Knochenersatz

Knochenersatzmaterialien – Grundlagen und klinischer Nutzen Bone Substitutes – Basic Principles and Clinical Applications

Autoren

P. Garcia 1, D. Franz 2, M. Raschke 1

Institute

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Schlüsselwörter " Knochenheilung l " Biomaterialien l " Knochenersatzstoffe l " Frakturheilung l Key words " fracture healing l " biomaterials l " bone substitutes l " bone healing l

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1368210 Z Orthop Unfall 2014; 152: 152–160 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 1864‑6697 Korrespondenzadresse PD Patric Garcia Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie Universitätsklinikum Münster Waldeyerstraße 1 48149 Münster Tel.: 02 51/8 35 92 31 Fax: 02 51/8 35 63 18 [email protected]

Klinik für Unfall-, Hand- und Wiederherstellungschirurgie, Universitätsklinikum Münster DRG Research Group, Universitätsklinikum Münster

Zusammenfassung

Abstract

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!

Zur Behandlung von Knochendefekten und Pseudarthrosen wird regelhaft eine Transplantation von autologem Knochen durchgeführt. Alterativ hierzu werden zunehmend verschiedene Arten von Knochenersatzstoffen verwendet. Hierzu zählen sowohl synthetische als auch aufgearbeitete Materialien von menschlichen Spendern (allogen) oder tierischen Ursprungs (xenogen). Die im Vergleich zu Arzneimitteln niedrigeren Hürden zur klinischen Zulassung haben zu einer schier unüberschaubaren Anzahl verschiedener Knochenersatzstoffe geführt. Die klinische Studienlage zur Verwendung der einzelnen Materialien ist extrem spärlich und erlaubt keine evidenzbasierte Entscheidungsfindung für einzelne Materialien und spezifische Indikationen. Für eine rationale Entscheidung zum Einsatz von Knochenersatzstoffen ist daher das Verständnis für die grundlegenden biologischen Eigenschaften der verschiedenen Materialien eine wichtige Voraussetzung. In diesem Beitrag wird auf die biologischen Eigenschaften und die komplexe z. T. uneinheitlich verwendete Nomenklatur der Knochenersatzstoffe eingegangen. Prinzipiell kann hier zwischen osteogenen, osteoinduktiven und osteokonduktiven Materialeigenschaften unterschieden werden. Die meisten Knochenersatzstoffe, insbesondere die synthetischen, dienen primär als Matrix, auf der neuer Knochen gebildet werden kann, und besitzen fast ausschließlich osteokonduktive Eigenschaften. Durch Besiedlung dieser osteokonduktiven Knochenersatzstoffe mit osteoinduktiven Wachstumsfaktoren und osteogenen Zellen entstehen sog. Composite-Materialien mit verbesserten knochenbildenden Eigenschaften. Bei der klinischen Anwendung ist die Qualität des Empfängerlagers für das spätere Ergebnis von entscheidender Bedeutung. Als Voraussetzung für eine erfolgreiche Transplantation gelten eine Infektfreiheit, ein intakter Weichteilmantel, vitale

Treatment of bone defects and non-unions frequently requires the transplantation of autologous bone. As an alternative, different kinds of bone substitutes have been used more often during the past years. These bone substitutes include synthetic materials, just as well as processed materials from human donors (allogen) or animals (xenogen). The relatively low hurdles in the approval process, compared to pharmaceutical drugs, have led to an almost unmanageable amount of different kinds of bone substitutes. Due to sparse clinical studies, evidence-based decisions for a specific product or a specific indication are hardly possible. Therefore, a deeper knowledge about basic properties of different bone substitutes is needed for a rational clinical decision. The present review aims to clarify the sometimes confusing nomenclature of bone substitutes and discuss their different biological properties. Generally, bone substitutes can be discriminated in osteogenic, osteoinductive and osteoconductive materials. The great majority of bone substitutes and especially synthetic materials serve as a matrix for bone growth and therefore possess mainly osteoconductive properties. The combination of these osteoconductive materials with osteogenic cells or osteoinductive growth factors, leads to composite materials with higher bone forming potential. Clinically, the quality and vitality of the recipient bone defect is of great importance. As a prerequisite for successful transplantation of bone substitutes or autologous bone, the recipient bone defect should be mechanically stable, free of infection with vital bone ends and intact soft tissue coverage. Bone defects in the spine, methaphyseal defects after trauma/tumour and diaphyseal segmental defects are typical indications for the application of bone substitutes. Unfortunately, the current literature does not allow concrete recommendations for

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Knochenenden und eine mechanisch stabile Umgebung. Erst wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, sollte in Abhängigkeit von der Lokalisation und der Größe eines knöchernen Defekts eine Implantation von Knochenersatzstoffen erwogen werden. Die häufigsten Indikationen zur Verwendung von Knochenersatzstoffen betreffen die Wirbelsäule, metaphysäre Defekte und kortikale Segmentdefekte im Bereich der Diaphysen. In der vorliegenden Übersichtsarbeit sollen die klinischen Vorteile und Limitierungen von Knochenersatzstoffen für häufige Indikationen anhand der vorliegenden Literatur dargestellt und diskutiert werden.

specific bone substitutes or specific clinical indications. However, this review aims to discuss clinical benefits and limitations of bone substitutes for frequent indications to help clinicians in their decision making process.

Hintergrund

zu einem spezifischen Produkt. Da die meisten Daten auf tierexperimentellen Studien basieren, ist der Nutzen von Knochenersatzstoffen für einzelne Indikationen wissenschaftlich nicht immer belegt. Im Folgenden soll auf die biologischen Eigenschaften, der zur Verfügung stehenden Knochenersatzstoffe eingegangen und die komplexe, z. T. verwirrende Terminologie im Umgang mit Knochenersatzstoffen erläutert werden. Des Weiteren wird auf die gängigsten Indikationen zur Verwendung von Knochenersatzstoffen eingegangen und die klinische Studienlage zu deren Nutzen evaluiert.

