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Letter to the Editor
Can injection of PMMA-microspheres cause hypercalcemia?
Gottfried Lemperle1 Almir Moojen Nacul2 Flavio Borges Fortes3
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University of Frankfurt, Frankfurt, Germany Clinica Nacul, Porto Alegre, Brazil 3 Clinica Borges Fortes, Porto Alegre, Brazil 2
Address for correspondence: Gottfried Lemperle, MD, PhD Plastic Surgeon Wolfsgangstr. 64 D-60322 Frankfurt am Main, Germany Phone: +49 69 13024217 E-mail: [email protected]
There is no effective product in medicine without pros and cons. Our scientific literature is the forum to describe and discuss its benefits and side effects. We refer to the article by Negri AL et al. “Hypercalcemia secondary to granulomatous disease caused by the injection of methacrylate: a case series” (Clin Cases Mineral Bone Metab 2014;11(1): 444-48). We have read it with interest. The Authors are to be greeted by the publication of four cases relating severe hypercalcemia to granuloma formation after PMMA injection in gluteal regions. It is an interesting hypothesis that a possible overload of macrophages and giant cells contain 1-alpha-hydroxylase, which converts 25 (OH) vitamin D to 1,25-(OH)2 vitamin D, which causes PTH-suppression with consequent hypercalcemia. Four patients within four years may be an alarming sign - since ‘nil nocere’ is paramount especially in filler materials in aesthetic surgery. However, some criticism of the data may be allowed: 1. Probably, all 4 patients reported had no granulomas (growing tumors!), otherwise they would have had contacted their injectors. They had a normal and expected foreign body reaction. The rate of foreign body granulomas usually years (not months) after PMMA-microspheres injections is about 1 in1000 patients (1). 2. Of the 4 patients, case 1 had also silicone injected, case 2 had a pre-existing chronic renal failure stage III, case 3 had normal renal function 8 months before, and case 4 was HIV+ and had calcium depositions in glomerular capillaries and tubules compatible with tenofovir toxicity, e.g. 2 of the 4 cases had already decreased renal function. 3. Granuloma is not like granuloma; it is the body’s reaction to get rid of certain toxins, bacteria, or foreign bodies – with a similar cellular defense but different intracellular reactions. One cannot compare a systemic granulomatous reactions to certain bacteria (tuberculosis, leprosy, candidiasis) with a localized foreign body reaction to inert (!) microspheres. 4. Contrary to bacteria, fluid silicone, and PAAG, which form phagocytosable microdroplets and are broken down by intracellular enzymes, PMMA-microspheres are solid and
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kept within macrophages for the rest of patient’s life (2). We therefore doubt whether 1-alpha-hydroxylase plays a role in phagocytosis of PMMA. 5. The histological picture of case 4 in their article shows no granulomatous tissue at all (Figure 1) but a crude mixture of bone cement (PMMA-microspheres of all sizes) and not the sieved and cleaned microspheres around 40 microns contained today in Newplastic (3), Metacrill (4) and Artecoll/Artefill (2). Case 2 had mainly fat injections; therefore, the biopsy of a lump revealed probably necrotic fat. 6. Nothing is known about the volume of the injected PMMA. Buttock augmentation with any filler needs a huge amount of injectable, e.g. at least 200 ml, which will stimulate millions of macrophages and giant cells, eventually. 7. Moreover, was the injected product really PMMA (4) or eventually additional liquid silicone, as the author’s Figure 1 of case 4 suggests? PMMA microspheres cause fast fixation at the injection site (3, 5) while silicone fluid droplets cause little foreign body reaction and therefore can move by gravity to the knees, for example. 8. MRI should be more valuable to show differences between PMMA and other fillers into muscles. The MRI pattern of PMMA applied is very similar to a normal image with intramuscular strands of PMMA (Figure 2). 9. Plastic surgeons know as little about hypercalcemia as nephrologists know about PMMA-microsphere injections. We therefore feel that a co-operation with the injectors is mandatory to back the Author’s hypothesis. Correct injected products and volumes, and a clear diagnosis from a filler expert is missing, whether normal nodules with rather few macrophages, or real PMMA-granulomas were present ? 10. In conclusion: 2 convincing patients and 2 patients with pre-existing inhibited renal function provide not enough data to support the above hypothesis – with its possible consequences.
Figure 1 - Typical PMMA-granuloma with wide spaces between the single microspheres filled with macrophages and giant cells. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2015; 12(1): 82-83
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Can injection of PMMA-microspheres cause hypercalcemia?
Figure 2 - A) MRI of buttock without any filler. B) MRI of buttock with PMMA injection intramuscularly. C) MRI of buttock with liquid silicone injection.
References 1.
2.
3. 4.
5.
Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Wolters M, Eisemann-Klein M, Zimmermann U, Duffy DM. Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers. Part 1: Possible causes. Plast Reconstr Surg. 2009;123:184263. Lemperle G, Knapp TR, Sadick NS, Lemperle SM. ArteFill® permanent injectable for soft tissue augmentation: 1.Mechanism of action and injection techniques. Aesth Plast Surg. 2010;34:267-272. Nacul AM. Bioplastia na região glútea. In: Procedimentos estéticos minimamente invasivos. Yamaguchi, C. Ed Santos. São Paulo, 2005. Piacquadio D, Smith S, Anderson RA. Comparison of commercially available polymethylmethacrylate- based soft tissue fillers. Derm Surg. 2008;34:S48-52. Borges Fortes F, Lemperle G, Charrier U. A comparative study among PMMA based fillers commercially available in Brazil. Presented in Primer Consenso Mundial de Bioplastia. Guadalajara, Mexico. 5 y 6 de Diciembre, 2008.
