration des dysménorrhées, des ménorragies, ou de l’acné, la diminution du risque de cancer épithélial de l’ovaire mais il a également été montré que la COP participait à la réduction de la mortalité maternelle et néo-natale par l’espacement des naissances [1]. Suite à la polémique médiatique survenue fin 2012, les médecins prescripteurs ont été soumis à de nombreuses questions des médias, des autorités de santé et surtout des patientes dont la confiance envers la COP et le corps médical dans son ensemble a été altérée. Cet article a pour but de faire le point sur les données scientifiques disponibles à ce jour, concernant les risques cardiovasculaires des patientes sous COP, puisque c’est bien de cette problématique qu’est née cette polémique. La COP consiste en l’association d’un estrogène (majoritairement l’éthynil-estradiol (EE)) et d’un progestatif. Les progestatifs sont classés arbitrairement en générations, selon la date de leur mise sur le marché avec :  1re génération : la noréthistérone, ou noréthindrone ;  2e génération : le lévonorgestrel ;  3e génération : le désogestrel, le gestodène, et le norgestimate. Les progestatifs les plus récents sont théoriquement plus antigonadotropes, permettant de diminuer le dosage en éthinylestradiol (EE) [2,3] mais également moins androgéniques, dans le but d’améliorer à priori la tolérance métabolique [4]. Enfin, la presse utilise souvent la notion de 4e génération, terme qui n’a aucun fondement pharmacologique puisque cette « classe » regroupe des contraceptions extrêmement différentes comme les COP contenant :  de la drospirénone ;  un progestatif prégnane : acétate de chlormadinone ou acétate de cyprotérone (pas d’AMM en contraception en France en décembre 2013) ;  un estrogène naturel en association soit au diénogest soit à l’acétate de nomégestrol.

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La polémique qui agite le milieu scientifique ainsi que le monde médiatico-politique concerne les risques cardiovasculaires associés aux COP, qu’il s’agisse des risques artériels, (infarctus du myocarde [IdM] ou accident vasculaire cérébral [AVC]) ou bien des risques thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombophlébite cérébrale. . .). Que ce soient les accidents cardiovasculaires artériels ou veineux, ces évènements restent heureusement rares, mais cela rend leur étude difficile. En effet, la littérature recense de nombreuses études de cohorte et cas-témoins, dont la puissance est acceptable de par le nombre de sujets étudiés, mais dont la méthodologie reste critiquée par de nombreux auteurs qui évoquent un biais de sélection, des données manquantes, un nombre important de perdues de vues, une sous-estimation de la durée de prise de contraception estro-progestative de 2e génération (C2G), ou encore une surestimation des accidents sous COP contenant de la drospirénone. . . [5,6]. Les méta-analyses dont nous disposons, en regroupant ces mêmes études conservent ainsi ces mêmes biais. Alors que seules des études contrôlées prospectives sur des populations de grand effectif pourraient répondre à nos questions, nous n’avons à notre disposition que peu d’études prospectives, souvent sur une population d’effectif réduit, ces études étant difficiles à réaliser compte tenu de la rareté des évènements en question. 3. QUEL EST LE RISQUE ARTÉRIEL ENCOURU SOUS COP ET QUEL EST L’IMPACT DU PROGESTATIF SUR CE RISQUE ? Le risque artériel sous COP est faible, estimé à 1 accident pour 10 000 utilisatrices par an, avec selon les résultats d’une méta-analyse récente un risque relatif d’AVC ischémique à 1,90 (95 % CI 1,24–2,91) par rapport à des non-utilisatrices, sans augmentation du risque d’AVC hémorragique (OR 1,03, 95 % CI 0,71–1,49) [7]. Concernant le risque d’IdM, les avis divergent avec pour certains un sur-risque modéré par rapport aux nonutilisatrices (OR 1,7, 95 % CI : 1,2–2,3) [8] alors que d’autres ne retrouvent pas ce sur-risque (OR 1,34, 95 % CI 0,87–2,08) [7]. Une étude parue en 2002 évoquait un risque d’IdM augmenté sous COP, risque majoré pour les C2G par rapport aux C3G [9], mais il s’agirait plutôt du dosage en EE qui serait responsable du sur-risque artériel plutôt que la génération de progestatif de la COP [3,8]. En effet, l’étude de cohorte de Lidegaard concernant 1 626 158 femmes danoises a retrouvé un risque cardiovasculaire absolu bas, mais dépendant du dosage en EE, avec un risque relatif compris entre 0,9 et 1,7 pour les COP contenant 20 mg d’EE, versus un risque relatif entre 1,3 et 2,3 pour les COP contenant à 30 à 40 mg d’EE, avec une absence de significativité pour les types de progestatifs utilisés. Dans cette même étude, la génération du progestatif associé à l’EE n’influence pas le risque de survenue d’un accident artériel. Dans leur récente revue de la littérature, Plu-Bureau et al. mettent en évidence avec les études publiées après 1990 que les COP contenant un progestatif de 1re génération seraient associées à un risque d’évènement artériel plus élevé que les C2G et les C3G, avec un risque similaire pour

