Revue Fran~aise de Transfusion et Immuno-h6matologie. - - Tome XVIII. -- N ° 1. -- 1975
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ENSEIGNEMENT POST- UNIVERSITAIRE
Transfusion sanguine dans les andmies hdmolytiques auto-immunes par B. H A B I B I
et C. S A L M O N
Service d'Immunologie du Centre National de Transfusion Sanguine - PARIS
E destin des globules rouges transfus6s ~ un malade atteint d'an6mie h6molytique a u t o - i m m u n e (AHA) est 6troiternent li6 aux caract6ristiques des auto-anticorps p a r lesquels ils seront accueillis dans l'organisme du receveur. La n6cessit6 de la connaissance de ces anticorps et de leur m o d e d'action p o u r la c o m p r 6 h e n s i o n des problbmes transfusionnels exige un bref rappel.
L
I. - - T y p e , m o d e d'action, sp6cificit6 des a u t o - a n t i c o r p s d'AHA. Les exceptions raises h part, trois types mol6culaires d'autoanticorps de fr6quence grossi6rement 6gale, sont c o u r a m m e n t observds: a) IgG ne fixant pas le c o m p M m e n t (sur les globules rouges portant l'antig~ne spdcifique) ; b) IgG fixant le c o m p l 6 m e n t ; c) IgM fixant le c o m p l d m e n t et dont une cat6gorie dire agglutinines froides n'est active qu'h des t e m p 6 r a t u r e s plus basses que celle du corps. Les anticorps IgG ne fixant pas le c o m p l 6 m e n t entrainent une h6molyse extra-vasculaire (hyperbilirubin6mie ~ p r d d o m i n a n c e indirecte) par 6 r y t h r o p h a g o c y t o s e essentiellement spl6nique, facilit6e par Manuscrit re~u le 11-2-1975.
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l'adh4rence opsonique du complexe IgG-globules rouges aux macrophages (Fig. l). Les anticorps fixant le c o m p l 6 m e n t (IgG ou IgM) peuvent provoquer deux types d'hdmolyses (Fig. 1): Le p r e m i e r est rapide, intravasculaire (h4moglobin6mie, d i m i n u t i o n de l'haptoglobine s4rique, hdmoglobinurie) par l'activation compl6te du syst6me c o m p l 4 m e n t a i r e (C 1 h C9) ~ la surface m 6 m e des globules rouges. Le second qui est associ6 souvent et succ6de t o u j o u r s au p r e m i e r est une h4molyse
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FIG. 1 . - Schemas d'action in vivo des auto-anticorps (A) et du r61e du syst~me compl~mentaire (C) dans le d~terminisme de l'h~rnolyse intra-vasculaire (HIV) et extra-vasculaire (HEV). (IA) = immunoadherence cornpl~rnent d~pendante. (A. : Opson) = adherence opsonique compl~rnent ind6pendante. (Cab INA) = Cab inactivateur. (SRE) = syst~me r~ticuloendothdlial. lente extra-vasculaire par ~ r y t h r o p h a g o c y t o s e de si~ge variable et facilit~e p a r l'immuno-adh~rence du complexe C a - globules rouges aux macrophages. Ces auto-anticorps agissent c o n t r e les antig~nes sp6cifiques qui, certes p a r d6finition, sont portds par les globules rouges du malade mais qui s ' e x p r i m e n t 6galement sur les globules rouges d'autres individus, d o n n e u r s potentiels de sang. La sp~cificit6 de ces antig6nes est variable :
