Staab u.a: Carcinoetnbryonales Antigen bei Adenokarzinomen des Gastrointestinaltraktes

Deutsche Medizinische Wochensthriít

Dtsds. med. Wsthr. 102 (1977), 1082-1086

© Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Carcinoembryonic antigen

Carcinoembryonales Antigen (GEA)

(CEA)

Klinische Wertung der Rezidivierungs- und Metastasierungsprognosen mittels CEA-Verlaufsanalyse bei Patienten mit Adenokarzinomen des Gastrointestinaltraktes H. J. Staab, F. A. Anderer, E. Stumpf und R . Fischer Friedrich-Miescher-Laboratorisun der Max-Planck-Gesellschaft, Tübingen, und Chirurgische Klinik, Stuttgart-Bad Cannstatt

303 Patienten mit histologisch gesicherten Adenokarzinomen des Gastrointestinaltraktes wurden postoperativ durch Analyse der zeitlichen Veränderungen der Konzentration von carcinoembryonalem Antigen (GEA) im Serum überwacht. Die Verlauf stendenzen der durch Computer erstellten CEA-Oberwachungskurven ermöglichten eine frühzeitige Prognose hinsichtlich einer Rezidivierung oder Metastasierung. Die Rezidivprognosen auf der Basis eines CEA-Wiederanstiegs gingen einer positiven klinischen Diagnose bis zu 10 Monaten voraus. In allen Fällen (n = 26) wurden diese Befunde durch Second-look-Operation oder durch andere diagnostische Methoden bestätigt. Die GEA-Verlaufstendenzen erlauben ferner eine Unterscheidung zwischen generalisierter Metastasierung und Lokalrezidiven bzw. begrenzter Metastasierung im Bereich des Lokalrezidivs. Bei einer Vielzahl maligner Prozesse treten embryonale Antigene auf. Eines dieser Antigene, das carcinoembryonale Antigen (CEA) (3, 4), ist weitgehend charakterisiert (2) und kann im Tumorgewebe wie auch in Patientenseren nachgewiesen werden. Ober die relative Häufigkeit pathologischer CEA-Konzentrationen im Serum von Patienten mit verschiedenen Karzinomspezifikationen sind

Serial determinations of CEA concentrations in serum were performed postoperatively in 303 patients with histologically confirmed adenocarcinoma of the gastrointestinal tract. The trend of the time course of cornputerised CEA curves made early diagnosis of recurrence or mctastases possible. Diagnosis of recurrence by means of a rise in CEA concentration preceded positive clinical diagnosis by up to 10 months. In all 26 cases confirmation was obtained by second-look operation or other diagnostic means. Analysis of serial CEA measurements made it possible to distinguish between generalised metastasization and local recurrence of the tumour, on the one hand, and limited metastasization at the site of recurrence, on the other.

wiederholt Zusammenfassungen publiziert worden (2, 7). Der diagnostische Wert von CEA-Bestimmungen für die Früherkennung maligner Prozesse ist jedoch dadurch gemindert, daß einerseits nicht bei jedem malignen Prozeß pathologische CEA-Konzentrationen auftreten und andererseits auch bei nicht-malignen Erkrankungen er-

höhte CEA-Konzentrationen vorliegen können (7, 8).

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Staab u,a.: Carcinoembryonales Antigen bei Adenokarzinomen des Gastrointestinaltraktes

Die fortlaufende Kontrolle der postoperativen CEAKonzentrationen hat jedoch in unseren vorausgegangenen Untersuchungen (11, 12) gezeigt, dag hinsichtlich einer kurativen Operation, einer Rezidivierung oder sekundären Metastasierung auch bei klinisch völlig symptomlosen Rezidiven signifikante Aussagen gemacht

werden können. Im folgenden berichten wir über das Zwischenergebnis einer Langzeitstudie zur postoperativen Oberwachung von Patienten, bei denen aufgrund histologischer Untersuchungen Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes oder ein Pankreaskarzinom vorgelegen hatten. Die bisher iiberwachten Patienten und der Oberwachungszeitraum (seit Juni 1975) ermöglichen eine erste kritische Wertung der Ergebnisse.