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Die erste dokumentierte Transplantation eines Knochenersatzstoffs stammt aus dem Jahr 1668 durch den holländischen Chirurgen Job van Meekʼren. Er transplantierte Teile der Schädelkalotte eines Hundes in einen kraniellen Defekt eines Soldaten. Zwei Jahre später musste er dem Soldaten das Transplantat auf dessen Wunsch wieder entfernen, da der Soldat aufgrund des tierischen Transplantats von der Kirche exkommuniziert worden war [1, 2]. 1915 beschreibt Fred Albee die erste Transplantation autologen Knochens mit Entnahme von der Tibia für eine spinale Fusion [3]. Aus den 50er-Jahren des 20. Jahrhunderts stammen die ersten Berichte zur Verwendung von keramischen Knochenersatzstoffen [4]. Die ersten Calcium-Phosphat-Zemente wurden in den 80er-Jahren entwickelt [5]. Seither haben sich Wissenschaftler zunehmend mit der Entwicklung neuer Knochenersatzstoffe beschäftigt. Seit den 80ern ist die Anzahl der Publikationen " Abb. 1). In gleichem Maße hat die klinimassiv angestiegen (l sche Verwendung neuer synthetischer Knochenersatzstoffe zugenommen und ersetzt teilweise schon die Verwendung autologen Knochens. Weltweit werden jährlich etwa 2,2 Mio. Eingriffe mit Transplantation von Knochen oder Knochenersatzstoffen durchgeführt [6]. Insbesondere synthetische Knochenersatzstoffe finden eine stetig zunehmende Anwendung mit einem Marktvolumen von 2,5 Mrd. $ pro Jahr [7]. Der stetig wachsende Markt hat derzeit zu einer unüberschaubaren Anzahl verschiedener Produkte geführt. In einer Marktübersicht aus dem Jahre 2011 wurden 97 verschiedene Knochenersatzstoffe aufgeführt, von denen es einige zusätzlich in unterschiedlichsten Applikationsformen gibt (Blöcke, Granula, Puttys) [2]. Die große Anzahl verschiedener Produkte in verschiedenen Applikationsformen und die schlechte klinische Studienlage erschweren die Entscheidung

Definition Knochenersatzstoff !

Knochenersatzstoffe gehören zur Gruppe der Biomaterialien. Diese sind als nicht lebende Materialien zur Interaktion mit biologischen Systemen definiert. Für Knochenersatzstoffe selbst existiert keine einheitliche Definition. Wir schlagen vor, diese als synthetische oder natürlich vorkommende Materialien zum Ersatz körpereigenen Knochens zu charakterisieren. Sie sollen hierbei in den eigenen Knochen integriert werden und die knöcherne Heilung fördern. Der optimale Knochenersatzstoff sollte hierbei in gleicher Geschwindigkeit abgebaut werden, in der er durch neuen Knochen ersetzt wird. In Abhängigkeit der Lokalisation müssen Knochenersatzstoffe auch mechanische Eigenschaften des Knochens, zumindest temporär, übernehmen.

Abb. 1 Treffer pro Jahr zu dem Suchbegriff „bone substitute“ in www.pubmed.com in den Jahren 1975–2013.

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Tab. 1 Begriffsdefinitionen. Begriff

Definition

biologische Eigenschaften osteogen ein Material/Gewebe, welches aufgrund der in ihm enthaltenen Zellen selbst in der Lage ist, Knochen zu bilden osteoein Material/Gewebe, welches aufgrund seiner Struktur oder induktiv enthaltener Wachstumsfaktoren in der Lage ist, Knochenbildung anzustoßen und zu fördern osteoein Material/Gewebe, welches durch seine Oberflächenstrukkonduktiv tur oder chemische Zusammensetzung die Bildung neuen Knochens auf seiner Oberfläche fördert Ursprung autolog/ vom Individuum selbst autogen allogen von anderen Individuen derselben Spezies (Mensch → Mensch) xenogen von Lebewesen einer anderen Spezies (Tier → Mensch) synthetisch rein synthetisch hergestellt alloplastisch körperfremd, im engeren Sinne synthetisch, im weiteren Sinne auch aufgearbeitete Ersatzstoffe tierischen Ursprungs Herstellung Zement Knochenersatzstoff, der aus einem Pulver besteht und der nach Zusatz einer Flüssigkeit selbst aushärtet Keramik anorganischer, nicht metallischer Knochenersatzstoff, der in der Regel aus einer Rohmasse bei hohen Temperaturen gebrannt wird (Sinterung); im angelsächsischen Sprachgebrauch umfasst der Begriff auch Zemente (Ceramics) Putty/Paste formbarer Knochenersatz ähnlich den Zementen, muss in der Regel jedoch nicht aus einem Pulver angemischt werden und härtet nicht aus

Grundlagen und Eigenschaften von Knochenersatzstoffen !

Basierend auf zumeist tierexperimentellen oder In-vitro-Untersuchungen unterscheidet man, ob ein Material osteogen, osteoinduktiv oder osteokonduktiv ist. Ein Material wird hierbei als osteogen definiert, wenn es selbst in der Lage ist, Knochen zu bil" Tab. 1). Dies bedeutet, dass ein osteogenes Material vitale den (l Zellen beinhalten muss, die in der Lage sind, Knochen zu bilden oder sich in knochenbildende Zellen differenzieren können (osteoblastäre Zellen, Stammzellen). Als osteoinduktiv wird ein Material bezeichnet, wenn es in der La" Tab. 1). ge ist, die Knochenbildung anzustoßen und zu fördern (l Dies erfolgt z. B. durch Wachstumsfaktoren, die in dem Material enthalten sind (z. B. BMPs) und die Differenzierung und Proliferation ortsständiger osteogener Zellen stimulieren. Für einige Knochenersatzstoffe konnte gezeigt werden, dass sie im Tiermodell auch ohne zusätzliche Wachstumsfaktoren Knochenbildung induzieren können. Ob die chemische Zusammensetzung und die Oberflächenstruktur der Knochenersatzstoffe selbst Knochenbildung induzieren können oder ob diese Materialien vielmehr lokal vorhandene oder im Blut enthaltende osteoinduktive Wachstumsfaktoren in sich aufnehmen und hierdurch osteoinduktive Eigenschaften erlangen, ist nicht ausreichend untersucht. Demnach können rein anorganischen Knochenersatzstoffen nur zurückhaltend osteoinduktive Eigenschaften zugeordnet werden, auch wenn dies tierexperimentell nachgewiesen und von einzelnen kommerziellen Anbietern so beworben wird. Da die klinische Studienlage bisher keine osteoinduktiven Eigenschaften für reine Knochenersatzstoffe (ohne Wachstumsfaktoren) belegen konnte, ordnen wir insbesondere den synthetischen Knochenersatzstoffen, im Gegensatz zu einzelnen Studien [8], keine osteoinduktiven Eigenschaften zu.

