DEUTSCHE

MEDIZINISCHE WOCHENSCHRIFT

Nr. 30 Jahrgang 102

Stuttgart, 29. Juli 1977

Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 1079-1082 @ Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Beziehung zum Ausbreitungsgrad der Erkrankung und zur Therapie C. Gropp, F.-G. Lehmann und K. Havemann Medizinische Universitätsklinik Marburg/Lahn

Carcinoembryonales Antigen (CEA) wurde im Serum von 90 Patienten mit Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestimmt. Bei 47 Patienten (52°/o) waren die CEA-Spiegel erhöht. In den meisten Fällen lag bei erhöhten CEA-Werten bereits ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor. CEA-Verlaufskontrollen wurden bei 40 Patienten vor und nach Strahlen- oder Chemotherapie durchgefiihrt. Dabei war ein Abfall der CEA-Titer bei Ansprechen auf die Therapie zu beobachten, während bei fortschreitendem Tumorwachstum die CEA-Werte anstiegen. Die Ergebnisse zeigen, dag CEA-Bestimmungen bei Patienten mit Bronchialkarzinom far die Beurteilung des Tumorstadiums herangezogen werden können und einen zusätzlichen Parameter flit.. die Therapiekontrolle darstellen. Das carcinoembryonale Antigen (CEA) ist neben dem 111-Fetoprotein das einzige Tumorantigen, das graere klinische Bedeutung besitzt. Seit der Beschreibung des CEA durch Gold und Freedman (6) im Jahre 1965 sind zahlreiche Untersuchungen iiber seinen diagnostischen Stellenwert bei gastrointestinalen Tumoren (3, 4, 5, 10, 12, 15), aber auch bei anderen Malignomen (1, 8, 9, 11, 14, 15) durchgefiihrt worden. Dagegen finden sich in der Literatur nur wenig Untersuchungen bei Patienten mit Bronchialkarzinom (2, 9). Aus diesem Grunde haben wir die Bedeutung des CEA für die Diagnostik und far die Therapiekontrolle beim Bronchialkarzinom untersucht. Diese Untersuchung erschien um so notwendiger, als beim Bronchialkarzinom die far das therapeutische Vorgehen so wichtige Erkennung des Ausbreitungsgrades der Erkrankung große Schwierigkeiten bereitet. Das gilt ebenso far die Beurteilung des Effektes der angewandten Therapie.

Patienten und Methode CEA wurde bei 90 Patienten (82 Manner, 8 Frauen) mit histologisch gesichertem Bronchialkarzinom zum Zeitpunkt der Diagnosestellung untersucht. Bei allen Patienten wurde zur Festlegung des Tumorstadiums eine Bronchoskopie oder Broncho-Mediastinoskopie, ein Leber-Milz-Szintigramm, ein Knochenszintigramm und bei Verdacht auf Hirnmetastasen ein Hirnszintigramm durchge-

Carcinoembryonic antigen (CEA) in patients with lung cancer: correlation with tumour extent and response to treatment Carcinoembryonic antigen (CEA) was determined at the time of diagnosis in 90 patients with lung cancer. CEA levels were elevated in 47 (52°/o). High CEA levels were often associated with the presence of metastases. Serial CEA determinations in 40 patients, before and after radiotherapy and chemotherapy, revealed that patients who responded to treatment had a decreased CEA level, whereas those with progressive tumour growth had increased ones. CEA assay may, therefore, be useful in detecting metastases and in helping to assess the effect of treatment in patients with lung cancer.

führt. CEA wurde außerdem bei Patienten nach Strahlentherapie und bei Patienten während einer Chemotherapie, bestehend aus Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin und DTIC (7), bestimmt. Alle Patienten wurden in regelmäßigen Zeitabständen nachuntersucht. CEA wurde im Radioimmunoassay (CEA-Ire-Sorin-Test, Isotopendienst West, Sprendlingen) gemessen.