Tab. 1. Obersicht iiber die bisher erfaßten Patienten mit Adenokarzinomen des Gastrointestinaltraktes, aufgeschliisselt nach Karzinomspezifikation und CEA-Konzentration (CEA-positiv: > 2 ng CEA/ml Serum)

CEA-positiv

CEA-positiv

Gesamtzahl

Magen

68

121

57

Pankreas

14

16

88

Colon (ascendens, transversum, descendens)

23

36

64

Colon sigmoideum

50

73

69

Rektum

41

57

72

Gesamt

196

303

Karzinomspezifikation

in °/o

64%

Methode und Patienten Die CEA-Konzentration in den Patientenseren wurde nach Perchlorsäure-Extraktion (9, 14) radioimmunologisch nach dem Kopräzipitations-Hemmungs-Prinzip mit dem CEA-Roche-RIA-Test bestimmt, wobei die vorgeschriebenen Testbedingungen geringfügig modifiziert wurden (11). Fiir die Dialyse der Perchlorsäure-Extrakte wurde eine zeitgesteuerte Dialysenautomatik verwendet, um die optimalen Bedingungen filr pH und Ionenkonzentration zu gewährleisten. In unserer bisherigen Studie waren 303 Patienten mit histologisch gesicherten Adenokarzinomen erfaßt worden. Davon sind 132 weiblich und 171 männlich mit folgender Altersverteilung: bis 50 Jahre 40, 50-60 Jahre 50, 60-70 Jahre 108 und iiber 70 Jahre 105. Zur Bestimmung des CEA wurden Blutproben wenige Tage vor und 8-14 Tage nach der Operation entnommen. Fijr die weitere überwachung der Patienten wurde ein Computerprogramm zur Datenerfassung entwickelt (E. Wehrle, Methods of Information in Medicine; zur Publikation angenommen), das neben der Erstellung von Patientenstatistiken, Spezifikationslisten und Krankenblättern insbesondere die brieflichen Routine-Einbestellungen zur ambulanten Blutentnahme und Nachuntersuchung in Abständen von 2 Monaten erledigt. Das Computerprogramm iibernimmt ferner die Ausfertigung von individuellen CEA-Verlaufskurven und vermerkt eine sofortige Einbestellung, wenn die relative Zunahme der CEA-Konzentration iiber 30% des Vorwertes beträgt. CEA-Verlaufskurven werden jedoch erst dann erstellt, wenn mindestens zwei postoperative CEA-Werte vorliegen.

Ergebnisse Zur Charakterisierung der bisher erfagten Patienten ist in Tabelle 1 eine Unterteilung nach der Karzinomspezifikation wiedergegeben. Dabei sind diejenigen Patienten gesondert aufgefiihrt, die schon vor der Operation eine pathologische CEA-Konzentration im Serum aufwiesen. Die obere Grenze des CEA-Normalbereichs wurde bei einer Gruppe von 63 klinisch gesunden Personen mit 2 ng CEA/ml Serum ermittelt, wobei jedoch drei Personen regelmägig höhere CEA-Werte zeigten. Diese drei Personen werden weiterhin besonders iiberwacht. Bei der von uns erfagten Patientengruppe hatten 36% vor der Operation CEA-Serumwerte im Normalbereich. Diese Tatsache schliegt jedoch nicht aus, dag zu einem späteren Zeitpunkt nach der Operation der pathologische CEA-Bereich erreicht wird. Im Verlauf der bisherigen Oberwachung haben etwa die Hälfte der Patienten mit präoperativ normalen CEA-Werten den pathologischen CEA-Bereich erreicht.

CEA-Verlaufskontrollen Von den 303 erfagten Patienten konnten bisher bei 140 CEA-Verlaufskurven erstellt werden. Der relativ hohe Anteil der Patienten, von denen keine CEA-Verlaufskurven vorliegen, ist auf verschiedene Ursachen zuriidczufiihren: 82 Patienten sind noch nicht lange genug im Oberwachungsprogramm registriert; von ihnen wurden weniger als zwei postoperative CEA-Werte ermittelt. Zehn Patienten leisteten der Einbestellung zur ambulanten Blutentnahme nicht Folge oder waren postalisch nicht mehr zu erreichen. 71 Patienten sind in der Zwischenzeit gestorben.