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Abb. 2 Postoperativer Repositionsverlust durch Nachsintern der lateralen tibialen Gelenkfläche nach operativer Versorgung einer Tibiakopffraktur ohne Verwendung eines Knochenersatzstoffs.

Die Bildung neuen Knochens erfolgt nicht auf jeder beliebigen Oberfläche. In Abhängigkeit der Oberflächenstruktur kann die Bildung neuen Knochens durch osteogene Zellen gefördert oder gehemmt werden. Demnach wird ein Material als osteokonduktiv bezeichnet, wenn seine Oberflächenstruktur oder chemische Zusammensetzung die Bildung neuen Knochens auf seiner Ober" Tab. 1). Die meisten kommerziell verfügbaren fläche fördert (l Knochenersatzstoffe (insbesondere synthetische) besitzen in erster Linie osteokonduktive Eigenschaften. Da es kein standardisiertes Maß für eine quantitative Bestimmung der Osteokonduktivität gibt, ist ein direkter Vergleich zwischen verschiedenen Substanzklassen oder spezifischen Materialien nicht möglich. Neben diesen grundlegenden biologischen Eigenschaften hinsichtlich der Knochenbildung sind im Rahmen der klinischen Anwendung insbesondere die Resorbierbarkeit und die mechanische Stabilität bei der Auswahl eines spezifischen Produkts zu beachten. Die Resorption sollte hier optimalerweise in der gleichen Geschwindigkeit erfolgen, wie neuer Knochen an- oder aufgebaut wird. Wird die Substanz zu schnell resorbiert, entstehen verbleibende Hohlräume im Knochen, bzw. eine knöcherne Überbrückung zweier Knochenenden kann nicht stattfinden. Wird der Knochenersatzstoff zu langsam resorbiert, kann er zwar knöchern integriert werden, ist dann aber den abbauenden Osteoklasten nur noch bedingt zugängig, und er kann über Jahre im Körper verbleiben, ohne zu körpereigenem Knochen umgebaut zu werden. Wird der Knochenersatzstoff in einem Bereich hoher mechanischer Belastung eingesetzt, muss darauf geachtet werden, dass er selbst eine gewisse mechanische Stabilität aufweist. Werden diese Voraussetzungen nicht erfüllt oder wird auf einen mechanisch stabilen Knochenersatzstoff verzichtet, so kann es z. B. bei der Verwendung im subchondralen Bereich zu " Abb. 2) kommen. Ereinem Nachsintern der Gelenkflächen (l schwerend kommt hinzu, dass die erforderliche Stabilität der Knochenersatzstoffe selbst nicht genau definiert ist. Einige Knochenersatzstoffe übersteigen die Festigkeit normalen Knochens um ein Vielfaches, wodurch es nach Implantation zu einer unphysiologischen Erhöhung der Steifigkeit im Vergleich zu normalem Knochen kommt. Ob dies Auswirkungen auf angrenzende Gelenkflächen und Knorpel hat, ist nicht bekannt.

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Tab. 2 Übersicht über verschiedene gängige Einteilungen der Knochenersatzstoffe. biologische Eigenschaften [11]

Nandi et al. [34]

Herkunft

Materialien

Applikationsform

osteogene Materialien

basierend auf Wachstumsfaktoren (BMPs [bone morphogenic protein], PDGF [platelet derived growth factor], PRP [platelet rich plasma]) ggf. in Kombination mit einer Matrix basierend auf Zellen (Knochenmarkaspirat, allogene Stammzellen) ggf. in Kombination mit einer Matrix basierend auf „Ceramics“, mineralisch (Ca-S, Ca-P, Bioglas) basierend auf Polymeren (z. B. Cortoss) sonstige (z. B. Chitosane, aus Korallen)

autolog

Calcium-Phosphate

Keramiken

allogen

Calcium-Sulfate

Zemente

xenogen

metallische Knochenersatzstoffe Biogläser Polymere

Puttys

osteoinduktive Materialien

Einteilung/Klassifikationen von Knochenersatzstoffen !

Entsprechend der Definition von Knochenersatzstoffen werden hierunter eine Reihe verschiedener Substanzen und Materialien zusammengefasst. Die Einteilung der Knochenersatzstoffe ist uneinheitlich und erfolgt teilweise anhand unterschiedlicher Eigen" Tab. 2). Diese verschiedenen, teils verwirrenden Beschaften (l schreibungen der Knochenersatzstoffe tragen nicht unbedingt zu einem besseren Verständnis oder einer besseren Übersicht bei. Wir berücksichtigen daher in der vorliegenden Arbeit insbesondere Knochenersatzstoffe, die in der klinischen Praxis als osteokonduktive Matrix implantiert werden. Obgleich von einigen Autoren osteogene Zellen und osteoinduktive Wachstumsfaktoren alleine bereits zu Knochenersatzstoffen gezählt werden, entsprechen sie nicht unserem Verständnis von Knochenersatzstoffen. Osteogene Zellen und osteoinduktive Wachstumsfaktoren können für sich alleine genommen einen knöchernen Defekt nur bedingt ersetzten oder die mechanischen Eigenschaften von Knochen übernehmen. In der klinischen Praxis werden diese zumeist mit einer Matrix (Knochenersatzstoff) kombiniert und verändern deren biologischen Eigenschaften.

Herstellung von Knochenersatzstoffen !

Zur Beurteilung der Vielfalt verschiedener Knochenersatzstoffe sind grundlegende Kenntnisse über deren Herstellung hilfreich. Bei der Produktion von Knochenersatzstoffen sind die beiden wichtigsten Eigenschaften (i) die chemische Zusammensetzung und (ii) die Struktur des Materials. Bei allogenen und xenogenen Knochenersatzstoffen entspricht die chemische Zusammensetzung der des normalen Knochens, mit überwiegend Hydroxylapatit (HA) bzw. Kollagenen und anderen Proteinen im Falle demineralisierter Knochenmatrix. Ebenso entspricht die Struktur der normalen trabekulären Struktur spongiösen Knochens. Synthetisch hergestellte Knochenersatzstoffe setzen sich chemisch zumeist aus Calcium-Phosphat-Salzen zusammen. Von diesen sind die beiden am häufigsten verwendeten das Hydroxylapatit (HA) und das Tricalciumphosphat (TCP). Um die biologischen Eigenschaften der Knochenersatzstoffe zu verändern, finden sich bei den synthetisch hergestellten Knochenersatzstoffen zahlreiche andere Ca-P-Salze mit unterschiedlichem Verhältnis von Ca zu Phosphatanteilen " Tab. 3). Durch Einfügen von Alkali- oder Hydroxylgruppen bzw. (l dem Hinzufügen anderer Ionen können die Stoffe weiter modifiziert werden. Aufgrund dieser Vielfalt möglicher Ca-P-Formulierungen ist es dem klinisch tätigen Chirurgen kaum möglich, sich aufgrund der chemischen Zusammensetzung für ein spezifisches synthetisch hergestelltes Produkt zu entscheiden.