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les C2G et les C3G [10]. Néanmoins, en 2014, nous ne disposons que d’une seule COP avec progestatif de 1re génération ayant l’AMM en France, composée de 35 mg d’EE et de noréthistérone (Triella1) et actuellement très peu utilisée. De plus, cette même revue de la littérature confirme que le principal facteur qui influence le risque de survenue d’un accident artériel est la dose d’EE [10]. Néanmoins, ce risque artériel reste très faible si les contreindications vasculaires et métaboliques sont scrupuleusement respectées, ce qui implique la recherche systématique des facteurs de risque cardiovasculaires que sont l’hypertension artérielle, les dyslipidémies, l’obésité, le tabagisme, le diabète, l’âge > 35 ans, l’antécédent de migraines (a fortiori si elles sont précédées d’épisodes d’auras) et la présence d’antécédents familiaux au 1er degré d’accidents vasculaires [8,11–13] (Encadré 1). 4. QUEL EST LE RISQUE VEINEUX ENCOURU SOUS COP ? Concernant le risque veineux sous COP, il est important de distinguer la thrombose veineuse profonde surale, évènement fréquent, des évènements plus graves et nettement moins fréquents que sont les thromboses veineuses proximales, l’embolie pulmonaire et la thrombophlébite cérébrale. Le risque de survenue annuelle d’un évènement thromboembolique est estimé à 3/10 000 années-femmes (soit 3 évènements pour 10 000 femmes pour une période d’un an) en dehors de toute prise de COP, alors qu’il est estimé à 7/ 10 000 années-femmes chez les patientes utilisatrices de COP [14,15]. Le risque thrombo-embolique avec ou sans COP a augmenté ces dernières années et l’augmentation de l’indice de masse corporel moyen pourrait être un des facteurs expliquant ce phénomène. Enfin, certains auteurs évoquent une amélioration du dépistage et du diagnostic des évènements thromboemboliques qui pourraient participer à l’augmentation observée de l’incidence de ces évènements [16]. L’augmentation du risque veineux associé aux COP par rapport à des femmes non-utilisatrices a été à nouveau évaluée par une méta-analyse récente à 3,5 (IC 95 % 2,9–4,3) [17]. Ce sur-risque est théoriquement bien connu puisqu’il a été décrit dès les années 1960. Notons que le risque thrombo-embolique sous COP reste inférieur à celui lors de la grossesse, estimé à 29/10 000 annéesfemmes, et lors du post-partum [18]. Ainsi le risque veineux sous COP reste inférieur à celui potentiellement induit par une grossesse menée à son terme [19]. En termes de gravité, le risque de décès par embolie pulmonaire est estimé à 10,5 (95 % CI : 6,2–16,6) par million de femmes utilisatrices de COP et par an [18]. 5. COMMENT EXPLIQUER LE RISQUE VEINEUX ENCOURU SOUS COP ? Plusieurs études ont montré que le risque veineux sous COP était fonction du dosage en EE [14,16]. Mais, alors que les praticiens attendaient en théorie une réduction du risque thrombo-embolique veineux sous C3G