Die postoperativen CEA-Verlaufskurven von drei Patienten mit nicht resezierbaren Tumoren und von 31 Patienten, bei denen nur palliative Resektionsmaßnahmen durchgefiihrt werden konnten, zeigen iiberwiegend allmählich oder schnell weiter ansteigende Werte, die auf weiteres Wachstum der verbliebenen Tumormasse oder auf eine Metastasierung hinweisen. Bei elf palliativ operierten Patienten, bei denen die Tumormasse weitgehend entfernt werden konnte, wurde in manchen Fallen in den ersten drei Monaten nach der Operation eine Erniedrigung der CEA-Werte beobachtet, die sich iiber längere Zeit im unteren pathologischen Bereich hielten. Erst bei drei dieser elf Fdlle wurde bisher nach einer solchen Stillstandsphase ein weiteres Ansteigen der CEA-Konzentration festgestellt. Die CEA-Verlaufskurven dieser beiden Patientengruppen lassen sich weitgehend in die Charakteristik der CEA-Verlaufskurven der langfristig überwachten 106 Patienten einordnen, die nach der Beurteilung des Situs und den Ergebnissen der histologischen Untersuchung als kurativ operiert eingestuft wurden. Die Kurvenverldufe folgen im wesentlichen drei gut voneinander unterscheidbaren Grundtendenzen, die in Abbildung 1 wiedergegeben sind. Nach der ersten Grundtendenz sollten stetig abfallende CEA-Werte innerhalb einer Oberwachungszeit von 4-6 Monaten den CEANormalbereich erreicht haben (Abbildung la), wenn die Tumormasse vollständig entfernt worden war (n -= 42 von 140). Die zweite Grundtendenz ist charakterisiert durch einen postoperativen Abfall der CEA-Werte und einen langsamen Wiederanstieg (Abbildung lb), der sich frühestens 3-4 Monate nach der Operation abzuzeichnen beginnt (n = 18 von 140). Die dritte Grundtendenz einer

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Nr. 30, 29. Juli 1977, 102. Jg.

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CEA-Verlaufskurve kann zunächst ebenfalls einen postoperativen Abf all der CEA-Werte aufweisen (n = 23 von 140), geht dann aber schnell in einen steilen Anstieg der CEA-Werte iiber (Abbildung 1c und d). Verlaufskurven der zweiten Grundtendenz können auch plötzlich in die dritte Grundtendenz iibergehen. CEA-Verlaufskurven von Patienten, deren präoperative CEA-Konzentration im Normalbereich lag, können sich postoperativ nach der zweiten oder dritten Grundtendenz entwickeln (n = 15 von 140). Ein Teil der Verlaufskurven mit präoperativ normalen CEA-Werten (n 35 von 140) oder präoperativ pathologischen CEA-Werten (n 7 von 140) zeigte jedoch postoperativ keine Veränderungen. Bei allen drei CEA-Verlaufstendenzen sowie bei CEA20 1

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3

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3

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unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig unauffällig

15. H. F. 16. G. P.

18. J. M.

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19. S. W.

Sigma

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20. S. L.

Sigma

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4

Sigma

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6

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Lokalrezigliv 21. W.W. und Lymphknoten22. R. W.

metastasen Lungenmetastasen Peritonealkarzinose Rektumkarzinom Lokalrezidiv und Lebermetastasen Lokalrezidiv und Lebermetastasen

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Lokalrezidiv und Lymphknotenmetastasen 400 Lokalrezidiv 420 Lokalrezidiv und Lymphknotenmetastasen 001e Lebermetastasen 001 Lebermetastasen 001 Lebermetastasen 001 Lebermetastasen Leber001 metastasen 031 Peritonealkarzinose 031 Peritone'alkarzinose 031 Peritonealkarzinose 001 Lebermetastasen Peritoneal031 karzinose 420

gesichert durch Röntgendiagnostik oder Tastbefund (C2) gesichert durch Autopsie (C2)

moren herangezogen und in Korrelation zu den CEAVerlaufskurven gesetzt. Unter den in Tabelle 2 aufgefiihrten Patienten sind fiinf, bei denen nach der ersten Operation kein Abfallen der CEA-Werte, sondern ein sofortiger Anstieg nach der dritten Grundtendenz (Abbildung 1d) beobachtet wurde. Alle diese Fälle waren nach N1 (Lymphknotenmetastasen) klassifiziert. Der postoperative CEA-Verlauf entspricht also auch in dieser Hinsicht weitgehend der lokalen Ausdehnung der Karzinome.

Diskussion Der gegenwärtige Stand unserer Studie erlaubt die grundsätzliche Folgerung, daß die postoperativen Veränderungen der CEA-Konzentration im Serum von Patienten mit histologisch gesicherten Adenokarzinomen des Gastrointestinaltrakts ein verläßliches Indiz fiir die Möglichkeit eines Weiterfortschreitens des malignen Wachstums darstellen. Rezidive und Metastasen sind fast immer innerhalb von 10 Monaten nach der Operation anhand der

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a) 10

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2. Op.