synthetisch

Tab. 3 Beispiele für verschiedene synthetische Knochenersatzstoffe auf Ca-PBasis. Substanz

Formel

Ca/P-Verhältnis

Monocalcium Phosphate Monohydrate (MCPM) Monocalcium Phosphate (MCPA) Dicalcium Phosphate Dihydrate (DCPD) Dicalcium Phosphate (DCP) Octacalcium Phosphate (OCP) alpha-Tricalcium Phosphate (a-TCP) beta-Tricalcium Phosphate (b-TCP) Hydroxyapatite (HA) Tetracalcium Phosphate (TTCP)

Ca(H2PO4)2.H2O

0,5

Ca(H2PO4)2 CaHPO4.2H2O CaHPO4 Ca8H2(PO4)6.5H2O alpha-Ca3(PO4)2 beta- Ca3(PO4)2 Ca5(PO4)3(OH) Ca4(PO4)2O

0,5 1 1 1,33 1,5 1,5 1,67 2,0

Neben der chemischen Zusammensetzung ist die Struktur bzw. die Applikationsform entscheidend für die späteren biologischen Eigenschaften. Während allogene und xenogene Knochenersatzstoffe zumeist in ihrer natürlichen Form angeboten werden, werden synthetische Knochenersatzstoffe als Keramiken, Zemente oder knetbare Pasten (Puttys) hergestellt und angeboten. Bei der Herstellung einer Keramik erfolgt die Bildung und Kristallisation der Ca-P-Salze bei extrem hohen Temperaturen (> 400 °C), ein Prozess, der als Sinterung definiert ist. Bei Verwendung von Zementen erfolgt die Bildung und Kristallisation der Ca-P-Salze durch Präzipitation bzw. Sedimentation in einer Flüssigkeit. Die Aushärtung der Zemente erfolgt dadurch, dass das Pulver/Flüssigkeitsgemisch stark übersättigt ist. Verändert man entgegen der Herstellerangaben das Verhältnis von Pulver zu Flüssigkeit, verändern sich auch das Aushärtungsverhalten und damit die biologischen und mechanischen Eigenschaften des Knochenersatzstoffs. Die zunehmend auf dem Markt befindlichen Puttys und Pasten sind vonseiten der Herstellung nicht eigens definiert, charakterisieren sich jedoch dadurch, dass sie nicht wie die Zemente aushärten, sondern i. d. R. formbar bleiben. Die in ihnen enthaltenen Ca-P können auf unterschiedliche Weise synthetisiert werden (prinzipiell auch durch Sinterung und anschließendes Mahlen der Keramik zu gewünschten Korngrößen). Neuere Knochenersatzstoffe und insbesondere Ca-P-Zemente/Puttys bestehen oft aus einem Gemisch verschiedener Ca-P mit unterschiedlichen Adjuvanzien, die hinzugefügt werden, um das Aushärtungsverhalten und die intraoperative Formbarkeit zu beeinflussen. Hierdurch werden Knochenersatzstoffe mit definierten Eigenschaften hergestellt (mechanische Stabilität, Aushärtungsverhalten, Resorption, intraoperatives Handling, Verformbarkeit). Die biologischen Eigenschaften werden hier neben der chemischen Zusammensetzung, insbesondere durch die Porenstruk-

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osteokonduktive Materialien

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tur bestimmt. Für die einzelnen Materialien wird hier oft die Porosität angegeben. Diese bezieht sich auf das Verhältnis des Porenvolumens zum Gesamtvolumen des Materials. Die so ermittelte Porosität alleine erlaubt aber keinen Vergleich zwischen verschiedenen Knochenersatzstoffen und lässt auch keine Rückschlüsse auf deren biologischen Eigenschaften zu. Diese werden maßgeblich mitbestimmt durch die Größe der einzelnen Poren und deren Interkonnektivität [9]. Theoretisch können auch Ca-PZemente jeder beliebigen Porosität hergestellt werden [10]. Die meisten Ca-P-Zemente besitzen jedoch eine relativ geringe Porosität, was eine Infiltration von Zellen erschwert. Daher wird das Material oft nur Schicht für Schicht resorbiert. Insbesondere mechanisch sehr stabile Ca-P-Zemente besitzen als Folge eines größeren Verhältnisses von Pulver/Flüssigkeit eine geringere Porosität und damit geringere Resorptionseigenschaften [10]. Der Porosität der Knochenersatzstoffe muss auch bei der Porosität im OP Beachtung geschenkt werden. Werden poröse Knochenersatzstoffe zurechtgesägt oder mit einem Stößel bei der Implantation komprimiert, kann es zu einem Verschluss oder einer Zerstörung der Porenstruktur kommen, was die biologischen Eigenschaften beeinträchtigt.

Zulassungsverfahren von Knochenersatzstoffen !

Knochenersatzstoffe zählen zu Medizinprodukten der Klasse III. Da sie demnach nicht dem Arzneimittelgesetz unterliegen, erfordert die Zulassung keine Studie mit Überlegenheits- oder Wirksamkeitsnachweis. Im Rahmen der Zulassung eines neuen Knochenersatzstoffs muss der Hersteller lediglich nachweisen, dass das Produkt nicht schädlich ist und in seiner Wirkung einem Produkt entspricht, das sich bereits auf dem Markt befindet. Neben ISO-genormten In-vitro-Untersuchungen wird eine klinische Anwendungsstudie gefordert, die jedoch umgangen werden kann, wenn anhand der Literatur belegt wird, dass das Produkt äquivalent zu einem bereits zugelassenen Produkt ist. Diese Zulassungsbedingungen haben es den Herstellern erleichtert, in relativ kurzer Zeit eine Vielzahl innovativer Produkte auf den Markt zu bringen. Dies hat jedoch auch zu einer schier unüberschaubaren Zahl verschiedener Produkte geführt, für die es wenig bis keine klinischen Studien zu deren Anwendung gibt.