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R a r e m e n t leur d i s t r i b u t i o n est allo-typique non m o n o m o r p h e : e, Ce, ce, c. T o u s l e s individus ne p o s s 6 d e n t p a s ces antig6nes. Plus souvent leur d i s t r i b u t i o n est m o n o m o r p h e . Ils sont port6s par les globules rouges de t o u s l e s individus (antigbnes publics) sauf des sujets tr6s exceptionnels, , p u b l i c moins~, ( E e - - , C c E e - - , Rh--nul, P--, U-- I--). Parfois enfin il s'agit d'antig6nes 6 r y t h r o c y t a i r e s universels pr6sents chez t o u s l e s individus 6tudi6s quel que soit leur ph6notype c o m m u n ou exceptionnel. L'existence simultande d ' a n t i c o r p s r e c o n n a i s s a n t chacun un de ces types d'antigbnes est possible et fr6quente. L'int6r~t de l'identification de la sp6cificit6 des auto-anticorps n'est pas u n i q u e m e n t d o c u m e n t a i r e . I1 est p a r f a i t e m e n t ddmontr6, c o m m e p o u r les a n t i c o r p s d'allo-immunisation, p a r les 6tudes isotopiques et cliniques [3, 7, 11, 15] que, p a r exemple, les globules rouges e - transfusds h u n m a l a d e a y a n t u n auto-anti-e, ont une survie, donc une efficacit6, n e t t e m e n t sup6rieure aux globules rouges e + dont ceux du m a l a d e lui-m6me. Le m 6 m e p r o n o s t i c s ' a p p l i q u e /i la transfusion de sang D - - - en pr6sence d ' u n anti-CcEe, du sang i en pr6sence d ' u n anti-I, du sang U - - en p r e s e n c e d ' u n anti-U et du sang pp en pr6sence d ' u n anti-P. L ' o b s t a c l e p r a t i q u e m a j e u r est c e p e n d a n t l'absence ou la r6serve tr~s limitde de sang de tels ph6notypes exceptionnels qui sont souvent d'ailleurs congel6s dans le b u t de servir h la t r a n s f u s i o n 6ventuelle des d o n n e u r s eux-m~mes. Or, c o m m e mentionn6 p r d c 6 d e m m e n t , la m a j o r i t 6 des m a l a d e s ddveloppe prdcisdment des auto-anticorps anti-publics, voire sans sp6cificit6 d6finie, alors que les auto-anticorps ~ sp6cificit6 allotypique p u r e ~ l'6tat isol6, p a r exemple, anti-e, p a r m i lesquels il est r e l a t i v e m e n t facile de s61ectionner les d o n n e u r s c o m p a t i b l e s , sont assez p e u fr6quents. Ainsi, p a r le jeu d'un p h 6 n o m 6 n e biologique d'int6r~t p r o b a b l e m e n t f o n d a m e n t a l m a i s non 6lucid6, g savoir le caract~re pr6fdrentiel des auto-anticorps p o u r les antig6nes cibles de grande fr6quence, la majorit6 des t r a n s f u s i o n s reste, en pratique, incompatible.
II.-
Indications.
Les t r a n s f u s i o n s 6tant donc dans la m a j o r i t 6 des cas, incompatibles et leur effet 6ventuel n ' d t a n t que passager, leurs risques doivent 6tre plus qu'ailleurs prdsents 5 l'esprit du clinicien.
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HABIBI
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collab.