(puisque les progestatifs de 3e génération étant théoriquement plus anti-gonadotropes avaient permis la commercialisation de pilules dosées à 20 voire même 15 mg d’EE), une augmentation a au contraire été constatée par plusieurs études rétrospectives [20,21]. Ainsi, dès 1995, l’Organisation Mondiale de la Santé a mis en garde la communauté scientifique d’une augmentation importante de survenue d’évènements thrombo-emboliques sous COP, tout particulièrement en Europe chez les patientes utilisatrices de C3G [22]. Ces données ont été confirmées ultérieurement par plusieurs études rétrospectives [16,17] dont la méta-analyse de Stegeman et al. fait la synthèse avec un sur-risque thrombo-embolique associé aux C2G de 2,8 [95 % CI 2,0–4,1] et associé aux C3G de 3,8 [95 % CI 2,7–5,4] par rapport aux non-utilisatrices [17]. Comment interpréter ces résultats retrouvés par plusieurs études rétrospectives ? Les progestatifs récents sont moins androgéniques mais également moins anti-estrogéniques. Ainsi, les C3G créent un « climat estrogénique » (notamment au niveau hépatique) plus marqué, ce qui induirait une augmentation du risque d’accident thrombo-embolique veineux. Le risque thrombo-embolique sous COP peut être appréhendé par le taux plasmatique de SHBG (Sex Hormon Binding Protein) comme le proposent certains auteurs [23] ou la mesure de l’activité de la protéine C (APC) [24,25]. 6. QUEL EST LE RISQUE THROMBOEMBOLIQUE SOUS COP SELON LE PROGESTATIF ? Par souci de clarté, nous ne rapporterons que quelques études (majoritairement rétrospectives) par progestatif. Concernant les C2G (contenant du lévonorgestrel), il existe un sur-risque thrombo-embolique par rapport aux femmes non-utilisatrices de COP estimé à 2,9 (95 % CI : 2,2–3,8), mais ce sur-risque est moindre que pour certaines C3G [20]. En effet, concernant celles contenant du désogestrel, plusieurs études rétrospectives retrouvent un risque thrombo-embolique augmenté par rapport aux non-utilisatrices de COP estimé à 6,6 (95 % CI : 5,6 à 7,8) [20] et un surrisque par rapport aux utilisatrices de C2G de même taux d’EE, estimé à 2,2 (95 % CI : 1,1–4,4) [3,20]. De même, pour les C3G contenant du gestodène, les mêmes études rétrospectives retrouvent un risque majoré de thrombo-embolie par rapport aux non-utilisatrices de COP à 6,2 (95 % CI : 5,6 à 7,0) et par rapport aux utilisatrices de C2G d’environ 2,1 (95 % CI : 1,0–4,4) [3,20]. Concernant les C3G contenant du norgestimate, 2 études rétrospectives retrouvent un risque thrombo-embolique similaire aux patientes utilisatrices de C2G avec un OR estimé à 1,19 (95 % CI : 0,96–1,47) [16,26], ce qui peut paraître surprenant puisque certains auteurs attribuent à ce progestatif une activité anti-androgénique modérée [27]. Pour les COP contenant de la drospirénone, le risque semble similaire aux C3G, avec un sur-risque par rapport aux C2G à environ 2,12 (1,68 à 2,66) estimé par quatre études rétrospectives [20,28–30] avec un risque relatif par rapport aux