Klinische Anwendung und Nutzen !

Knochenersatzstoffe werden klinisch eingesetzt zur Behandlung von Patienten mit verschiedensten Knochendefekten. Entsprechend einer Klassifikation von Schieker et al. können 4 verschiedene Arten von Knochendefekten unterschieden werden [11]: (i) Wirbelsäulendefekt, (ii) metaphysärer Defekt, (iii) Halbschaftdefekt und (iv) Schaftdefekt. Als Goldstandard für die Behandlung derartiger Knochendefekte gilt hier für viele Indikationen noch die Transplantation von autologem Knochen, zumeist gewonnen vom Beckenkamm. Die Verwendung autologen Knochens als Goldstandard ist jedoch weitestgehend historisch begründet, und für viele Indikationen fehlen Studien, welche die Überlegenheit autologen Knochens gegenüber anderen Knochenersatzstoffen belegen. Nachteilig in der Verwendung autologen Knochens ist die hohe Entnahmemorbidität [12], die limitierte Menge des autolog zur Verfügung stehenden Knochens und die interindividuellen Unterschiede in der Qualität des so gewonnenen Knochens. Dies hat dazu geführt, dass zunehmend allogene, xenogene und

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auch synthetische Knochenersatzstoffe verwendet werden. Die klinische Studienlage zur Verwendung dieser Knochenersatzstoffe ist jedoch noch spärlich. Van der Stok et al. analysierten 2011 in einer Übersichtsarbeit die klinische Studienlage zur Verwendung der in den Niederlanden am häufigsten verwendeten Knochenersatzstoffe [13]. Von den 19 untersuchten Knochenersatzstoffen zeigte sich, dass es für 4 Produkte überhaupt keine klinischen Studien gab und für 4 weitere lediglich eine einzige klinische Studie. Bei den vorhandenen klinischen Studien handelte es sich fast ausschließlich um Studien der Evidenzklasse V [14]. Aufgrund der großen Anzahl derzeit kommerziell verfügbarer Knochenersatzstoffe (> 100) [2] ist nicht zu erwarten, dass Studien höherer Evidenz zu sämtlichen Knochenersatzstoffen folgen werden. Die Anzahl neu auf den Markt gebrachter Produkte würde wahrscheinlich schneller steigen, als prospektiv randomisierte Studien abgeschlossen werden können, insbesondere unter Berücksichtigung von derzeit noch nahezu komplett fehlenden Langzeitergebnissen > 24 Monaten. Demnach werden wir voraussichtlich auch künftig auf kleinere Studien niedrigerer Evidenz zur Beurteilung des klinischen Nutzens angewiesen sein. Ein Register für Knochenersatzstoffe, ähnlich den Endoprothesenregistern, könnte helfen, unerwünschte Ereignisse (z. B. Infekte, Reoperationen, Pseudarthrosen) einzelner Knochenersatzstoffe zu erkennen. Derzeit gibt es unseres Wissens jedoch keine Bestrebungen, ein solches Register in Deutschland oder einem anderen Land zu etablieren. Bei einem bestehenden Knochendefekt muss zunächst die Entscheidung getroffen werden, ob eine Auffüllung mit autologem Knochen oder einem Knochenersatzstoff erfolgen soll. Ab welcher Defektgröße eine Auffüllung erfolgen sollte, ist stark von der Lokalisation abhängig und nicht einheitlich definiert. Während ein Defekt von 0,5 cm3 an der Wirbelsäule oder dem Tibiakopf alleine ausheilt, bedarf ein weitaus kleinerer Knochendefekt wie z. B. bei einer Scaphoidpseudarthrose der Auffüllung. Bei meta- oder diaphysären Defekten wird im eigenen Vorgehen orientierend erst ab Defektgrößen von 1–2 cm3 eine Auffüllung erwogen. Entscheidet man sich für die Verwendung eines Knochenersatzstoffs, ist man mit der vielleicht noch schwierigeren Frage konfrontiert, welchen der unzähligen Knochenersatzstoffe man verwenden soll. Die spärliche klinische Studienlage hilft in der Entscheidungsfindung nur bedingt weiter. Prinzipiell kann jedoch angenommen werden, dass nicht alle Knochenersatzstoffe äquivalent sind. Dementsprechend erfordert die Entscheidung für ein spezifisches Produkt grundlegende Kenntnisse zu den Knochenersatzstoffen. Orientierend kann sich der Kliniker hier für jede klinische Indikation 2 Fragen stellen: 1. Welche mechanischen Anforderungen sind an meinen Knochenersatzstoff zu stellen? 2. Welche biologischen Eigenschaften sind an meinen Knochenersatzstoff zu stellen? In belasteten Defekten, insbesondere im metaphysären Bereich unterhalb von Gelenkflächen, sollten mechanisch stabile Knochenersatzstoffe verwendet werden. Da eine Erhöhung der Stabilität mit einer geringeren Resorption einhergehen kann, sind stabile Knochenersatzstoffe nicht zwangsläufig auch an unbelasteten Stellen geeignet. Die Erfordernisse an die biologischen Eigenschaften der Knochenersatzstoffe sind insbesondere von der Vitalität des Empfängerlagers abhängig. Ein rein osteokonduktiver Knochenersatzstoff ist für die Transplantation in einen metaphysären Defekt oder Wirbelkörperdefekt oft ausreichend. Für diaphysäre Knochendefekte mit schlechter Vaskularisierung oder im Falle von

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Pseudarthrosen sind rein osteokonduktive Materialien oft nicht ausreichend. Hier muss neben einer Optimierung der Vitalität des Empfängerlagers die zusätzliche Verwendung osteoinduktiver oder osteogener Stoffe erwogen werden.