En dehors des risques g6n6raux inh6rents ~ route transfusion, s u r t o u t celui de l'allo-immunisation, ici p a r t i c u l i ~ r e m e n t difficile h d6celer et sur laquelle nous reviendrons, et celui de l'h6patite dont l'incidence, il faut le rappeler, n ' e s t pas s u p p r i m 6 e p a r l'exclusion des d o n n e u r s suspects ou p o r t e u r s d'antig~ne Australia, d ' a u t r e s inconv6nients p a r t i c u l i e r s h ces m a l a d e s d e v r a i e n t ~tre soulign6s : 1) La s u r c h a r g e circulatoire est souvent s o u s - e s t i m f e chez de tels sujets oO l'an6mie p r o f o n d e est r e s p o n s a b l e d ' u n e insuffisance c a r d i a q u e potentielle qui risque de se d d m a s q u e r p a r un cedbme p u l m o n a i r e parfois m o r t e l ~ la suite d ' u n e a u g m e n t a t i o n incontr616e de la pression veineuse cons6cutive aux transfusions. P a r ailleurs, il est i m p o r t a n t de souligner la f r 6 q u e n t e et r e m a r q u a b l e tol6rance clinique des m a l a d e s vis-a-vis d ' a n 6 m i e s r e l a t i v e m e n t i m p o r t a n t e s , due, e n t r e autres, ,~t l ' a u g m e n t a t i o n c o m p e n s a t r i c e du diphosphoglyc6rate ~ r y t h r o c y t a i r e facilitant la libdration tissulaire de l'oxyg~ne p a r t i r de l'oxy-h6moglobine [4, 9]. 2) Les t r a n s f u s i o n s p e u v e n t d 6 p r i m e r l'6rythropoi~se. Chez le sujet sain, elles p r o v o q u e n t une c h u t e sensible de la r6ticulocytose et l ' a u g m e n t a t i o n p o s t - t r a n s f u s i o n n e l l e de l ' h 6 m a t o c r i t e est de dur6e plus br~ve (40 j o u r s ) que celle t h 6 o r i q u e m e n t a t t e n d u e (100 j o u r s environ) [12]. Or, p r 6 c i s 6 m e n t chez les m a l a d e s atteints d'AHA, c o m m e nous le v e r r o n s plus loin, les globules rouges autologues sont probab l e m e n t m o i n s fragiles que les globules rouges transfus6s. 3) En effet, dans l'6ventualit6 fr6quente des t r a n s f u s i o n s incompatibles, un certain n o m b r e d ' o b s e r v a t i o n s cliniques et exp6rimentales indiquent que les globules rouges transfus6s sont s o u v e n t plus fragiles h l'6gard de l'auto-anticorps que les p r o p r e s globules survivants du malade, ces derniers a y a n t sdlectivement r6sist6 ~ l'h6molyse. L ' o b s e r v a t i o n suivante illustre ce p h 6 n o m 6 n e : Chez un malade de 39 ans, de ph6notype 6rythrocytaire NN o~ le taux de l'h6moglobine 6tait de 9 g %, le taux de r6ticulocytes de 4.000/turn 3 et dont le s6rum ne contenait aucun allo-anticorps associ6 g l'autoanticorps IgG non sp6cifiquej nous avons transfus6 deux concentrds globulaires de ph6notype MM. Les deux jours sulvants, les globules rouges transfus6s 6talent d6tectables darts la circulation par l'agglutination diff6rentielle. Le troisi~me jour, l'image de double population avait ddjh disparu. Simultan6ment, une h6moglobinurie et une augmentation de la bilirubine 6talent not6es, alors que le taux de l'h6moglobine et le chiffre des globules rouges restaient identiques avant et deux jours apr~s la transfusion.