Ergebnisse CEA-Werte von 10 ng/ml oder höher (Normalwert bis 10 ng/ml) wurden bei 47 von 90 (52%) Patienten mit Bronchialkarzinom gemessen. Wie aus Abbildung 1 hervorgeht, zeigten Patienten, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung keine Metastasierung aufwiesen, keine erhöhten CEA-Spiegel. Lediglich zwei Patienten hatten CEA-Werte zwischen 10 und 20 ng/ml. Bei mehreren Kontrolluntersuchungen konnten jedoch bei ihnen klinisch keine Hinweise auf eine Metastasierung gefunden werden. 42 Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits Metastasen. Bei 37 von ihnen konnten erhöhte CEA-Werte im Serum nachgewiesen werden. Zwei Patienten hatten CEA-Werte unter 10 ng/ml. In drei Fallen konnte kein CEA gemessen werden. Alle Patienten mit Werten iiber 150 ng/ml hatten eine Leber- und (oder) Knochenmetastasierung. (1079)

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Carcinoembryonales Antigen (CEA) im Serum von Patienten mit Bronchialkarzinom

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Gropp u. a.: Carcinoembryonales Antigen bei Bronchialkarzinom

Deutsche Medizinische Wochenschrift

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150 -

50 -

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40 30 -

1

2

3

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5

6

7

8

9

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11

12 13 14 15 16 17 18

Monate

Patienten ohne Metastasen

Patienten mit Verdacht auf Metastasen

Patienten mit Metastasen

Abb. 1. CEA-Werte bei Patienten mit Bronchialkarzinom (n in Abhängigkeit vom Ausbreitungsgrad der Erkrankung.

=

90)

Bei sieben anderen Patienten mit hohen CEA-Werten konnten Metastasen zum Zeitpunkt der Diagnose klinisch nicht festgestellt werden. Innerhalb einer Beobachtungszeit von 4-6 Wochen wurden Metastasen bei diesen Patienten jedoch nachgewiesen, so daß vermutet werden kann, daß die anfänglich erhöhten CEA-Werte durch eine bereits stattgehabte Ausbreitung des Tumors bedingt waren. >

320 306

>320

>320

290

150

100

50 40 30 20

e Plattenepithel- kleinzelliges karzinom Karzinom Patienten ohne Metastasen

grazelliges Karzinom

Plattenepithel karzinom

kleinzelliges Karzinom

grolkelliges Karzinom

Patienten mit Metastasen

Abb. 2. CEA-Werte bei Patienten mit Bronchialkarzinom (n = 90) in Beziehung zur Histologie und zum Ausbreitungsgrad des Tu-

lauf aufgezeichnet. Bei diesen Patienten kam es nach Therapie entweder zu einer Normalisierung vorher erhöhter Werte oder CEA blieb weiterhin im Serum nicht nachweisbar. Zwei Patienten zeigten einen voriibergehenden geringen Anstieg von CEA nach Strahlentherapie. Bei allen Patienten kam es zum Zeitpunkt des erneuten Tumorwachstums zu einem deutlichen Anstieg der CEA-Werte. Erhöhte CEA-Werte gingen nur bei zwei Patienten dem klinisch erfaßten Rezidiv voraus. Patienten, bei denen nach der Strahlentherapie keine Remission erreicht werden konnte, sondern eine Vergrößerung des Primärtumors oder eine Metastasierung eintrat, hatten nach Therapie einen höheren CEA-Wert als zuvor (Abbildung 4). Alle diese Patienten starben kurze Zeit nach Bestrahlung. CEA wurde weiterhin bei Patienten, die wegen einer Metastasierung ausschließlich zytostatisch behandelt wurden, im Verlauf bestimmt. Dabei kam es bei einem Ansprechen auf die Therapie in nahezu allen Fallen zu einem Abfall der CEA-Werte. Bemerkenswerterweise sanken bei diesen Patienten die CEA-Spiegel im Serum während der zytostatischen Therapie nahezu immer auf Null ab, selbst wenn nur eine partielle Remission erreicht werden konnte. Bei fortschreitendem Tumorwachstum wurden absinkende CEA-Titer in keinem Fall beobachtet. Abbildung 5 gibt exemplarisch den Verlauf von CEASerumspiegeln bei einigen zytostatisch behandelten Patienten wieder.