Reply to the Letter to the Editor Armando Luis Negri Instituto de Investigaciones Metabolicas, Universidad del Salvador, Escuela de Medicina, Buenos Aires, Argentina Address for correspondence: Prof. Armando Luis Negri, MD, FACP Instituto de Investigaciones Metabolicas Universidad del Salvador, Escuela de Medicina Buenos Aires, Argentina E-mail: [email protected]
Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2015; 12(1): 82-83
We want to thank Dr. Lemperle et al. for their comments. They refer to our explanation on what happened with the patients we described in our case series as an “interesting hypothesis”. Foreign body reactions or granulomatous reactions are formed by macrophages. These cells produce the enzyme 1 Alfa hydroxylase that generates 1-25 (OH) 2 vitamin D, that produces hypercalcemia through increased intestinal absorption of calcium and increased bone resorption. This has been proven in the past with respect to other granulomatous diseases as sarcoidosis. We were very careful to measure 1-25 in our patients. In every single case 1-25 (OH) 2 vitamin D was increased above normal levels in patients with decreased renal function. These patients should have low 1-25 levels. In only one case we were able to demonstrate the actual granulomatous reaction or foreign body reaction in a biopsy (we grant Dr. Lemperle that perhaps we published not the best histological picture). We did not want to imply that hypercalcemia was the cause of the decreased renal function these patients had. We wanted to stress that decreased renal function certainly contributed to the increased serum calcium levels. The patients we describe were from different hospitals, and we were unable to contact the doctors that injected the filler in these patients, so we can’t be absolutely sure that methacrylate was the only substance injected in every case. After these patients we have seen two more patients with the same problem: one female patient was admitted to the intensive care unit with serum calcium of 17 mg/dl after having injections of methacrylate in her thighs; the other is known television artist that was admitted for hypercalcemia and hypercalcemic nephropathy who had also methacrylate injected as filler. We have been so worried about these cases that we sent the published article to our regulatory authorities (ANMAT) so that they could follow what really happens with methacrylate as filler.
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mARk yOuR cAlENdAR FOR may 16-20, 2015 EcE 2015 European congress of Endocrinology Dublin, Ireland For more information: http://www.ece2015.org/
October 9-12, 2015 ASBmR 2015 Annual meeting Seattle, Washington, USA For more information: www.asbmr.org
June 17-20, 2015 9th International Symposium on Nutritional Aspects of Osteoporosis Montreal, Quebec, Canada For more information: www.conf.purdue.edu/isnao2015
November 7-10, 2015 100° congresso Nazionale della Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (S.I.O.T.) Rome, Italy For more information: www.siot.it
June 27-30, 2015 7th International conference on children’s Bone Health Salzburg, Austria For more information: http://www.iccbh.org August 28-29, 2015 First European meeting on Bone marrow Adiposity Lille, France For more information: http://bma2015.sciencesconf.org/
may 17-22, 2016 10th World Biomaterials congress 2016 Montreal, Quebec, Canada For more information: http://www.wbc2016.org September 16-19, 2016 ASBmR 2016 Annual meeting Atlanta, Georgia, USA For more information: www.asbmr.org
September 1-3, 2015 3rd Joint meeting of the Bone Research Society (BRS) and the British Society for matrix Biology (BSmB) Edinburgh, United Kingdom For more information: www.brsoc.org.uk
WEB SITES OF INTEREST Advocacy Associations Associazione Italiana Pazienti Osteoporosi (AIPOS): [email protected] F.I.R.M.O. Fondazione Raffaella Becagli: http://www.fondazionefirmo.com/ Foundation for Paget’s Disease of Bone and Related Disorders: http://www.paget.org/ Hypoparathyroidism Association, Inc.: http://www.hypoparathyroidism.org/ International Osteoporosis Foundation: http://www.osteofound.org/ Mister Bone: http://www.misterbone.it/ National Osteoporosis Foundation: http://www.nof.org/ Osteogenesis Imperfecta Foundation, Inc.: http://www.oif.org/ Scientific Societies American Society for Bone and Mineral Research: http://www.asbmr.org/ European Calcified Tissue Society: www.ectsoc.org/ European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO): http://www.esceo.org International Bone and Mineral Society: http://www.IBMSonline.org/ Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases: www.siommms.it Società Italiana di Ortopedia e Medicina (OrtoMed): http://www.ortomed-siom.com/ Scientific Projects Trattamento Appropriato delle Rifratture Geriatriche in Toscana (TARGeT): http://www.target-project.net/ Editorial Initiatives Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism: www.ccmbm.com Journal of Bone and Mineral Research: http://www.iscd.org/
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Instructions to Authors Scope The Journal encourages the submission of case reports and clinical vignettes that provide new and exciting insights into the pathophysiology and characteristics of disorders related to skeletal function and mineral metabolism and/or highlight practical diagnostic and/or therapeutic considerations. The format of these papers should follow the one described in the “Preparation of Manuscript” section, with the added consideration of providing case historical data as appropriate. General Information Manuscripts should be sent in two copies to the Editor-in-Chief: Maria Luisa Brandi, M.D., Ph.D., Department of Surgery and Translational Medicine, University of Florence, Viale Pieraccini, 6 - 50139 Florence, Italy. Fax +39 055 2337867. E-mail: [email protected]. Manuscripts should also be submitted using the online submission and manuscript tracking system at http://author.ccmbm.com. Authors using the system for the first time are required to register in order to obtain a password. To simplify the typesetting process and speed up the processing of the manuscript, text, tables and figures, prepared using Word for Windows or Macintosh, should also be submitted in electronic format or by e-mail. High resolution illustrations (graphs included) should be submitted in TIF, JPG or EPS format, or in original prints of such good quality that they can be photographed. The Journal reserves the right to alter the manuscripts where necessary to make them conform with the stylistic and bibliographical conventions of the Journal. It is implicitly accepted by the Authors that all manuscripts will, upon publication, become the artistic and literary property of the Journal. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means – electronic, mechanical, photocopying, recording or other – without the written permission of the Publisher. Whenever the manuscript is subsequently cited, the Journal must be cited as the original source. Papers reporting experiments on humans must record the fact that the procedures were carried out in accordance with the Helsinki Declaration of 1975, and the 1983 revision of the same. Page proofs will be corrected by the Authors, who undertake to return them promptly to the Editorial Office. The first or corresponding Author(s) will receive, together with the proofs, notification of the cost of any eventually requested reprints. The papers will be complimentarily published with the exception of any eventual request of publishing coloured photographs, which will be charged to the Authors. Patient Anonymity and lnformed Consent It is the Author’s responsibility to ensure that
a patient’s anonymity is carefully protected and to verify that any experimental investigation with human subjects reported in the manuscript was performed with informed consent and following all the guidelines for experimental investigation with human subjects required by the institution(s) with which all the Authors are affiliated. Identifying information within written descriptions, photographs, or pedigrees should not be published. If such information is included as essential scientific information, the Authors must submit written consent of the patient, parent, or guardian as applicable to be published in the Journal. Authors should mask patients’ eyes and remove patients’ names from figures. Ethical/Legal Considerations A submitted manuscript must be an original contribution not previously published (except as an abstract or preliminary report), must not be under consideration for publication elsewhere, and, if accepted, must not be published elsewhere in similar form, in any language, without the consent of the editor. Each person listed as an Author is expected to have participated in the study to a significant extent. Although the editors and referees make every effort to ensure the validity of published manuscripts, the final responsibility rests with the Authors, not with the Journal, its editors, or the publisher. Ethical review The editors and the publisher support the principles of the Declaration of Helsinki, and expect the authors of papers submitted to the journal to have obtained ethical consent and followed all legal and regulatory requirements for human experimentation with drugs, including informed consent, applicable in their institution and country. Type of Manuscript Succinct and carefully prepared papers are favored in terms of impact as well as readability. Different categories of papers are published. Although Authors are invited to submit manuscripts in particular categories, the editors reserve the right to determine in which category a paper is ultimately published, according to the following criteria. Articles Articles are definitive and comprehensive descriptions of major research findings of broad significance for readers of Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. The results described should be both novel and of wide interest. Articles may be of any length and may contain as many display items as appropriate for the subject matter. Brief reports Usually describe one to three patients or a single family. The text is limited to 2000 words, a maximum of 3 tables and figures (total), and up to 25 references. They do not include an abstract.