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Le m d c a n i s m e de cette sdlection est p r o b a b l e m e n t c o m p l e x e : l'h6t6rog6n6it6 antig6nique, e n t r e autres, des p o p u l a t i o n s 6rythrocytaires, l ' h y p e r s p l 6 n i s m e f a v o r i s a n t la s6questration des globules rouges transfus6s, et s u r t o u t la r6sistance acquise ~t l'h6molyse p a r le d6p6t sur la m e m b r a n e 6 r y t h r o c y t a i r e de l'une des fractions inactiv6e (~ 2 D) du s y s t b m e c o m p l 6 m e n t a i r e [5, 6] (Fig. 1). M m° W. R..., 80 ans, atteinte d'une maladie des agglutinines froides, n'avait jamais 6t6 transfusde. Aucun allo-anticorps n'6tait d6celable dans son sdrum apr6s absorption de celui-ci sur ses propres globules rouges. La demi-vie de ces derniers, rnarquds au Cr 51 6tait de 22 jours, alors que celle des globules rouges 6trangers ABO- compatibles 6tait de 3 j o u r s et derni. Ces i n c o n v d n i e n t s et ces critiques devraient certes conduire m o d d r e r les p r e s c r i p t i o n s h~tives m a i s il n'en reste pas m o i n s impdratif de r e c o u r i r /~ la transfusion, m 6 m e si celle-ci est immunologiq u e m e n t incompatible, p o u r r d a n i m e r un m a l a d e m e n a c 6 p a r des signes cliniques d'anoxie tissulaire : 6tat s u b c o m a t e u x , signes neurologiques divers, hypertonie, hyper-rdflectivit6 ostdo-tendieuse, ddfaillance cardiaque. Ces situations se r e n c o n t r e n t volontiers lorsque l'hdmolyse est aggravde p a r u n e crise d r y t h r o b l a s t o p d n i q u e ou aplastique d o n t la durde, v a r i a n t de quelques j o u r s ~ quelques semaines, voire plus, constitue un des dldments m a j e u r s du pronostic. Le crit6re de l'indication de la t r a n s f u s i o n d e m e u r e ainsi essentiellement clinique fond6 sur le degr6 de la toldrance du malade. Celui-ci varie d'un sujet ~t un a u t r e en fonction de l'fige, de la brutalit6 de la ddglobulisation, de l'6tat cardio-respiratoire, des troubles mdtaboliques et rdnaux prdexistants, m a i s il est tr6s r a r e de c o n s t a t e r des signes neurologiques d'hypoxie cdrdbrale dans les andmies comportant un taux d ' h d m o g l o b i n e supdrieur ~ 7 g %. Dans ces circonstances, rdpdtons-le, le t r a i t e m e n t transfusionnel qui vise s i m p l e m e n t ~ p e r m e t t r e de p a s s e r un cap difficile dans l'attente de l'effet clinique p e r c e p t i b l e du t r a i t e m e n t mddical ou d'une amdlioration spontande, est d'indication p d r e m p t o i r e . Ce t r a i t e m e n t mdrite d'6tre considdr6 avec un o p t i m i s m e moddr6, m a i s d ' a u t a n t plus justifi6 q u e : a) la d e s t r u c t i o n des globules rouges incompatibles transfusds, malgr6 le c a r a c t b r e toxique in vitro de l'auto-anticorps, peut n'~tre que r e t a r d d e ; b) l'incompatibilitd transfusionnelle p a r auto-anticorps n ' e s t j a m a i s ~ l'origine d'accidents cardio-vasculaires et rdnaux graves.
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HABIB1 B. et collab.
L'observation suivante, h vrai dire r a r e m e n t rencontr6e, illustre le p r e m i e r point : M. S .... gargon de 3 ans, est hospitalis6 dans un tableau grave d'hdmolyse aigu~ brutale avec andmie profonde. Hb = 4 g %, r6ticulocytose = 85.000/mm a, h6moglobinurie importante, polyDne'e, tachycardie, hdpatospl6nom6galie, et coma stade III. Le test de Coombs direct est du type compl6ment, s'accompagnant d'une hdmolysine anti-P ~t titre s6rique 61ev6. Conjointement ~t la cortico-thdrapie intra-veineuse, 600 ml de concentr6 globulaire incompatible P+ sont transfus6s dans les deux premiers jours. Le taux de l'h6moglobine atteint 12 g % le surlendemain et s'y maintient. La