Diskussion Die CEA-Spiegel bei Patienten mit Bronchialkarzinom unterschiedlicher Histologie zeigten, wie aus Abbildung 2 hervorgeht, keinen wesentlichen Unterschied hinsichtlich eines bestimmten Tumortyps. Die mit einer Ausnahme erhöhten Werte beim großzelligen Karzinom sind vermutlich darauf zuriidauführen, daß die Mehrzahl unserer Patienten bereits bei Diagnosestellung eine höhere Metastasierung aufwies. In Abbildung 3 sind CEA-Spiegel bei bestrahlten Patienten, die klinisch eine Remission erreichten, im Ver-

Erhöhte CEA-Werte wurden bei 52% der Patienten mit histologisch gesichertem Bronchialkarzinom gefunden. Dieser Prozentsatz liegt niedriger als in der kiirzlich mitgeteilten Roche-Studie (13), in der erhöhte CEASerumspiegel bei 75% aller Bronchialkarzinompatienten gefunden wurden. Da von uns ein anderer Test zum Nachweis von CEA verwendet wurde, muß offenbleiben, ob dies die Ursache der unterschiedlichen Ergebnisse ist oder ob unsere Patientengruppe anders zusammengesetzt war.

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Abb. 3. CEA-Verlaufskontrollen bei bestrahlten Patienten mit Bronchialkarzinom (n = 18). Alle Patienten erreichten eine partielle oder komplette Remission (Pfeile = Zeitpunkt des Rezidivs). Die gestrichelten Linien geben den Zeitraum der Bestrahlung an.

-

10

4

io81

Gropp u. a.: Carcinoembryonales Antigen bei Bronchialkarzinom

Nr. 30, 29. Juli 1977, 102. Jg.

290

S.W., 43 J., kleinzelliges Karzinom

G.K., 58 J., groBzelliges Karzinom

Metastasen in der Lendenwirbelsäule

214

Parese linkes Bein

diffuse Knochenmetastasierung Tumorkachexie

15040

Rückgang d. Parese

30

TumorvergráBerung Hautmetastasen

30

Schmerzfreiheit

4

20

20

Tumorwachstum stationar 10

10

4

4

6

Monate

6

Monate

W.K., 61 J., Plattenepithelkarzinom

R.K., 61 J., grollzelliges Karzinom

50

50-

40

40-

30 E'

20

10

Metastasen im Mediastinum und 6. Rippe rechts

T.

Pleurakarzinose links

I Rückbildung der

30-

Knochenmetastasen bei Diagnosestellung progredientes Tumorwachstum während Therapie

20-

10-

Mediastinalverbreiterung

4 1

2

3

4

5 Monate

Abb. 4. CEA-Verlaufskontrollen bei bestrahlten Patienten mit Bronchialkarzinom (n =-- 9). Bei allen Patienten kam es während der Bestrahlung zu einer Progression des Tumorwachstums.