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non-utilisatrices de COP à 6,4 (95 % CI : 5,4 à 7,5) [20]. Une seule étude prospective multicentrique financée par le laboratoire Bayer-Schering-Pharma, interrogeant 59 510 femmes, à l’aide de questionnaire, sur une période de 5 ans, ne retrouvait pas de sur-risque par rapport aux C3G, avec un OR à 1,0 (95 % CI 0,6–1,8) [31,32]. Pour les COP contenant de l’acétate de chlormadinone, il existe peu de données. Une seule étude prospective financée par le laboratoire Grunenthal, 60 508 femmes, avec un suivi médian par femme de 6 mois, n’a pas montré de sur-risque thrombo-embolique veineux avec une prévalence annuelle estimée à 2,4 pour 10 000 femmes [33]. Concernant les COP contenant de l’acétate de cyprotérone, le sur-risque thrombo-embolique veineux par rapport aux nonutilisatrices est estimé par certains à 6,8 (95 %CI : 4,7–10,0) [14]. 7. QUEL EST LE RISQUE VEINEUX POUR LES UTILISATRICES DE COP D’ADMINISTRATION NON ORALE ? L’anneau vaginal composé d’étonogestrel (métabolite actif du désogestrel, progestatif de 3e génération) et d’EE est responsable selon certaines études rétrospectives d’un surrisque thrombo-embolique veineux par rapport aux nonutilisatrices de COP estimé à 6,48 (95 % CI : 4,69–8,94) [20], avec une augmentation significative du taux de SHBG et une activation de l’APC [34]. Concernant le patch contraceptif composé de norelgestromine (métabolite actif du norgestimate, progestatif de 3e génération) et d’EE, les études rétrospectives retrouvent un sur-risque veineux par rapport aux non-utilisatrices estimé à 7,90 (3,54-17,65) [20], corroboré par les taux plasmatiques augmentés d’APC et de SHBG [34]. Qu’il s’agisse de l’anneau vaginal ou bien du patch contraceptif, l’EE qui est un estrogène de synthèse puissant va exercer un effet de passage hépatique aussi important que lorsqu’il est administré par voie orale. Cela explique donc le risque thrombo-embolique augmenté par rapport aux C2G [2,15]. 8. QUEL EST LE RISQUE VEINEUX POUR LES UTILISATRICES DE COP CONTENANT UN « ESTROGÈNE NATUREL » ? Depuis seulement quelques années, deux COP ne comportant pas d’EE mais un estrogène naturel ont été commercialisées en France (association valérate d’estradiol-diénogest et association 17-bêta estradiol-acétate de nomégestrol, progestatif de la famille norprégnane). L’analyse des paramètres de l’hémostase semble mettre en évidence moins de modifications qu’avec des pilules de deuxième génération (notamment pour l’association 17-bêta estradiol-acétate de nomégestrol) [35,36], mais en l’absence de données épidémiologiques concernant les évènements cliniques (c’est-à-dire les accidents thromboemboliques veineux), il faut rester prudent et respecter les mêmes contre-indications que les autres COP [37], d’autant

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plus que l’estrogène, même s’il est dit « naturel » est administré par voie orale et va donc induire un effet de 1er passage hépatique. 9. VARIATION DU RISQUE VEINEUX SELON LE DÉLAI D’EXPOSITION Le risque de survenue d’un accident thrombo-embolique veineux est maximal la 1re année de prise estimé par un OR à 4,17 (95 % CI : 3,73–4,66) par rapport à des non-utilisatrices, puis se stabilise à 2,76 (95 % CI : 2,53–3,02) après 4 ans de prise [16]. Le biais important de cette étude est que Liedegaard n’a commencé son recueil de données qu’en 1995 tandis que l’utilisation des C2G évoluait depuis les années 1970 au Danemark. Ainsi, la survenue d’évènements sous C2G a pu être sous-estimée dans cette étude de croisement de registres [6]. De plus, le risque thrombo-embolique veineux augmente avec l’âge, qu’il y ait ou non une prise de COP [20], c’est pourquoi il est nécessaire de réévaluer le risque à chaque renouvellement de prescription. 10. QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE DES ACCIDENTS THROMBO-EMBOLIQUES VEINEUX ? Le principal facteur de risque est la présence d’une thrombophilie constitutionnelle. Lorsqu’il ne s’agit pas d’une mutation de novo, un antécédent familial au 1er degré d’accident thrombo-embolique veineux est volontiers retrouvé lors de l’interrogatoire. Une patiente porteuse d’une mutation du facteur V Leiden hétérozyote aurait 8 fois plus de risque de présenter un accident thrombo-embolique veineux en dehors de toute prise de COP ; la prise d’une COP, quelle que soit lé génération du progestatif va exercer un effet synergique sur le risque d’accident thrombo-embolique veineux (risque relatif pouvant aller jusque 50) [38]. La méta-analyse de Wu et al. estime, par rapport aux patientes sans thrombophilie constitutionnelle et utilisant une COP, un sur-risque d’accident thrombo-embolique veineux pour les patientes porteuses de mutation facteur V Leiden à 15,6 (95 % CI : 8,7–28,1), pour les déficits en antithrombine à 12,6 (95 % CI : 1,4–115,8), pour les déficits en protéine C à 6,3 (95 % CI : 1,7–23,9) et enfin pour les déficits en protéine S à 4,9 (95 % CI : 1,4–17,1) [39] (Tableau 1).