Clinical case discussions Manuscripts consider the step-by-step process of clinical decision making. Information about a patient is presented to an expert clinician(s) in stages to simulate the way such information emerges during clinical practice. The clinician responds as new information is presented, sharing his or her reasoning with the reader. The text should not exceed 2500 words, and there should be no more than 20 references. The use of clinical illustrative materials, such as x-ray films, is encouraged. Clinical vignettes Are classic images of common medical conditions. Visual images are an important part of what we do and learn in medicine. This feature is intended to capture the sense of visual discovery and variety that physicians experience. Clinical trials Articles are evidence-based results of clinical trials relevant to practicing physicians, both primary care providers and specialists. These studies are scrutinized for the strength of the hypothesis, the rigor of the experimerital design, the evaluation and interpretation of the data, and the clinical implications of the study. In addition, clinical trials are subjected to a separate statistical reviewer. Articles detail the pharmacology and the use of specific drugs used to treat particular diseases. Because the essence of Clinical Trials articles is the evolution of therapeutic intervention, the Journal expects that the Authors of such articles will not have financial associations with a company (or competitor) that makes a product discussed in the article. Perspectives Perspectives provide background and context for an article in the issue in which they appear. Perspectives are limited to 800 words and usualIy include an illustration. There are no reference citations. Commentaries Usually provide commentary and analysis concerning an article in the issue of the Journal in which they appear. They may include an illustration or table. They are nearly always solicited, although occasionally, unsolicited proposals may be considered. Commentaries are limited to 1200 words, with up to 5 references. Mini-reviews Mini-reviews are published by invitation only. However, proposals may be submitted in the form of a brief letter to the editors at any time. The letter should state the topic and Authors of the proposed review, and why the topic is of particular interest in the field. Book reviews Are generally solicited. We are willing to consider proposals for book reviews, but please contact the editorial office before submitting a review.
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BINOSTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Binosto 70 mg compresse effervescenti
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa effervescente contiene 70 mg di acido alendronico come 91,37 mg di alendronato triidrato sodico. Eccipienti: Ogni compressa effervescente contiene 602,54 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa effervescente Compresse effervescenti di colore bianco-biancastro, piatte, rotonde con un diametro di 25 mm e con bordi smussati.
4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Binosto riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose raccomandata è di una compressa effervescente da 70 mg in monosomministrazione settimanale. I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di Binosto 70 mg, devono assumere una compressa effervescente al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse effervescenti lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa effervescente una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza. Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Binosto, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Modo di somministrazione Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato: Binosto 70 mg deve essere assunto almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale della giornata, solamente con acqua di rubinetto. E’ probabile che altre bevande (inclusa l’acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5). Per facilitare il raggiungimento dello stomaco e di conseguenza minimizzare il rischio di irritazione locale ed esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4): • Binosto 70 mg deve essere assunto solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, sciolto in mezzo bicchiere di acqua di rubinetto (non meno di 120 ml). La soluzione deve essere bevuta quando ha terminato di frizzare e la compressa effervescente si è completamente sciolta dando origine ad una soluzione limpida ed incolore, seguita da almeno 30 ml di acqua di rubinetto (un sesto di bicchiere). Può essere assunta ulteriore acqua di rubinetto. • I pazienti non devono deglutire la compressa effervescente non dissolta, non devono masticare la compressa effervescente o lasciare che la compressa effervescente si dissolva nella loro bocca perché può causare irritazione orofaringea. • Se la compressa non si dissolve completamente, la soluzione può essere mescolata finché non sia limpida ed incolore. • I pazienti non si devono distendere fintanto che non abbiano mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo aver assunto la compressa effervescente. • I pazienti non devono distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto Binosto 70 mg. • Binosto 70 mg non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata. I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’assunzione con la dieta non è adeguata (vedere paragrafo 4.4). Popolazione anziana: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione della funzione renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in proposito. Popolazione pediatrica: L’aledronato sodico non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto i dati sulla sicurezza e l’efficacia in condizioni associate con l’osteoporosi pediatrica non sono sufficienti (vedere anche paragrafo 5.1). Binosto 70 mg non è stato studiato per il trattamento di osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
4.3 Controindicazioni
• • •
Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.