rdticulocytose est alors de 76.000/mm 3. Cinq jours plus tard, par suite d'une baisse prdmatur6e de la corticothErapie, le taux de l'h6moglobine redescend h 8 g %. MalgrE la disponibilit6 du sang P- congel6, deux autres unites P+ sont par erreur transfusdes. L'on constate que le taux de l'h6moglobine augmente ndanmoins h 11 g % et reste stable sous corticothErapie. La guErison definitive clinique et immunologique survient en quelques semaines. C o n t r a i r e m e n t aux allo-anticorps (anti-A, anti-B, anti-D, anti-K, anti-Fy", anti-Jka...) qui, en cas de transfusions incompatibles, sont responsables non seulement de l'h6molyse plus ou moins rapide des globules rouges transfus6s, mais souvent aussi du collapsus et de l'anurie, l'h6molyse p a r incompatibilit6 lide aux anto-anticorps n'est jamais ~ l'origine de tels accidents. Tout au plus remarque-t-on des r6actions 16g~res (frissons, clochers fdbriles) plus p r o b a b l e m e n t lides aux allo-anticorps anti-leuco-plaquettaires souvent prdsents chez ces malades polytransfus6s qu'h la d e s t r u c t i o n des globules rouges 6trangers p a r les auto-anticorps. Malgr6 le h o m b r e incalculable de transfusions pratiqu6es chez ces malades, nous n'avons jamais c o n n u de telles observations et la litt6rature en est p r a t i q u e m e n t ddpourvue. Dans les tr6s exceptionnels cas signal6s [13], la responsabilit6 d ' u n allo-anticorps m a s q u 6 n ' a p u ~tre 61imin6e. Cette diff6rence 6vidente de c o m p o r t e m e n t de l'organisme vis-~t-vis de l'h6molyse par auto et allo-anticorps repose p r o b a b l e m e n t sur des ph6nom~nes biologiques f o n d a m e n t a u x dont l'6tude serait c e r t a i n e m e n t tr6s instructive.
III. - -
Conduite pratique
du traitement.
Le r61e du laboratoire, d d t e r m i n a n t darts le diagnostic de la n a t u r e a u t o - i m m u n e de l'h6molyse, reste 6galement capital dans la surveillance et la conduite du t r a i t e m e n t transfusionnel. La d6terruination des groupes ABO et Rh du malade, l'identification de la
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sp6cificitd de l'auto-anticorps et la recherche d ' u n allo-anticorps (agglutinines irrdguli~res) sous jacent, constituent les pr6alables indispensables ~t toute t r a n s f u s i o n projetde. Une transfusion hgtivement d6cidde risque de cr6er des confusions inextricables dans la pratique et dans l'interprdtation des r6sultats de ces tests, ddj~t laborieux chez ces patients. a) Le groupage ABO et Rh du malade risque d'6tre erron6 car les globules rouges, recouverts d'auto-anticorps, peuvent ~tre spontan6ment agglutinables et les rdactions sdriques peuvent 4tre fauss6es par l'auto-anticorps en exc6s. L'utilisation syst6matique des t6moins, le lavage des globules rouges et la rdp6tition des tests sdriques h chaud, l'emploi des r6actifs anti-Rh6sus salin sdlectionn6s p e r m e t t e n t d'dviter des erreurs dont les consdquences peuvent 6tre graves. M m° M. H .... 