Tableau 1 Niveau de risque thrombo-embolique veineux pour les patientes présentant une thrombophilie constitutionnelle et utilisant une COP. Nature de la thrombophilie

Odds ratio

Mutation facteur V Leiden Déficit en anti-thrombine III Déficit en protéine C Déficit en protéine S Mutation du facteur II

15,6 12,6 6,3 4,9 6,09

D’après les données de Wu et al. (2005).

(95 (95 (95 (95 (95

% % % % %

CI CI CI CI CI

: : : : :

8,7–28,1) 1,4–115,8) 1,7–23,9) 1,4–17,1) O. 81 – 45,64)

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Encadré 1. Récapitulatif.

12. QUELS SONT LES BÉNÉFICES DES C3G PAR RAPPORT AUX C2G ?

Le risque artériel (IDM et AVC) :  est estimé à 1 accident pour 10 000 utilisatrices ;  est fonction du dosage d’EE ;  risque identique pour les C2G et les C3G, (peut être un

peu plus élevé pour les C1G) ;  attention aux facteurs de risque cardiovasculaires : HTA,

migraines avec aura, tabagisme, âge supérieur à 35 ans, dyslipidémies, diabète, obésité et antécédents familiaux +++.

Les recommandations d’experts préconisent un interrogatoire précis sur les risques thrombo-emboliques veineux et la réalisation d’un bilan de thrombophilie uniquement si un antécédent familial est décelé [40,41]. Dans l’état actuel des connaissances, ce bilan n’est pas systématique avant toute primo-prescription de COP. En effet, le bilan de thrombophilie est en permanente évolution, et à l’heure actuelle, un bilan de thrombophilie ne retrouvant aucune prédisposition génétique n’exclut pas la survenue d’un accident thrombo-embolique. Ainsi, en cas d’accident thrombo-embolique veineux, le bilan de thrombophilie ne retrouve une étiologie que dans 50 à 60 % des cas. Enfin, un dépistage de toutes les patientes conduirait à l’exclusion de la COP pour un grand nombre de patientes porteuse d’une anomalie plasmatique mineure pour un risque incertain d’accident thrombo-embolique [19]. Les autres facteurs de risque connus d’accidents thromboemboliques sont notamment l’obésité, dont la prévalence augmente depuis ces dernières décennies et dont le sur-risque a été évalué à 4,61 [95 % CI : 2,77–7,68] [22] et le tabagisme pour certains [42]. Un des biais des études rétrospectives de Lidegaard et al. [16,20] est de ne pas avoir pu prendre en compte ces co-facteurs pour l’ensemble des patientes (nombreuses données manquantes).