• •
Ipocalcemia. Vedere anche sezione 4.4
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale.In pazienti in trattamento con l’alendronato sono state riportate reazioni a carico dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, erosioni esofagee ed ulcere esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee o perforazioni. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore o gonfiore o dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi. Il rischio di esperienze avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei. Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze. L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite) è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali. Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: • potenza del bifosfonato (la più alta per l’acido zoledronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa • cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo • un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza. Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti in condizione di salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un’osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Durante il trattamento con i bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore. Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati segnalati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nella esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi. Fratture atipiche del femore Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con i bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il tratta-
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mento con i bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Non si raccomanda l’uso dell’alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall’età o dall’uso dei glucocorticoidi. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con l’alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare il trattamento con Binosto. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso della terapia con Binosto 70 mg. A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio). Nei pazienti che ricevono glucocorticoidi è particolarmente importante garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Eccipienti Questo farmaco contiene 26,2 mmol (o 602,54 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
E’ probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione di qualsiasi altro farmaco orale (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). Non ci si aspetta nessuna altra interazione di rilevanza clinica con medicinali. Durante gli studi clinici un certo numero di pazienti hanno assunto estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale) mentre assumevano l’alendronato. Non sono state identificate reazioni avverse attribuibili al loro uso concomitante. Poiché l’uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con l’alendronato. Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, l’alendronato è stato utilizzato in studi clinici in concomitanza con un’ampia gamma di medicinali senza evidenza di interazioni cliniche avverse.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza L’alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’alendronato in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte umano. Considerate le indicazioni, l’alendronato non deve essere usato da donne che allattano. Fertilità I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con i bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con i bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).
STUDIO DI 1 ANNO alendronato alendronato 70 mg una 10 mg/die volta alla settimana (n=519) (n=370) % %
(n=397) %
dolore addominale
3.7
3.0
6.6
dispepsia
2.7
2.2
3.6
3.5
rigurgito acido
1.9
2.4
2.0
4.3
nausea
1.9
2.4
3.6
4.0
distensione addominale
1.0
1.4
1.0
0.8
costipazione
0.8
1.6
3.1
1.8
diarrea
0.6
0.5
3.1
1.8
disfagia
0.4
0.5
1.0
0.0
flatulenza
0.4
1.6
2.6
0.5
gastrite
0.2
1.1
0.5
1.3
ulcera gastrica
0.0
1.1
0.0
0.0
ulcera esofagea
0.0
0.0
1.5
0.0
Musculoscheletriche Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) Crampi muscolari
2.9
3.2
4.1
2.5
0.2
1.1
0.0
1.0
4.8
0.4
0.3
2.6
1.5
Neurologici Cefalea
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing: Reazioni avverse Molto comune (>1/10)
Comune < 1/10)
Non comune (>1/1000, 1/10.000,
Letter to the Editor
Can injection of PMMA-microspheres cause hypercalcemia?
Gottfried Lemperle1 Almir Moojen Nacul2 Flavio Borges Fortes3
1
University of Frankfurt, Frankfurt, Germany Clinica Nacul, Porto Alegre, Brazil 3 Clinica Borges Fortes, Porto Alegre, Brazil 2
Address for correspondence: Gottfried Lemperle, MD, PhD Plastic Surgeon Wolfsgangstr. 64 D-60322 Frankfurt am Main, Germany Phone: +49 69 13024217 E-mail: [email protected]
There is no effective product in medicine without pros and cons. Our scientific literature is the forum to describe and discuss its benefits and side effects. We refer to the article by Negri AL et al. “Hypercalcemia secondary to granulomatous disease caused by the injection of methacrylate: a case series” (Clin Cases Mineral Bone Metab 2014;11(1): 444-48). We have read it with interest. The Authors are to be greeted by the publication of four cases relating severe hypercalcemia to granuloma formation after PMMA injection in gluteal regions. It is an interesting hypothesis that a possible overload of macrophages and giant cells contain 1-alpha-hydroxylase, which converts 25 (OH) vitamin D to 1,25-(OH)2 vitamin D, which causes PTH-suppression with consequent hypercalcemia. Four patients within four years may be an alarming sign - since ‘nil nocere’ is paramount especially in filler materials in aesthetic surgery. However, some criticism of the data may be allowed: 1. Probably, all 4 patients reported had no granulomas (growing tumors!), otherwise they would have had contacted their injectors. They had a normal and expected foreign body reaction. The rate of foreign body granulomas usually years (not months) after PMMA-microspheres injections is about 1 in1000 patients (1). 2. Of the 4 patients, case 1 had also silicone injected, case 2 had a pre-existing chronic renal failure stage III, case 3 had normal renal function 8 months before, and case 4 was HIV+ and had calcium depositions in glomerular capillaries and tubules compatible with tenofovir toxicity, e.g. 2 of the 4 cases had already decreased renal function. 3. Granuloma is not like granuloma; it is the body’s reaction to get rid of certain toxins, bacteria, or foreign bodies – with a similar cellular defense but different intracellular reactions. One cannot compare a systemic granulomatous reactions to certain bacteria (tuberculosis, leprosy, candidiasis) with a localized foreign body reaction to inert (!) microspheres. 4. Contrary to bacteria, fluid silicone, and PAAG, which form phagocytosable microdroplets and are broken down by intracellular enzymes, PMMA-microspheres are solid and
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kept within macrophages for the rest of patient’s life (2). We therefore doubt whether 1-alpha-hydroxylase plays a role in phagocytosis of PMMA. 5. The histological picture of case 4 in their article shows no granulomatous tissue at all (Figure 1) but a crude mixture of bone cement (PMMA-microspheres of all sizes) and not the sieved and cleaned microspheres around 40 microns contained today in Newplastic (3), Metacrill (4) and Artecoll/Artefill (2). Case 2 had mainly fat injections; therefore, the biopsy of a lump revealed probably necrotic fat. 6. Nothing is known about the volume of the injected PMMA. Buttock augmentation with any filler needs a huge amount of injectable, e.g. at least 200 ml, which will stimulate millions of macrophages and giant cells, eventually. 7. Moreover, was the injected product really PMMA (4) or eventually additional liquid silicone, as the author’s Figure 1 of case 4 suggests? PMMA microspheres cause fast fixation at the injection site (3, 5) while silicone fluid droplets cause little foreign body reaction and therefore can move by gravity to the knees, for example. 8. MRI should be more valuable to show differences between PMMA and other fillers into muscles. The MRI pattern of PMMA applied is very similar to a normal image with intramuscular strands of PMMA (Figure 2). 9. Plastic surgeons know as little about hypercalcemia as nephrologists know about PMMA-microsphere injections. We therefore feel that a co-operation with the injectors is mandatory to back the Author’s hypothesis. Correct injected products and volumes, and a clear diagnosis from a filler expert is missing, whether normal nodules with rather few macrophages, or real PMMA-granulomas were present ? 10. In conclusion: 2 convincing patients and 2 patients with pre-existing inhibited renal function provide not enough data to support the above hypothesis – with its possible consequences.