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600 Tage Abb. 2. CEA-Verlaufskurven von Patienten mit erfolgreicher .Second-looko-Operation eines Lokalrezidivs (a) und einer solitären Lebermetastase (b). Der CEA-Normalbereich mit 2 ng/ml Serum ist als gestrichelte Linie eingezeidnict.

CEA-Verlaufskurven zu erkennen. Es ist jedoch hervorzuheben, dal? Veränderungen des CEA-Spiegels während der ersten vier Wochen nach der Operation noch keinen sinnvollen Rückschlufg auf eine weitere Tumorentwicklung zulassen: Ein Abfallen der CEA-Werte in den Normalbereich schliefgt zum Beispiel eine Rezidivierung nicht aus, und ein partielles Abfallen der CEA-Werte mit längerem Verbleiben im pathologischen Bereich kann im weiteren Verlauf in den CEA-Normalbereich übergehen und ein Ende des malignen Wachstums anzeigen. Bei allen Patienten, deren postoperativer CEA-Verlauf der ersten Grundtendenz entsprach, konnte bisher kein weiteres Turmorwachstum festgestellt werden. Fiir eine endgiiltige Stellungnahme ist jedoch eine längere Oberwachung nötig, für die nach 18 Monaten Oberwachung eine routinemäßige CEA-Kontrolle in Abständen von 3-4 Monaten genügen diirfte. Besonderes Interesse gilt der »CEA-Stillstandsphase., die bei elf palliativ operierten Patienten mit weitgehend entfernter Tumormasse beobachtet wurde. Möglicherweise ist dieses Phänomen darauf zurückzuführen, dafg durch die Resektion der Tumormasse die immunologische Anergie des Patienten durchbrochen werden konnte. Genaue Untersuchungen zur Charakterisierung des individuellen Immunstatus sind in Vorbereitung. Der CEA-Verlauf korreliert weitgehend mit dem TNM-System zur Klassifizierung der Tumorausdehnung. Sind schon bei der ersten Operation Lymphknotenmetastasen (N1-3) feststellbar, so ist die Wahrscheinlichkeit fiir ein postoperatives Absinken der CEA-Konzentration, also für eine Beendigung des malignen Wachstums, sehr gering. Ein grundsätzlich starker Anstieg der CEA-Konzentration ist beim Auftreten von Fernmetastasen (M1) zu verzeichnen. Die CEA-Verlaufstendenz gibt jedoch

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keinen Anhaltspunkt fiber Zahl, Ausdehnung und der Metastasen. Einen wesentlichen Vorteil der Analyse von CEA-Verlaufstendenzen bietet die Möglichkeit, ein trotz Operation fortschreitendes Tumorwachstum erheblich früher zu erkennen, da besonders Lokalrezidive und Metastasierungen in vielen Fällen durch die übliche klinische Diagnostik nur im weit fortgeschrittenen Zustand feststellbar sind. Dieser Zeitgewinn von mehreren Monaten kann für den Erfolg einer zweiten Operation oder anderer therapeutischer Maßnahmen (zum Beispiel Chemotherapie oder Strahlentherapie) entscheidend sein. Es ist naheliegend, dafg CEA-Verlaufskontrollen auch bei der Therapieiiberwachung eine sinnvolle Interpretation ergeben und somit ein zusätzliches Kriterium für die Beurteilung des Therapieerfolges darstellen. Einzelne Fallstudien sind bereits bekannt (1, 5, 13), doch sollten umfangreichere Untersuchungen durchgeführt werden. Abschliefgend sei vermerkt, dafg die postoperative Oberwachung durch CEA-Verlaufskontrollen fiir den Patienten eine kaum nennenswerte Belästigung mit sich bringt und mit geringem apparativen Aufwand und niedrigem Kostenfaktor eingerichtet werden kann. Wir danken Fräulein S. Glock fiir die Mithilfe bei der Durchfiihrung des Radioimmuntests.

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Dr. H. J. Staab, Prof. Dr. F. A. Anderer Friedrich-Miesdier-Laboratorium der Max-Planck-Gesellschaft 7400 Tiibingen, Spemannstr. 37-39 Dr. E. Stumpf, Prof. Dr. R. Fischer Chirurgische Klinik des Städtischen Krankenhauses Bad Cannstatt 7000 Stuttgart 50, Theodor-Veiel-Str. 90

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