C’est bien là le cœur du débat car, dans l’état actuel des connaissances, aucune étude n’a prouvé de meilleure tolérance des C3G par rapport aux C2G en population générale [43]. Même si la supériorité des C3G était prouvée, le sur-risque veineux, qui reste en valeur absolue faible même s’il serait deux fois plus important que celui induit par les C2G, serait discuté et le choix de la COP se ferait comme pour tout autre traitement, après étude de la balance bénéfice-risque. Certes, quelques études mettent en évidence une efficacité légèrement supérieure pour la prise en charge de l’acné par les C3G contenant du norgestimate et les COP contenant de l’acétate de chlormadinone ou de l’acétate de cyprotérone par rapport aux C2G. Néanmoins, les effectifs sont réduits, ce qui diminue la puissance de ces résultats [44]. Aucune différence significative en termes de prise pondérale ou d’arrêt de la COP pour prise de poids n’a été mise en évidence à l’heure actuelle entre les C2G et C3G [45]. Concernant le traitement de symptômes pré-menstruels, la COP contenant de la drospirénone a été montrée plus efficace que le placebo, mais d’efficacité similaire aux autres COP [46]. Ainsi, aucune étude n’a montré de supériorité pour un type particulier de COP pour la prise en charge du syndrome prémenstruel. En revanche, il n’est pas contestable que le choix parmi les C2G reste relativement limité. Ainsi, en cas de mauvaise tolérance des C2G, il est logique de proposer aux patientes qui souhaitent toujours une méthode de contraception hormonale estro-progestative de s’orienter vers des C3G, pharmacologiquement plus variées et permettant d’autres voies d’administration (patch, anneau). Enfin, la variabilité de la tolérance inter-individuelle de la COP est un facteur à prendre en compte, outre les considérations épidémiologiques, afin d’optimiser l’observance. 13. QUE PRESCRIRE À NOS PATIENTES ?

11. LE RISQUE VEINEUX SOUS COP EST-IL FONCTION DU DOSAGE EN EE ? La dose d’EE a été incriminée par Liedegaard et al. [16] mais il serait plus juste de parler de climat estrogénique, résultant du dosage en EE et du caractère anti-estrogénique du progestatif. Néanmoins, dans la récente méta-analyse de Stegeman et al. [17] l’association estro-progestative qui expose au risque le plus élevé d’accident thrombo-embolique veineux est celle dont la dose d’EE est la plus élevée alors même que le progestatif qui lui est associé est de 2e génération (association monophasique de 50 mg d’EE et de 0,5 mg de Norgestrel) (Tableau 2). En réalité, d’après la méta-analyse de Stegeman et al. [17], l’évaluation du risque veineux n’est pas aussi simpliste que ce que les médias ont voulu faire croire. . . En effet, chaque association estroprogestative présenterait un surrisque d’accident thrombo-embolique veineux qui lui est propre et qui dépend à la fois de la dose d’EE et du type de progestatif associé (Tableau 2).

S’il s’agit d’une 1re prescription, il est recommandé prescrire une C2G. Bien que des études rétrospectives aient montré un sur-risque artériel corrélé au dosage d’EE, aucune étude prospective n’a prouvé l’intérêt de prescrire de manière « préventive » une C2G dosée à 20 mg d’EE. Ainsi, le prescripteur pourra à priori choisir entre une C2G contenant du lévonorgestrel dosée à 20 mg ou à 30 mg d’EE. Les dernières recommandations de l’ANSM du 25/11/2013 envisagent également de prescrire en 1re intention les C3G contenant du norgestimate, dont le risque thrombo-embolique, lors d’une association à 35 mg d’EE est identique à celui des C2G contenant 20 ou 30 mg d’EE [17]. Si et seulement si cette 1re COP était mal tolérée, alors la prescription d’une C3G ou autre est possible, après information des patientes. Rappelons en effet qu’en octobre 2013, l’Agence européenne du médicament (EMA) a validé le fait que toutes les COP présentent un rapport bénéfice/risque favorable, et ce quelque soit la génération du progestatif.