Figure 1 - Typical PMMA-granuloma with wide spaces between the single microspheres filled with macrophages and giant cells. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2015; 12(1): 82-83
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Can injection of PMMA-microspheres cause hypercalcemia?
Figure 2 - A) MRI of buttock without any filler. B) MRI of buttock with PMMA injection intramuscularly. C) MRI of buttock with liquid silicone injection.
References 1.
2.
3. 4.
5.
Lemperle G, Gauthier-Hazan N, Wolters M, Eisemann-Klein M, Zimmermann U, Duffy DM. Foreign body granulomas after all injectable dermal fillers. Part 1: Possible causes. Plast Reconstr Surg. 2009;123:184263. Lemperle G, Knapp TR, Sadick NS, Lemperle SM. ArteFill® permanent injectable for soft tissue augmentation: 1.Mechanism of action and injection techniques. Aesth Plast Surg. 2010;34:267-272. Nacul AM. Bioplastia na região glútea. In: Procedimentos estéticos minimamente invasivos. Yamaguchi, C. Ed Santos. São Paulo, 2005. Piacquadio D, Smith S, Anderson RA. Comparison of commercially available polymethylmethacrylate- based soft tissue fillers. Derm Surg. 2008;34:S48-52. Borges Fortes F, Lemperle G, Charrier U. A comparative study among PMMA based fillers commercially available in Brazil. Presented in Primer Consenso Mundial de Bioplastia. Guadalajara, Mexico. 5 y 6 de Diciembre, 2008.
Reply to the Letter to the Editor Armando Luis Negri Instituto de Investigaciones Metabolicas, Universidad del Salvador, Escuela de Medicina, Buenos Aires, Argentina Address for correspondence: Prof. Armando Luis Negri, MD, FACP Instituto de Investigaciones Metabolicas Universidad del Salvador, Escuela de Medicina Buenos Aires, Argentina E-mail: [email protected]
Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 2015; 12(1): 82-83
We want to thank Dr. Lemperle et al. for their comments. They refer to our explanation on what happened with the patients we described in our case series as an “interesting hypothesis”. Foreign body reactions or granulomatous reactions are formed by macrophages. These cells produce the enzyme 1 Alfa hydroxylase that generates 1-25 (OH) 2 vitamin D, that produces hypercalcemia through increased intestinal absorption of calcium and increased bone resorption. This has been proven in the past with respect to other granulomatous diseases as sarcoidosis. We were very careful to measure 1-25 in our patients. In every single case 1-25 (OH) 2 vitamin D was increased above normal levels in patients with decreased renal function. These patients should have low 1-25 levels. In only one case we were able to demonstrate the actual granulomatous reaction or foreign body reaction in a biopsy (we grant Dr. Lemperle that perhaps we published not the best histological picture). We did not want to imply that hypercalcemia was the cause of the decreased renal function these patients had. We wanted to stress that decreased renal function certainly contributed to the increased serum calcium levels. The patients we describe were from different hospitals, and we were unable to contact the doctors that injected the filler in these patients, so we can’t be absolutely sure that methacrylate was the only substance injected in every case. After these patients we have seen two more patients with the same problem: one female patient was admitted to the intensive care unit with serum calcium of 17 mg/dl after having injections of methacrylate in her thighs; the other is known television artist that was admitted for hypercalcemia and hypercalcemic nephropathy who had also methacrylate injected as filler. We have been so worried about these cases that we sent the published article to our regulatory authorities (ANMAT) so that they could follow what really happens with methacrylate as filler.
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mARk yOuR cAlENdAR FOR may 16-20, 2015 EcE 2015 European congress of Endocrinology Dublin, Ireland For more information: http://www.ece2015.org/
October 9-12, 2015 ASBmR 2015 Annual meeting Seattle, Washington, USA For more information: www.asbmr.org
June 17-20, 2015 9th International Symposium on Nutritional Aspects of Osteoporosis Montreal, Quebec, Canada For more information: www.conf.purdue.edu/isnao2015
November 7-10, 2015 100° congresso Nazionale della Società Italiana di Ortopedia e Traumatologia (S.I.O.T.) Rome, Italy For more information: www.siot.it
June 27-30, 2015 7th International conference on children’s Bone Health Salzburg, Austria For more information: http://www.iccbh.org August 28-29, 2015 First European meeting on Bone marrow Adiposity Lille, France For more information: http://bma2015.sciencesconf.org/
may 17-22, 2016 10th World Biomaterials congress 2016 Montreal, Quebec, Canada For more information: http://www.wbc2016.org September 16-19, 2016 ASBmR 2016 Annual meeting Atlanta, Georgia, USA For more information: www.asbmr.org
September 1-3, 2015 3rd Joint meeting of the Bone Research Society (BRS) and the British Society for matrix Biology (BSmB) Edinburgh, United Kingdom For more information: www.brsoc.org.uk
WEB SITES OF INTEREST Advocacy Associations Associazione Italiana Pazienti Osteoporosi (AIPOS): [email protected] F.I.R.M.O. Fondazione Raffaella Becagli: http://www.fondazionefirmo.com/ Foundation for Paget’s Disease of Bone and Related Disorders: http://www.paget.org/ Hypoparathyroidism Association, Inc.: http://www.hypoparathyroidism.org/ International Osteoporosis Foundation: http://www.osteofound.org/ Mister Bone: http://www.misterbone.it/ National Osteoporosis Foundation: http://www.nof.org/ Osteogenesis Imperfecta Foundation, Inc.: http://www.oif.org/ Scientific Societies American Society for Bone and Mineral Research: http://www.asbmr.org/ European Calcified Tissue Society: www.ectsoc.org/ European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO): http://www.esceo.org International Bone and Mineral Society: http://www.IBMSonline.org/ Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases: www.siommms.it Società Italiana di Ortopedia e Medicina (OrtoMed): http://www.ortomed-siom.com/ Scientific Projects Trattamento Appropriato delle Rifratture Geriatriche in Toscana (TARGeT): http://www.target-project.net/ Editorial Initiatives Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism: www.ccmbm.com Journal of Bone and Mineral Research: http://www.iscd.org/
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clinical cases in mineral and Bone metabolism 2015; 12(1): 84