44 ans, atteinte d'AHA avec auto-anticorps IgG sans spdcificit6 d6termin6e, est group4e A Rh + et re~oit trois unit6 de sang A Rh +. Dans les heures qui suivent la transfusion, la malade se plaint de douleurs dorso-lombaires, de c6phalde et de frissons. Sa temp6rature monte • 38° et le lendemain sa jaunisse augmente sans que la transfusion air modifi6 sensiblement le taux de l'hdmatocrite. Son sang est ensuite examin4 dans notre unit4. L'existence d'un allo-anti-D n'est soup~onn6e que par le titrage du sdrum, le titre agglutinant de celui-ci 4tant plus 41ev6 sur les globules rouges D+ du panel que sur les globules rouges D-. Cette hypoth6se est confirmde aprhs l'61imination de l'auto-anticorps par son absorption sur les globules rouges D-. Parall61ement, le ph4notypage Rh g l'aide des anticorps salins apr6s lavage des globules rouges du malade a 45°C a r6v414 deux populations 4rythrocytaires D+ et D-. Dix jours plus tard, cette image ayant disparu, le ph4notype du malade est d4finitivement 6tabli comme 4tant ccddee. b) L'observation ci-dessus illustre par ailleurs la n4cessit4 et la difficult6 de la r e c h e r c h e d ' a n t i c o r p s irr6guliers, ces derniers constituent le danger i m m u n o l o g i q u e m a j e u r des transfusions chez ces malades. Le titrage du s6rum et de l'61uat darts au moins deux techniques diffdrentes vis-h-vis des globules rouges du panel et des propres globules rouges du malade, avant et apr6s a b s o r p t i o n de l'auto-anticorps constitue souvent le seul proc6d6 p e r m e t t a n t de d6celer u n allo-anticorps m a s q u 6 p a r ces derniers. Les globules rouges utilis6s p o u r cette a b s o r p t i o n sont iddalement reprdsent6s par les propres globules rouges du malade. Cette technique d ' a b s o r p t i o n s'av6re c e p e n d a n t assez souvent inop6rante en raison de plusieurs obstacles pratiques. Les sites 6rythrocytaires d6jg satur6s du malade se preterit difficilement ~ l ' a b s o r p t i o n des mol6cules suppldmentaires
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d'auto-anticorps. Par ailleurs, on ne dispose souvent pas d ' u n e quantit6 suffisante de globules rouges du malade, an6mique, p o u r m e n e r bien cette a b s o r p t i o n . E n effet, p o u r ~tre significative, l ' a b s o r p t i o n d e m a n d e h ~tre r6p6t6e parfois jusqu'/t dix ~ quinze reprises. C'est p o u r q u o i il p e u t ~tre conseilld d'utiliser ~ cette fin un pool, constammerit disponible au laboratoire, de globules rouges de d o n n e u r s O ddpourvus d'antig~nes les plus i m m u n o g ~ n e s (ccddee, K-, L e ( a - ) , F y ( a - ) , J k ( a - ) ) qui p e r m e t t e n t la ddtection des allo-anticorps les plus f r 6 q u e m m e n t rencontr6s en p r a t i q u e transfusionnelle. c) Le danger i m m u n o l o g i q u e des allo-anticorps 6 m i n e m m e n t plus i m p o r t a n t que celui des auto-anticorps, i m p o s e en cas d'association des deux et d e v a n t le p r o b l ~ m e de la s61ection p h 6 n o t y p i q u e du sang ~ t r a n s f u s e r , d ' a c c o r d e r la priorit6 ~ l'allo-anticorps. C'est ainsi que chez un m a l a d e Rh positif a y a n t d6velopp6 un allo-anti-c et un auto-anti-e, le sang ~ t r a n s f u s e r d e v r a ~tre de p h 6 n o t y p e CCDee et n o n ccDEE. Nous avons d6j~ insist6 sur l'intdr6t transfusionnel de l'identification de la spdcificit6 de ou des auto-anticorps. Trois circonstances particuli~res m d r i t e n t un d 6 v e l o p p e m e n t suppl6mentaire : --il est i m p o r t a n t de c o m p a r e r la sp6cificit6 de l'6luat avec celle du s6rum. S'il s'agit d ' u n m61ange d ' a u t o - a n t i c o r p s ainsi identifiable, il est logique de p e n s e r que celui r e t r o u v d dans l'dluat ( p a r exemple anti-e) poss6de u n e affinitd, donc p r o b a b l e m e n t une toxicit6 in-vivo, plus grande