Wirbelsäule Sowohl in der Behandlung degenerativer Wirbelsäulenerkrankungen als auch nach Wirbelsäulenfrakturen werden regelhaft Spondylodesen durchgeführt. Diese beinhalten dorsolaterale Fusionen und ventrale Fusionen nach Disk- oder Korporektomie. Zur Erzielung der knöchernen Durchbauung erfolgt die Anlagerung lokal oder vom Beckenkamm gewonnenen Knochens. Alternativ werden zur Erzielung einer knöchernen Konsolidierung Knochenersatzstoffe verwendet werden. Die klinische Studienlage ist nicht einheitlich, sodass keine generellen Empfehlungen zur Verwendung von Knochenersatzstoffen als Ersatz für autologen Knochen an der Wirbelsäule gegeben werden können. Ebenso können anhand der klinischen Studienlage keine Empfehlungen zur Verwendung eines spezifischen Produkts gegeben werden. Zu beachten bei der Verwendung von Knochenersatzstoffen ist jedoch, dass diese lediglich osteokonduktiv sind. Tierexperimentelle Studien zeigten für die dorsolaterale Fusion, dass die Verwendung eines rein osteokonduktiven Knochenersatzstoffs schlechtere Fusionsraten zeigt als autologer Knochen [15, 16]. Auch klinisch zeigte die Verwendung rein osteokonduktiver Knochenersatzstoffe zur posterolateralen Fusion schlechtere Ergebnisse im Vergleich zu autologem Knochen [17]. Auch die im angloamerikanischen Sprachraum weiter verbreitete Verwendung von allogenen Knochenersatzstoffen zeigt in klinischen Studien tendenziell schlechtere Fusionsraten im Vergleich zu autologem Knochen [18]. Lerner et al. hingegen berichten in einer Studie zur dorsolateralen Fusion über vergleichbare klinische Ergebnisse nach Verwendung von beta-TCP im Vergleich zu autologer Spongiosa vom Beckenkamm, obgleich aufgrund der radiologischen Daten keine definitive Aussage zur knöchernen Durchbauung gemacht werden konnte [19]. Auch die Anreicherung osteokonduktiver Knochenersatzstoffe mit lokal gewonnenem autologem Knochen zur posterolateralen Fusion wird erfolgreich durchgeführt, zeigt jedoch im Vergleich zu autologem Knochen eine langsamere Resorption und Durchbauung [20]. Alternativ zu lokal gewonnenem Knochen kann man die rein osteokonduktiven Knochenersatzstoffe auch mit Knochenmarkaspirat infiltrieren, um diesen zusätzlich osteogene Eigenschaften zu verleihen. Im Tiermodell werden hierdurch Fusionsraten wie bei autologem Knochen erreicht [15, 16]. Auch klinisch zeigte die Augmentation osteokonduktiver Knochenersatzstoffe mit osteogenem Knochenmarkaspirat eine Erhöhung der Fusionsrate ohne Unterschied zu autologem Knochen [17, 18]. Die Verwendung allogener mesenchymaler Stammzellen als Alternative zu Knochenmarkaspirat zeigt in ersten Studien vielversprechende Ergebnisse [18]. Empfehlungen zu deren Verwendung können allerdings noch nicht erfolgen. 2002 genehmigte die FDA die Verwendung des osteoinduktiven rekombinanten Wachstumsfaktors BMP-2 zur ventralen Fusion in Kombination mit einem Cage (ALIF). Seither berichteten zahlreiche Studien über die erfolgreiche Anwendung von BMP-2 an der Wirbelsäule sowohl für die ALIF- als auch zahlreiche „OffLabel-“Indikationen. Jüngere Studien und 2 kürzlich erschienene Metaanalysen bewerten die Verwendung von BMP-2 an der Wirbelsäule durchaus kritischer [21, 22]. Demnach konnte BMP-2

keine klinisch relevanten höheren Fusionsraten im Vergleich zu autologem Knochen erzielen. Zu den BMP-2-assoziierten Nebenwirkungen gehörten, je nach Lokalisation, urogenitale Probleme, Schluckstörungen, Wundheilungsstörungen und evtl. auch das Auftreten von Malignomen [21, 23]. Dementsprechend sollte die Indikation zur Verwendung von rekombinantem BMP-2 an der Wirbelsäule nur noch zurückhaltend gestellt werden. Osteoporotische Wirbelkörperfrakturen können durch eine Vertebro- oder Kyphoplastie mit oder ohne zusätzliche dorsale Instrumentierung behandelt werden. Als Standard hat sich hier aufgrund der hohen mechanischen Stabilität und guten Verarbeitung die Verwendung von PMMA herausgestellt. Auch eine transpedikuläre Auffüllung des frakturierten Wirbelkörpers mit Knochenersatzstoffen wurde erfolgreich durchgeführt [24]. Inwieweit synthetische Knochenersatzstoffe transpedikulär zur Behandlung von höhergradigen Wirbelkörperfrakturen eingesetzt werden können, müssen künftige Studien noch zeigen. Zusammenfassend werden Knochenersatzstoffe zur ventralen und dorsolateralen Spondylodese erfolgreich eingesetzt. In Abhängigkeit von der Stabilität der durchgeführten Osteosynthese sind die Anforderungen an mechanische Primärstabilität des Knochenersatzstoffs zu beachten. Zur Erhöhung der Fusionsraten bietet sich eine Augmentation mit lokal gewonnenem autologem Knochen oder über die Pedikel gewonnenen Knochenmarkaspirats an. Hier können pro Pedikel etwa 2 ml Knochenmarkaspirat gewonnen werden. Die Verwendung rekombinanter Wachstumsfaktoren muss für die Wirbelsäule kritisch hinterfragt werden.

Metaphysare Knochendefekte Bei periartikulären Frakturen mit metaphysären Impaktionen entstehen nach operativer Rekonstruktion der Gelenkfläche oft metaphysäre Höhlen. Insbesondere Tibiakopffrakturen, Pilon-tibiale-, distale Radius-, proximale Humerus- und Kalkaneusfrakturen sind hiervon betroffen. Werden diese Knochenhöhlen nach osteosynthetischer Versorgung belassen, bestehen 2 Risiken: (i) es kommt zu einem Repositionsverlust mit Nachsintern der Gelenkfläche in den Defekt, oder (ii) die Höhle wird in Abhängigkeit von ihrer Größe nicht mit körpereigenem Knochen aufgebaut und es verbleibt ein zystischer Defekt im Knochen mit Schwächung des Knochens und späterer erneuter Refrakturgefahr. Die Auffüllung derartiger metaphysärer Knochendefekte mit autologer Spongiosa gilt vielen noch als Goldstandard, sie ist jedoch mechanisch den meisten Knochenersatzstoffen (insbesondere Zementen) unterlegen [25]. Klinische Studien haben dementsprechend auch einen geringeren radiologischen Repositionsverlust unter Verwendung von Ca-P-Knochenzementen im Vergleich zu autologem Knochen vom Beckenkamm gezeigt [26–28]. Dementsprechend zeigten Patienten mit traumatischen metaphysären Defekten, die mit Knochenersatzstoffen behandelt wurden, in der frühen postoperativen Phase weniger Schmerzen und eine bessere Beweglichkeit [29]. Auch ein Wegfall der Entnahmemorbidität spricht für die Verwendung von synthetischen Knochenersatzstoffen im Vergleich zu autologem Knochen in der Therapie von traumatischen metaphysären Defekten [30]. Langzeitergebnisse zur Verwendung von Knochenersatzstoffen stehen noch aus. Inwieweit eine potenziell fehlende Resorption dieser Knochenersatzstoffe das Langzeitergebnis negativ beeinflussen kann, ist nicht untersucht. Da diese Knochenersatzstoffe in Gelenknähe eingebracht werden, wäre hier eine erhöhte Arthroserate durch Erhöhung der Steifigkeit bei Verwendung sehr harter Knochenzemente oder eine Störung der nutritiellen Versorgung des Knorpels zu diskutieren. Bei fehlender Entnahme-