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Instructions to Authors Scope The Journal encourages the submission of case reports and clinical vignettes that provide new and exciting insights into the pathophysiology and characteristics of disorders related to skeletal function and mineral metabolism and/or highlight practical diagnostic and/or therapeutic considerations. The format of these papers should follow the one described in the “Preparation of Manuscript” section, with the added consideration of providing case historical data as appropriate. General Information Manuscripts should be sent in two copies to the Editor-in-Chief: Maria Luisa Brandi, M.D., Ph.D., Department of Surgery and Translational Medicine, University of Florence, Viale Pieraccini, 6 - 50139 Florence, Italy. Fax +39 055 2337867. E-mail: [email protected]. Manuscripts should also be submitted using the online submission and manuscript tracking system at http://author.ccmbm.com. Authors using the system for the first time are required to register in order to obtain a password. To simplify the typesetting process and speed up the processing of the manuscript, text, tables and figures, prepared using Word for Windows or Macintosh, should also be submitted in electronic format or by e-mail. High resolution illustrations (graphs included) should be submitted in TIF, JPG or EPS format, or in original prints of such good quality that they can be photographed. The Journal reserves the right to alter the manuscripts where necessary to make them conform with the stylistic and bibliographical conventions of the Journal. It is implicitly accepted by the Authors that all manuscripts will, upon publication, become the artistic and literary property of the Journal. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any means – electronic, mechanical, photocopying, recording or other – without the written permission of the Publisher. Whenever the manuscript is subsequently cited, the Journal must be cited as the original source. Papers reporting experiments on humans must record the fact that the procedures were carried out in accordance with the Helsinki Declaration of 1975, and the 1983 revision of the same. Page proofs will be corrected by the Authors, who undertake to return them promptly to the Editorial Office. The first or corresponding Author(s) will receive, together with the proofs, notification of the cost of any eventually requested reprints. The papers will be complimentarily published with the exception of any eventual request of publishing coloured photographs, which will be charged to the Authors. Patient Anonymity and lnformed Consent It is the Author’s responsibility to ensure that
a patient’s anonymity is carefully protected and to verify that any experimental investigation with human subjects reported in the manuscript was performed with informed consent and following all the guidelines for experimental investigation with human subjects required by the institution(s) with which all the Authors are affiliated. Identifying information within written descriptions, photographs, or pedigrees should not be published. If such information is included as essential scientific information, the Authors must submit written consent of the patient, parent, or guardian as applicable to be published in the Journal. Authors should mask patients’ eyes and remove patients’ names from figures. Ethical/Legal Considerations A submitted manuscript must be an original contribution not previously published (except as an abstract or preliminary report), must not be under consideration for publication elsewhere, and, if accepted, must not be published elsewhere in similar form, in any language, without the consent of the editor. Each person listed as an Author is expected to have participated in the study to a significant extent. Although the editors and referees make every effort to ensure the validity of published manuscripts, the final responsibility rests with the Authors, not with the Journal, its editors, or the publisher. Ethical review The editors and the publisher support the principles of the Declaration of Helsinki, and expect the authors of papers submitted to the journal to have obtained ethical consent and followed all legal and regulatory requirements for human experimentation with drugs, including informed consent, applicable in their institution and country. Type of Manuscript Succinct and carefully prepared papers are favored in terms of impact as well as readability. Different categories of papers are published. Although Authors are invited to submit manuscripts in particular categories, the editors reserve the right to determine in which category a paper is ultimately published, according to the following criteria. Articles Articles are definitive and comprehensive descriptions of major research findings of broad significance for readers of Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism. The results described should be both novel and of wide interest. Articles may be of any length and may contain as many display items as appropriate for the subject matter. Brief reports Usually describe one to three patients or a single family. The text is limited to 2000 words, a maximum of 3 tables and figures (total), and up to 25 references. They do not include an abstract.
Clinical case discussions Manuscripts consider the step-by-step process of clinical decision making. Information about a patient is presented to an expert clinician(s) in stages to simulate the way such information emerges during clinical practice. The clinician responds as new information is presented, sharing his or her reasoning with the reader. The text should not exceed 2500 words, and there should be no more than 20 references. The use of clinical illustrative materials, such as x-ray films, is encouraged. Clinical vignettes Are classic images of common medical conditions. Visual images are an important part of what we do and learn in medicine. This feature is intended to capture the sense of visual discovery and variety that physicians experience. Clinical trials Articles are evidence-based results of clinical trials relevant to practicing physicians, both primary care providers and specialists. These studies are scrutinized for the strength of the hypothesis, the rigor of the experimerital design, the evaluation and interpretation of the data, and the clinical implications of the study. In addition, clinical trials are subjected to a separate statistical reviewer. Articles detail the pharmacology and the use of specific drugs used to treat particular diseases. Because the essence of Clinical Trials articles is the evolution of therapeutic intervention, the Journal expects that the Authors of such articles will not have financial associations with a company (or competitor) that makes a product discussed in the article. Perspectives Perspectives provide background and context for an article in the issue in which they appear. Perspectives are limited to 800 words and usualIy include an illustration. There are no reference citations. Commentaries Usually provide commentary and analysis concerning an article in the issue of the Journal in which they appear. They may include an illustration or table. They are nearly always solicited, although occasionally, unsolicited proposals may be considered. Commentaries are limited to 1200 words, with up to 5 references. Mini-reviews Mini-reviews are published by invitation only. However, proposals may be submitted in the form of a brief letter to the editors at any time. The letter should state the topic and Authors of the proposed review, and why the topic is of particular interest in the field. Book reviews Are generally solicited. We are willing to consider proposals for book reviews, but please contact the editorial office before submitting a review.