que l'auto-anticorps s6rique ( p a r e x e m p l e antipdl) et p a r t a n t il convient de choisir le p h 6 n o t y p e du sang ~ transfuser, dans les cas oh le choix est possible, en fonction de la sp6cificit6 de l'auto-anticorps 6luable (dans l'exemple choisi, sang de p h 6 n o t y p e e - - ) . I1 est logique que l'efficacit6 d'un tel choix soit plus grande ( o b s e r v a t i o n p e r s o n n e l l e ) ; -la t r a n s f u s i o n s6lectionn6e du sang E E ~ u n m a l a d e ee avec auto-anti-e exige dans les dix j o u r s qui suivent et a v a n t t o u t e nouvelle t r a n s f u s i o n du sang EE, la r e c h e r c h e m i n u t i e u s e d'allo-anti-E dont la pr6sence i n t e r d i r a i t bien e n t e n d u t o u t r e c o u r s t r a n s f u s i o n n e l ultdr i e u r ~ de tels phdnotypes. A cet 6gard, il f a u t souligner que la positivation de la r6action des globules rouges EE c o n t r a s t a n t avec sa n6gativit6 ant6rieure n ' e s t pas o b l i g a t o i r e m e n t s y n o n y m e de l'alloi m m u n i s a t i o n p a r l'antig~ne E. I1 p e u t s'agir de la synth~se d ' u n nouvel auto-anticorps g sp6cificit6 plus large que l'anti-e prdcddemm e n t constatd. Ainsi, seule l ' a b s o r p t i o n du s 6 r u m p a r les globules
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rouges c c d d e e est-elle h m 6 m e de c o n f i r m e r l ' e x i s t e n c e de l'6ventuel allo-anti-E ; - - d e v a n t les m a l a d e s Rh6sus n6gatif, ccddee, p o r t e u r s d'autoanti-e et l o r q u e les tr~s r a r e s nnit6s de sang d d E E ne s o n t p a s disponibles., l ' i n d i c a t i o n de la t r a n s f u s i o n du sang ccDEE, s o u r c e p o t e n t i e l l e d ' a l l o - i m m u n i s a t i o n p a r l ' a n t i g 6 n e D, p o s e les m 6 m e s p r o b l 6 m e s que les a u t r e s t r a n s f u s i o n s v o l o n t a i r e s de sang Rh p o s i t i f un r e c e v e u r Rh n6gatif. Cette i n d i c a t i o n , exclue chez les j e u n e s filles et les f e m m e s s u s c e p t i b l e s de g r o s s e s s e s f u t u r e s , d e v r a i t ~tre s o i g n e u s e m e n t pes6e d a n s les a u t r e s cas et t o u j o u r s a p r b s s'~tre assur6 de l ' a b s e n c e d'allo-anti-D c i r c u l a n t . L ' o b s e r v a t i o n suivante est la d 6 m o n s t r a t i o n p a r f a i t e de l ' u t i l i t 6 de la s61ection p h 6 n o t y p i q u e du sang h t r a n s f u s e r , i l l u s t r 6 e p a r les t e s t s in-vitro.
Chez un enfant de 10 ans, B. H..., en pleine pouss6e h6molytique (Hb = 7 g %) p a r un auto-anticorps IgG, aggrav6e p a r une 6rythroblastop6nie profonde (r6ticulocytose inf6rieure h 5.000/ram 3) quatre unit6s de sang ont 6t6 transfus6es sans aucune efficacit6. L'auto-anticorps s6rique 6tant un anti-e, deux unit6s de 250 ml de concentr6 globulaire ccDEE sont alors inject6es. Le taux de l'h6moglobine monte h 12 g, le test de Coombs direct devient pratiquement n6gatif de m~me que l'61ution, alors que le s6rum contient toujours un puissant anti-e. Le groupage Rh6sus du sang circulant r6v61e, cinq jours apr~s la transfusion, un ph6notype ccDEE, doric celui du sang transfus6. Dans les semaines qui suivent et d6s la reprise de l'6rythropo~6se, le test de Coombs redevient positif et l'anti-e se retrouve darts l'61uat. Le ph6notype 6rythrocytaire de I'enfant 6tabli un mois plus t a r d s'av~re ~tre CcDee.
IV.
--
a)
Transfusion
proprement
dite.