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morbidität und bis dato guter klinischer Studienlage wird die Auffüllung von metaphysären Knochendefekten nach erfolgter Osteosynthese mit einem Knochenersatzstoff überwiegend empfohlen [30]. Hier eignen sich insbesondere Zemente, da sie gut in den Defekt über ein kleines Knochenfenster oder die Fraktur selbst appliziert werden können. Die Studienlage deutet darauf hin, dass sie in erster Linie das klinische Ergebnis durch Erhöhung der mechanischen Stabilität verbessern und damit das Nachsin" Abb. 3). Dementsprechend tern der Gelenkfläche verhindern (l sollten die verwendeten Knochenzemente nach Aushärten mindestens die Stabilität gesunden spongiösen Knochens erreichen und optimalerweise in körpereigenen Knochen umgebaut werden. Hier werden v. a. Ca-P-Zemente verwendet, von denen insbesondere HA-Zemente nur schlecht resorbiert werden und ggf. über Jahre im Knochen verbleiben. Der Abbau dieser Ca-P-Zemente erfolgt zumeist über einen zellulären Abbau über Osteoklasten. Bei zu geringer Porosität und dementsprechend auch zu geringer Infiltration durch körpereigene Zellen können diese Knochenersatzstoffe zwar integriert, aber nicht komplett abgebaut werden. Dies kann in Teilen die Unterschiede in der Resorption zwischen tierexperimentellen Studien und der klinischen Beobachtung erklären. Neuere Ca-P-Zemente mit einer schnelleren Resorption sind hier in der Entwicklung. Als Alternative könnten auch Ca-S-Zemente eine Renaissance erleben. Ca-S werden auch chemisch ohne zelluläre Interaktion degradiert und wurden lange Zeit aufgrund einer zu schnellen Resorption nicht mehr verwendet. Neuere Ca-S mit verlangsamter Resorption ggf. unter Zusatz von kristallinem HA als Kondensationspunkt für neue Knochenbildung könnten hier künftig an Bedeutung gewinnen. Metaphysäre Defekte nach Exzision von Tumoren oder gutartigen Knochenzysten finden sich zumeist in größerem Abstand zur Gelenkfläche. Prinzipiell könnten diese Defekte genauso behandelt werden wie posttraumatische metaphysäre Defekte. Da die Gefahr des Einsinkens der Gelenkfläche hier jedoch geringer ist, sind geringere Anforderungen an die primäre Stabilität des Knochenersatzstoffs zu stellen. Je nach Größe des Defekts liegt der Fokus hier eher auf einer knöchernen Durchbauung als auf einer zusätzlichen mechanischen Stabilität. Aufgrund der schlechten klinischen Studienlage kann an dieser Stelle keine Empfehlung für einen spezifischen Knochenersatzstoff erfolgen. Je nach Größe des Defekts ist jedoch zu beachten, dass ein rein osteokonduktiver Knochenersatzstoff für eine knöcherne Durchbauung nicht ausreichend ist. Ist dies erwünscht, so ist der Zusatz von osteogenen Zellen oder osteoinduktiven Wachstumsfaktoren zu erwägen. Zur erfolgreichen Anwendung der verschiedenen Knochenersatzstoffe ist es wichtig, sich mit dem intraoperativen Handling vertraut zu machen und unterschiedliche Aushärtungszeiten der verschiedenen Zemente zu berücksichtigen. Im Gegensatz zu den Grundprinzipien der Osteosynthesetechniken wird der Umgang mit verschiedenen Knochenersatzstoffen weder während des Medizinstudiums noch in der Facharztausbildung speziell geschult. Neben der adäquat geplanten und ausgeführten Osteosynthese ist die Verwendung der Knochenersatzstoffe als integraler Bestandteil des operativen Behandlungskonzepts zu sehen. Um intraoperative Zementleckagen oder postoperative Nachsinterungen zu vermeiden, muss die richtige Viskosität der Zemente abgewartet und diese dann gezielt unter Röntgenkontrolle an die gewünschten Stellen injiziert werden. Bei der Verwendung von Knochenersatzstoffen in Form von Blöcken oder Granula ist der Porosität zur Entfaltung der biologischen Wirkung Beachtung zu schenken. Werden die Poren während der Implantation ver-

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Abb. 3 Stabilisierung einer lateralen Tibiakopffraktur (Typ B3) durch winkelstabile Plattenosteosynthese und Unterfütterung der metaphysären Defektzone mit Knochenzement.

schlossen, sei es durch hineinstößeln oder zurechtschneiden, werden auch die biologischen Eigenschaften verändert. Die biologische Wirkung eines Knochenersatzstoffs hängt des Weiteren von dem Bett ab, in das er transplantiert wird. Hier ist auf ein infektfreies, gut durchblutetes, möglichst spongiöses Implantatbett zu achten. Des Weiteren sollte auf eine stabile Fixierung des Knochenersatzstoffs in seinem Bett geachtet werden, da Mikrobewegungen zwischen Knochenersatzstoff und Empfängerknochen eine knöcherne Integration beeinträchtigen können.