Die Untersuchungen an Patienten mit verschiedenem Tumorausbreitungsgrad zeigten erhöhte CEA-Werte bei Metastasierung, während bei lokalisiertem Tumorwachstum nur in wenigen Fällen CEA im Serum nachweisbar war. Erhöhte CEA-Werte im Serum von Patienten mit Bronchialkarzinom scheinen somit ein wichtiger Hinweis auf ein fortgeschrittenes Tumorstadium zu sein und sollten, auch bei klinisch nicht eindeutigen Befunden, an eine Metastasierung denken lassen. Dariiber hinaus sind sehr hohe CEA-Spiegel nahez immer ein Hinweis auf Knochen- und (oder) Lebermetastasen. Ober entsprechende Ergebnisse wurde von mehreren Autoren beim Kolonkarzinom (4, 5, 10, 12, 16) berichtet. Beim Bronchialkarzinom waren es Lawrence und Mitarbeiter (9) sowie Concannon und Mitarbeiter (2), die erstmals einen Zusammenhang zwischen erhöhten CEA-Werten und fortgeschrittenem Tumorwachstum vermuteten. Es mufg jedoch darauf hingewiesen werden, dafg es offenbar auch beim Bronchialkarzinom Tumoren gibt, welche zu keinem Zeitpunkt CEA bilden oder ins Serum abgeben, so daß ein negativer CEA-Befund, für sich allein gesehen, eine Metastasierung nicht ausschliat. Die Zuordnung der CEA-Spiegel zu den verschiedenen histologischen Formen des Bronchialkarzinoms zeigt, dafg grundsätzlich alle histologischen Stadien (Adenokarzinome wurden wegen geringer Fallzahl nicht beriicksichtigt) bei einer Metastasierung mit einer Erhöhung von CEA einhergehen können.

Monate

6

8

2

4

6

Monate

Abb. 5. CEA-Verlaufskontrollen bei Patienten mit primar metastasiertem Bronchialkarzinom während Chemotherapie.

CEA-Verlaufsbeobachtungen während der Therapie wurden bisher beim Bronchialkarzinom nicht systematisch durchgefiihrt. Die Ergebnisse zeigen, dal? ein CEAAnstieg während Strahlen- oder Chemotherapie auf ein fortschreitendes Tumorwachstum hinweist. Es mufg bei den heutigen diagnostischen Möglichkeiten offenbleiben, ob bei den Patienten mit ansteigenden CEA-Werten ein Nichtansprechen auf die Therapie vorlag oder ob der Tumor bei Diagnosestellung bereits so weit fortgeschritten war, dal? therapeutische Maßnahmen nicht oder nur in geringem Mafge zu einer Tumorverkleinerung fiihren konnten. Im Gegensatz zu den Ergebnissen beim Kolonkarzinom, bei dem Serien-CEA-Bestimmungen in manchen Fallen bereits Monate vorher durch einen Anstieg des CEA eine Metastasierung oder ein Rezidiv anzeigen, gingen nur bei zwei von 18 Patienten mit lokalisiertem Bronchialkarzinom erhöhte CEA-Werte dem klinisch erfafgten Rezidiv voraus. Das läßt die Vermutung zu, dal? CEA-Serien-Bestimmungen in vier- bis sechswöchigen Abständen, wie von uns durchgefiihrt, bei einem Tumor mit weit gröfgerer Wachstumstendenz möglicherweise nicht ausreichen und dafg mit Kontrollen in kiirzeren Intervallen auch hier friihzeitiger Rezidive erfafgbar sind. Unabhängig hiervon könnte eine CEA-Verlaufskontrolle bei Patienten mit Bronchialkarzinom jedoch zusätzliche Anhaltspunkte fiir eine Änderung des Therapieplans, zum Beispiel friihzeitiges Umsetzen auf Chemo-

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Dr. C. Gropp, Prof. Dr. F.-G. Lehmann, Prof. Dr. K. Havemann Medizinische Universitätsklinik 3550 Marburg, Mannkopffstr. 1

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therapie, geben. Ferner stellen CEA-Verlaufskontrollen einen weiteren Parameter fiir die ohnehin schwierige Beurteilung des Therapieeffektes einer Chemotherapie dar. Zusammenfassend bleibt festzustellen, dag erhöhte CEA-Werte einen Parameter zur Beurteilung des Ausbreitungsgrades beim Bronchialkarzinom verschiedener histologischer Formen darstellen. Weiterhin scheinen A-Verlaufskontrollen eine zusätzliche Beurteilung des Therapieeffektes zu ermöglichen. CEA-Serumspiegel sollten jedoch nur im Zusammenhang mit anderen klinischen Untersuchungsbefunden und Laboratoriumswerten beurteilt werden.