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Tableau 2 Principales associations estro-progestatives et leur risque relatif thrombo-embolique. Association estro-progestative

Exemples de noms commerciaux

Risque relatif thrombo-embolique veineux par rapport à EE 20/Lévonorgestrel

EE EE EE EE EE EE EE EE EE EE

Leeloo1, Lovalulo1, Optilova1 Carlin 201, Harmonet1, Méliane1 Ludéal Gé1, Minidril1, Optidril1 Triafémi1 Éfézial 201, Mercilon1 Diane 351 Carlin 301, Minulet1 Jasmine1 Cycléane1, Éfézial 301, Varnoline1 Stédiril1

1 1,0 1,1 1,1 1,5 1,7 1,7 1,7 1,9 2,3

20 20 30 35 20 35 30 30 30 50

/ / / / / / / / / /

Lévonorgestrel Gestodène Lévonorgestrel Norgestimate Désogestrel Acétate de cyprotérone Gestodène Drospirénone Désogestrel Lévonorgestrel

(0,5–1,7) (0,7–1,7) (0,7–1,8) (0,9–2,6) (1,0–3,0) (1,0–2,7) (1,1–2,7) (1,2–3,1) (1,3–4,2)

D’après la méta-analyse de Stegemann et al. (2013).

Concernant le renouvellement des patientes sous C3G, la prescription dépendra de l’histoire contraceptive (COP déjà essayées, tolérance, souhait de la patiente. . .) après information de la patiente concernant les risques encourus. Notons que pour prévenir 1 cas d’accident thrombo-embolique veineux par an, il faudrait que 2000 femmes utilisent une C2G à la place d’une C3G contenant du désogestrel ou du gestodène ou d’une COP contenant de la drospirénone [20]. L’essentiel est de rétablir un climat de confiance qui a été ébranlé par le scandale politico-médiatique par une information claire. 14. LA FRANCE VA-T-ELLE FAIRE FACE À UNE AUGMENTATION DES GROSSESSES NON DÉSIRÉES SUITE AU SCANDALE MÉDIATIQUE ? Les données ne sont pas encore disponibles et nous attendrons le recul nécessaire pour répondre à cette question. Néanmoins, nous pouvons étudier les données de la GrandeBretagne depuis 1995 : malgré la peur d’augmentation du nombre de grossesses non désirées et donc du nombre d’interruptions volontaires de grossesses [47], ce phénomène n’a finalement pas été observé [48]. Cette même étude a mis en évidence une fidélité des patientes à leur contraception orale, puisque en GrandeBretagne, dans l’année qui a suivi le « pill scare », 77 % des patientes sous C3G ont continué leur C3G [48]. Le rapport de l’ANSM 2013 montre une stabilité de la prescription de COP en France avec une diminution franche des prescription de C3G et autres COP au profit des C2G, avec une hausse de 24,3 % [49]. En revanche, la France constate un taux stable et toujours élevé d’IVG, parmi les plus hauts d’Europe [50]. 15. QUEL EST L’IMPACT DU DÉREMBOURSEMENT DES C3G D’AUTRES COP ? La suppression de la prise en charge par l’assurance maladie des C3G, initialement annoncée pour septembre 2013, puis avancée à mars 2013, suite à la plainte de patientes contre l’industrie pharmaceutiques mais également contre les auto-