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BINOSTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Binosto 70 mg compresse effervescenti
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa effervescente contiene 70 mg di acido alendronico come 91,37 mg di alendronato triidrato sodico. Eccipienti: Ogni compressa effervescente contiene 602,54 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa effervescente Compresse effervescenti di colore bianco-biancastro, piatte, rotonde con un diametro di 25 mm e con bordi smussati.
4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi postmenopausale. Binosto riduce il rischio di fratture vertebrali e dell’anca.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia La dose raccomandata è di una compressa effervescente da 70 mg in monosomministrazione settimanale. I pazienti devono essere informati che in caso di mancata assunzione della dose di Binosto 70 mg, devono assumere una compressa effervescente al mattino successivo al giorno in cui se ne sono accorti. Non si devono prendere due compresse effervescenti lo stesso giorno ma si deve ricominciare ad assumere una compressa effervescente una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza. Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Binosto, in particolare dopo 5 o più anni d’uso. Modo di somministrazione Per ottenere un adeguato assorbimento dell’alendronato: Binosto 70 mg deve essere assunto almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicinale della giornata, solamente con acqua di rubinetto. E’ probabile che altre bevande (inclusa l’acqua minerale), alimenti ed alcuni medicinali riducano l’assorbimento dell’alendronato (vedere paragrafo 4.5). Per facilitare il raggiungimento dello stomaco e di conseguenza minimizzare il rischio di irritazione locale ed esofagea e delle reazioni avverse correlate (vedere paragrafo 4.4): • Binosto 70 mg deve essere assunto solo dopo essersi alzati dal letto per iniziare la giornata, sciolto in mezzo bicchiere di acqua di rubinetto (non meno di 120 ml). La soluzione deve essere bevuta quando ha terminato di frizzare e la compressa effervescente si è completamente sciolta dando origine ad una soluzione limpida ed incolore, seguita da almeno 30 ml di acqua di rubinetto (un sesto di bicchiere). Può essere assunta ulteriore acqua di rubinetto. • I pazienti non devono deglutire la compressa effervescente non dissolta, non devono masticare la compressa effervescente o lasciare che la compressa effervescente si dissolva nella loro bocca perché può causare irritazione orofaringea. • Se la compressa non si dissolve completamente, la soluzione può essere mescolata finché non sia limpida ed incolore. • I pazienti non si devono distendere fintanto che non abbiano mangiato qualcosa, il che deve avvenire almeno 30 minuti dopo aver assunto la compressa effervescente. • I pazienti non devono distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto Binosto 70 mg. • Binosto 70 mg non deve essere assunto al momento di coricarsi o prima di alzarsi dal letto all’inizio della giornata. I pazienti devono assumere integratori di calcio e vitamina D se l’assunzione con la dieta non è adeguata (vedere paragrafo 4.4). Popolazione anziana: Negli studi clinici non è stata dimostrata nessuna differenza legata all’età nei profili di efficacia o di sicurezza dell’alendronato. Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Compromissione della funzione renale: Non è necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (VFG) maggiore di 35 ml/min. L’alendronato non è raccomandato in pazienti con funzione renale compromessa quando la VFG è minore di 35 ml/min, in quanto non vi sono esperienze in proposito. Popolazione pediatrica: L’aledronato sodico non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni in quanto i dati sulla sicurezza e l’efficacia in condizioni associate con l’osteoporosi pediatrica non sono sufficienti (vedere anche paragrafo 5.1). Binosto 70 mg non è stato studiato per il trattamento di osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
4.3 Controindicazioni
• • •
Ipersensibilità all’alendronato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Patologie dell’esofago e altri fattori che ritardano lo svuotamento esofageo, come stenosi o acalasia. Impossibilità a stare in piedi o seduti con il busto eretto per almeno 30 minuti.
• •
Ipocalcemia. Vedere anche sezione 4.4
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
L’alendronato può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. A causa del potenziale peggioramento della patologia di base, si deve agire con cautela nel somministrare l’alendronato a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, patologie esofagee, gastrite, duodenite, ulcere o con storia recente (entro l’anno precedente) di patologie gastrointestinali importanti quali ulcera peptica o sanguinamento gastrointestinale attivo o chirurgia del tratto gastrointestinale superiore esclusa la piloroplastica (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con esofago di Barrett già noto, i medici prescrittori devono valutare i benefici ed i rischi potenziali dell’alendronato su base individuale.In pazienti in trattamento con l’alendronato sono state riportate reazioni a carico dell’esofago (alcune gravi e con necessità di ospedalizzazione) quali esofagite, erosioni esofagee ed ulcere esofagee, raramente seguite da stenosi esofagee o perforazioni. Il medico deve, pertanto, fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare il paziente di interrompere l’alendronato e rivolgersi ad un medico nel caso si verifichino sintomi di irritazione esofagea quali disfagia, dolore o gonfiore o dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi. Il rischio di esperienze avverse gravi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono l’alendronato in maniera appropriata e/o che continuano ad assumere l’alendronato dopo lo sviluppo di sintomi riferibili ad irritazione esofagea. E’ molto importante che il paziente conosca e comprenda bene le modalità di assunzione del farmaco (vedere paragrafo 4.2). Il paziente deve essere informato che se non vengono seguite queste precauzioni, può aumentare il rischio di problemi esofagei. Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati (dopo l’entrata in commercio del farmaco) rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali gravi ed associati a complicanze. L’osteonecrosi della mandibola/mascella, generalmente associata ad estrazione dentale e/o ad infezione locale (inclusa l’osteomielite) è stata riportata in pazienti oncologici in trattamento con regimi comprendenti i bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. L’osteonecrosi della mandibola/mascella è stata anche riportata in pazienti con osteoporosi in trattamento con i bifosfonati orali. Quando si valuta il rischio dell’individuo di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella devono essere presi in considerazione i seguenti fattori di rischio: • potenza del bifosfonato (la più alta per l’acido zoledronico), via di somministrazione (vedere sopra) e dose cumulativa • cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, fumo • un’anamnesi di malattia odontoiatrica, scarsa igiene orale, malattia periodontale, procedure odontoiatriche invasive e protesi dentarie con scarsa aderenza. Prima di iniziare il trattamento con i bifosfonati in pazienti in condizione di salute dentale scadente deve essere presa in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive. Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure odontoiatriche invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato un’osteonecrosi della mandibola/mascella durante la terapia con i bifosfonati, la chirurgia odontoiatrica può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente, sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio. Durante il trattamento con i bifosfonati, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a periodici controlli odontoiatrici, e a segnalare qualsiasi tipo di sintomo orale quale mobilità dentale, dolore, o gonfiore. Nei pazienti trattati con bifosfonati sono stati segnalati dolori ossei, articolari e/o muscolari. Nella esperienza post-marketing questi sintomi sono stati raramente gravi e/o hanno causato disabilità (vedere paragrafo 4.8). I tempi di esordio dei sintomi sono risultati variabili da un giorno a diversi mesi dall’inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti l’interruzione ha dato luogo ad un sollievo dai sintomi. A seguito di una nuova somministrazione dello stesso farmaco o di un altro bisfosfonato, un sottogruppo di pazienti è andato incontro ad una ricaduta dei sintomi. Fratture atipiche del femore Sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l’osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all’inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con i bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. E’ stata segnalata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale. Durante il tratta-
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mento con i bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di un’incompleta frattura del femore. Non si raccomanda l’uso dell’alendronato in pazienti con compromissione della funzione renale quando la VFG è minore di 35 ml/min (vedere paragrafo 4.2). Si devono considerare con attenzione cause di osteoporosi diverse dalla carenza di estrogeni e dall’età o dall’uso dei glucocorticoidi. L’ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia con l’alendronato (vedere paragrafo 4.3). Anche altri disordini del metabolismo minerale (come una carenza di vitamina D e ipoparatiroidismo) devono essere trattati adeguatamente prima di iniziare il trattamento con Binosto. In pazienti affetti da queste condizioni cliniche deve essere effettuato il monitoraggio dei livelli del calcio sierico e dei sintomi di ipocalcemia nel corso della terapia con Binosto 70 mg. A causa dell’effetto positivo dell’alendronato sull’incremento della mineralizzazione dell’osso, possono verificarsi diminuzioni dei livelli sierici del calcio e dei fosfati specialmente nei pazienti che assumono glucocorticoidi nei quali l’assorbimento del calcio può essere ridotto. Tali diminuzioni sono usualmente limitate ed asintomatiche. Vi sono state tuttavia rare segnalazioni di ipocalcemia sintomatica, occasionalmente gravi e spesso a carico di pazienti con condizioni predisponenti (es.: ipoparatiroidismo, deficit di vitamina D e malassorbimento del calcio). Nei pazienti che ricevono glucocorticoidi è particolarmente importante garantire un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Eccipienti Questo farmaco contiene 26,2 mmol (o 602,54 mg) di sodio per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
E’ probabile che cibo e bevande (inclusa l’acqua minerale), integratori di calcio, antiacidi e altri farmaci per somministrazione orale, se assunti contemporaneamente all’alendronato, interferiscano con l’assorbimento di quest’ultimo. Di conseguenza, i pazienti devono lasciare trascorrere almeno 30 minuti dall’assunzione dell’alendronato prima dell’assunzione di qualsiasi altro farmaco orale (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2). Non ci si aspetta nessuna altra interazione di rilevanza clinica con medicinali. Durante gli studi clinici un certo numero di pazienti hanno assunto estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale) mentre assumevano l’alendronato. Non sono state identificate reazioni avverse attribuibili al loro uso concomitante. Poiché l’uso dei Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS) è associato con irritazione gastrointestinale, si deve usare cautela durante il trattamento concomitante con l’alendronato. Sebbene non siano stati condotti studi specifici di interazione, l’alendronato è stato utilizzato in studi clinici in concomitanza con un’ampia gamma di medicinali senza evidenza di interazioni cliniche avverse.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza L’alendronato non deve essere usato durante la gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull’uso dell’alendronato in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale o lo sviluppo postnatale. L’alendronato ha causato distocia dovuta all’ipocalcemia nei ratti in gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’alendronato viene escreto nel latte umano. Considerate le indicazioni, l’alendronato non deve essere usato da donne che allattano. Fertilità I bifosfonati sono incorporati nella matrice dell’osso, dalla quale sono gradualmente rilasciati nell’arco di anni. Il quantitativo di bifosfonati incorporati nell’osso dell’adulto, e quindi, il quantitativo disponibile per il rilascio nella circolazione sistemica, è direttamente correlato alla dose e alla durata dell’uso di bifosfonati (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati sul rischio fetale nell’uomo. Tuttavia, vi è un rischio teorico di danno fetale, principalmente scheletrico, se una donna rimane incinta dopo aver completato un ciclo di terapia con i bifosfonati. Non è stato studiato l’impatto sul rischio di variabili quali il tempo che intercorre tra la cessazione della terapia con i bifosfonati e il concepimento, il tipo di bifosfonato usato, e la via di somministrazione (via endovenosa nei confronti della via orale).
STUDIO DI 1 ANNO alendronato alendronato 70 mg una 10 mg/die volta alla settimana (n=519) (n=370) % %
(n=397) %
dolore addominale
3.7
3.0
6.6
dispepsia
2.7
2.2
3.6
3.5
rigurgito acido
1.9
2.4
2.0
4.3
nausea
1.9
2.4
3.6
4.0
distensione addominale
1.0
1.4
1.0
0.8
costipazione
0.8
1.6
3.1
1.8
diarrea
0.6
0.5
3.1
1.8
disfagia
0.4
0.5
1.0
0.0
flatulenza
0.4
1.6
2.6
0.5
gastrite
0.2
1.1
0.5
1.3
ulcera gastrica
0.0
1.1
0.0
0.0
ulcera esofagea
0.0
0.0
1.5
0.0
Musculoscheletriche Dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) Crampi muscolari
2.9
3.2
4.1
2.5
0.2
1.1
0.0
1.0
4.8
0.4
0.3
2.6
1.5
Neurologici Cefalea
Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing: Reazioni avverse Molto comune (>1/10)
Comune < 1/10)
Non comune (>1/1000, 1/10.000,