Segmentdefekte bei Pseudarthrosen, Infekten oder Tumor Unseres Wissens gibt es keine vergleichenden randomisierten Studien, die sich gezielt mit der Frage der Defektauffüllung von Segmentdefekten befassen, wie sie nach Resektion von Tumoren, Infekten oder Pseudarthrosen vorkommen. Bis zu einer Defektgröße von 5 cm kann eine direkte Auffüllung des Segmentdefekts mit autologem Knochen oder einem Knochenersatzstoff erwogen werden. Bei Segmentdefekten größer 5 cm ist eine direkte Auffüllung zunehmend kritisch zu sehen, und es sollte alternativ z. B. ein Segmenttransport mit Kallusdistraktion erwogen werden [31]. Aufgrund der langen Behandlungsdauer und der möglichen Komplikation wie Pininfekten ist diese Methode jedoch nicht für jeden Patienten geeignet. Durch die Induzierung einer periostartigen Membran, wie sie von Masquelet et al.durch Implantation eines PMMA-Platzhalters beschrieben wurde, wurden auch Segmentdefekte über 5 cm erfolgreich mit einer lokalen Spongiosa-

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Tab. 4 Osteogene, osteoinduktive und osteokonduktive Materialien zur Behandlung von Knochendefekten zur klinischen Anwendung. osteogen

osteoinduktiv

osteokonduktiv

autologer Knochen (z. B. Beckenkamm, RIA) Knochenmarkaspirat allogene mesenchymale Stammzellen

autologer Knochen BMP-2 BMP-7 PRP demineralisierte Knochenmatrix

autologer Knochen synthetische Knochenersatzstoffe Ca-P/Ca-S/ Biogläser/ allogene Knochenersatzstoffe xenogene Knochenersatzstoffe

plastik ggf. unter Hinzunahme eines Knochenersatzstoffs behandelt [32]. Bei der Behandlung eines Segmentdefekts durch Transplantation autologer Spongiosa oder von Knochenersatzstoffen ist das Ziel die knöcherne Überbrückung der Defektzone. Hierbei ist dem behandelnden Chirurgen die Aufgabe gegeben, zu analysieren, welche Voraussetzungen für die knöcherne Heilung fehlen, um diese zu optimieren. Als Grundvoraussetzung zur Bildung neuen Knochens müssen lokale Infekte eradiziert, die Knochenenden vital und mechanisch stabil sein sowie die Weichteile bei ausreichender Durchblutung intakt sein. Sind diese Voraussetzungen erfüllt, braucht es für die Bildung neuen Knochens Zellen, die Knochen bilden können (osteogen), Wachstumsfaktoren, die Zellen dazu bringen, dies zu tun (osteoinduktiv) und eine Matrix, innerhalb derer sich neuer Knochen bilden kann (osteo" Tab. 4). Diese Grundvoraussetzungen wurden von konduktiv) (l Giannoudis et al. unter dem Begriff des „Diamond Concept“ zusammengefasst und müssen vom behandelnden Chirurgen beachtet und adressiert werden [33]. Da die meisten Knochenersatzstoffe lediglich osteokonduktive Eigenschaften haben, reichen sie demnach zur Behandlung von Segmentdefekten alleine nicht aus. Im eigenen Vorgehen erfolgt hier die Transplantation von autologem Knochen vom Beckenkamm (osteogen/osteoinduktiv/osteokonduktiv) ggf. auch intramedullär gewonnener Knochen (RIA, Synthes) in Kombination mit osteoinduktiven Wachstumsfaktoren (BMP-2 oder BMP-7) und Augmentation mit synthetischem Ca-P-Knochenersatzstoffen (osteokonduktiv) zum Erreichen eines ausreichenden Volumens. Diese Kombination aus osteogenen, osteoinduktiven und osteokonduktiven Materialien wird dann defektüberbrückend eingebracht und soll die lokale Knochenbildung so weit fördern, um den Defekt zur Ausheilung zu bringen.

Knochenersatzstoffe im DRG-System !

Die Entscheidung zur Verwendung von Knochenersatzstoffen erfolgt anhand der ärztlichen Einschätzung der medizinischen Notwendigkeit. Für die Verwendung von Knochenersatzstoffen stehen zum Zwecke der Kodierung unterschiedliche OPS-Kodes zur Verfügung. Für eine Verwendung im Bereich der Wirbelsäule stehen spezifische OPS-Kodes aus der OPS-Kode-Klasse 5–835 Knochenersatz an der Wirbelsäule zu Verfügung. Für eine Verwendung außerhalb der Wirbelsäule sind OPS-Kodes aus der OPS-Kode-Klasse 5–785 Implantation von alloplastischem Knochenersatz zu kodieren. Beide OPS-Kode-Klassen weisen unterschiedliche Strukturen auf. Einer spezifischen Kodierung kommt im G‑DRG-System eine große Bedeutung zu. Unschärfen bei der Zuordnung zu spezifischen OPS-Kodes bestehen z. T. bei der Verwendung von Ca-P-Zementen verbunden mit der Frage, ob diese

den Knochenzementen oder den keramischen Knochenersatzstoffen zuzuordnen sind. Hier sind die Ca-P-Zemente dem keramischen Knochenersatz zuzuordnen, während den „Knochenzementen“ lediglich PMMA-Zemente zuzurechnen sind. Die Verwendung von Knochenersatzstoffen im Bereich der Wirbelsäule führt in der aktuellen Systemversion 2014 zu keiner Erlössteigerung. Außerhalb der Wirbelsäule besitzen die OPSKodes aus 5–785 unterschiedliche Gruppierungsrelevanz, d. h. eine erlössteigernde Bedeutung im Vergleich zur Erlössituation ohne Verwendung von Knochenersatzstoffen. Die Höhe des zusätzlichen Erlöses ist abhängig von der zu behandelnden Ursache, z. B. Pseudarthrose, Fraktur im Schaftbereich oder im Gelenkbereich und von der zu behandelnden Lokalisation. Eine generelle Aussage, dass die Verwendung von Knochenersatzmaterial außerhalb der Wirbelsäule mit einem höheren DRG-Erlös einhergeht, kann nicht getroffen werden. Wird neben Knochenersatzmaterial auch autogener Knochen verwendet, liegt für das Knochenersatzmaterial oftmals keine weitere Gruppierungsrelevanz vor. Für die Anwendung von BMP-2 bzw. BMP-7 existiert im aktuellen G‑DRG-System jeweils ein unbewertetes Zusatzentgelt, welches im Falle einer entsprechenden Vereinbarung mit den Kostenträgern neben der Fallpauschale abgerechnet werden kann. Die Höhe des Zusatzentgelts ist alljährlich krankenhausindividuell ebenfalls mit den Kostenträgern zu verhandeln. Interessenkonflikt: Nein

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[Bone substitutes - basic principles and clinical applications].

Treatment of bone defects and non-unions frequently requires the transplantation of autologous bone. As an alternative, different kinds of bone substi...
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