rités sanitaires a participé à la modification des prescriptions de COP comme énoncé plus haut. Un an après, il est licite de se demander si le déremboursement hâtif des C3G n’était pas plutôt motivé par des raisons économiques dans le cadre d’un contexte socio-économique difficile, plutôt que par de réels risques sanitaires. Si tel avait été le cas, les C3G n’auraient pas seulement été déremboursées mais retirées du marché français. 16. QUEL EST L’IMPACT DU RETRAIT DU MARCHÉ DE DIANE 351 ? Pour les patientes souffrant d’acné, qui étaient bien traitées par Diane 351 (association 35 mg d’EE à 2 mg d’acétate de cyprotérone), le retrait brutal du marché français a été difficile, d’autant plus que les C3G contenant du norgestimate (qui ont quant à elles à la fois l’AMM pour la contraception et la prise en charge de l’acné) ont connu une rupture de stock d’au moins 6 mois. L’agence européenne du médicament (EMA), qui avait réagi dès mai 2013, impose à la France un retour de Diane 351 en 2014, avec comme précaution d’usage d’éviter toute association avec une COP et la prescription après 35 ans, de rechercher les facteurs de risque thrombo-emboliques, de ne prescrire Diane 351 qu’en seconde intention pour le traitement de l’acné, en informant la patiente du sur-risque thrombo-embolique encouru. 17. CONCLUSION Le risque thrombo-embolique veineux est augmenté sous certaines C3G et d’autres COP non C2G. Plutôt que de parler de risque par génération, il est plus juste de parler de risque en fonction de chaque association estro-progestative [17]. En effet, le risque dépend du dosage en EE et du type de progestatif. À chaque association estro-progestative correspond un risque. Selon les données actuelles, les associations les moins risquées sont lévonorgestrel-20 mg d’EE, lévonorgestrel30 mg d’EE, et norgestimate-20 mg d’EE [17].

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La polémique de 2013 a eu pour bénéfice de redonner de l’importance à la consultation de prescription (interrogatoire à la recherche de contre-indications, informations). Si pour le moment, aucune augmentation du nombre d’IVG n’a pu être mise en évidence, ce scandale « médiaticomédiatique » a en revanche entraîné une perte de confiance des patientes en leur praticien et en la contraception hormonale en général. Malgré le sur-risque modéré de certaines C3G et d’autres COP non C2G, ces contraceptions gardent toute leur place dans le choix contraceptif ciblé, en 2e intention. Afin de pouvoir donner une information de qualité, il est nécessaire de se doter de moyens de veille sanitaire de qualité [12] avec une déclaration obligatoire des complications de la COP, qu’il s’agisse d’accidents cardiovasculaires artériels ou veineux. Enfin, dans l’avenir, afin de minimiser l’impact hépatique de la COP, une administration non orale d’estrogènes dits « naturels » pourrait avoir sa place, tout comme les modulateurs sélectifs du récepteur à la progestérone [51].

DÉCLARATION D’INTÉRÊTS Héloïse Gronier-Gouvernel déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Geoffroy Robin déclare des interventions ponctuelles (communications orales scientifiques) pour les laboratoires CCD, Bayer-Schering-Pharma, MSD, TEVA. Remerciements au Pr Geneviève PLU-BUREAU pour sa relecture et ses précieux conseils. RÉFÉRENCES [1] Ahmed S, Li Q, Liu L, Tsui AO. Maternal deaths averted by contraceptive use: an analysis of 172 countries. Lancet 2012;380(9837):111–25. [2] Sitruk-Ware R, Nath A. Characteristics and metabolic effects of estrogen and progestins contained in oral contraceptive pills. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013;27(1):13–24. [3] Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346(8990):1589–93. [4] Fotherby K, Caldwell AD. New progestogens in oral contraception. Contraception 1994;49(1):1–32. [5] Dinger J, Shapiro S. Combined oral contraceptives, venous thromboembolism, and the problem of interpreting large but incomplete datasets. J Fam Plan Reprod Health Care 2012;38(1):2–6. [6] Shapiro S. Combined hormonal contraceptives and the risk of venous and arterial thromboembolism and cardiovascular death: misuse of automated databases. J Fam Plan Reprod Health Care 2013;39(2):89–96. [7] Peragallo Urrutia R, Coeytaux RR, McBroom AJ, Gierisch JM, Havrilesky LJ, Moorman PG, et al. Risk of acute thromboembolic events with oral contraceptive use: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2013;122(2 Pt. 1):380–9. [8] Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Jensen A, Skovlund CW, Keiding N. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hormonal contraception. N Engl J Med 2012;366(24):2257–66. [9] Spitzer WO, Faith JM, MacRae KD. Myocardial infarction and third generation oral contraceptives: aggregation of recent studies. Hum Reprod Oxf Engl 2002;17(9):2307–14.

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