Transfusion simple:
Elle d e v r a i t f a i r e e x c l u s i v e m e n t a p p e l aux c o n c e n t r d s globulaires. L ' o x y g 6 n o t h 6 r a p i e s i m u l t a n 6 e en a u g m e n t e r a i t l'efficacit6 et en dimin u e r a i t le b e s o i n , ce qui est a p p r 6 c i a b l e c o m p t e t e n u du r i s q u e de s u r c h a r g e c i r c u l a t o i r e . Ce r i s q u e d e v r a i t ~tre r 6 d u i t p a r u n e surveillance c l i n i q u e vigilante, p a r la l i m i t a t i o n de la v i t e s s e de la transfusion et au b e s o i n p a r la p r e s c r i p t i o n de d i u r 6 t i q u e s du t y p e Furos6mide. Chez les m a l a d e s a t t e i n t s du s y n d r o m e d ' a g g l u t i n i n e s froides, il est u t i l e de l a i s s e r les tmit6s de sang h l'6tuve h 37°C d u r a n t 10 15 m i n u t e s a v a n t de les a d m i n i s t r e r .
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HABIBI
B.
et
collab.
Le volume globulaire ~ transfuser, r a i s o n n a b l e m e n t limit6, sera s t r i c t e m e n t fonction des signes cliniques de l'hypoxie et, partant, du potentiel de r6g6n6ration m6dullaire, du d61ai d'action de la corticoth6rapie et de la rapidit6 de la lyse des cellules transfus6es. L'6volution de celle-ci devra n6cessairement 6tre suivie par les mesures quotidiennes de l'h6moglobine, de la bilirubine, de l'h6moglobinurie et de la r6ticulocytose. Darts la quinzaine suivant la transfusion, la recherche d'agglutinines irr6gulibres et des anticorps anti-leucoplaquettaires ne devrait pas ~tre n6glig6e. b)
Exsanguino transfusion:
C o m m e la t r a n s f u s i o n simple, l'exsanguino t r a n s f u s i o n constitue une rnesure palliative mais elle pr6sente l'avantage d'6viter la surcharge h6modynarnique et de p e r m e t t r e l'6puration plus ou rnoins partielle rnais rapide de l'anticorps et des globules rouges sensibilis~s. L'on con~oit ainsi son efficacit6 spectaculaire dans les forrnes aigu~s transitoires [7, 16] o/1 la synth6se de l'anticorps est un ph6nom~ne bref et explosif. L ' o b s e r v a t i o n suivante e n e s t u n exemple : L'enfant Z. A.... 2 ans, est hospitalis6 d'urgence pour anfmie h6molytique aigu~ post-angineuse. Hb = 4,4 g %, rdticulocytose = 150.000/ram a. Le test de Coombs direct est fortement positif du type compl6ment. Parall~lement h l'administration de la corticothfrapie, une exsanguino transfusion est pratiqu6e d'embl6e. Le lendemain, le taux de l'hfmoglobine remonte ~ 14 g % et s'y maintient suivi d'une gudrison d6finitive et contr616e depuis un an. Selon aurait pu plus long. avis dans
n o t r e exp6rience [8], il est tr6s p r o b a b l e que cet enfant gudrir h 1'aide de la corticoth6rapie, en un d61ai un peu L'indication de l'exsanguino t r a n s f u s i o n se discute h n o t r e deux circonstances :
1° D'emb16e, devant une grande an6mie avec ~tat c o m a t e u x et signes neurologiques anormaux, p o u r une action u r g e n t e rdtablissant l ' h 6 m a t o s e sans risque de d6faillance c a r d i a q u e et ced~rne pulmonaire de surcharge. 2 ° Secondairernent, devant u n e grande an6mie avec blocage m6dullaire oil les transfusions simples se sont av6r6es totalernent inefficaces, p o u r lutter c o n t r e l'hypoxie c6r6brale et lorsque par ailleurs il est jug6 dangereux d ' a u g m e n t e r le v o l u m e sanguin total p o u r u n syst6me h6mo-dynarnique d6j~t ~t la limite de ses possibilit6s.
TRANSFUSION SANGUINE DANS LES ANEMIES HEMOLYTIQUES
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Toutefois, il convient de rappeler qu'~ l'instar des transfusions simples, l'effet de l'exsanguino transfusion en dehors des formes aigu~s curables, n'est p r e s q u e t o u j o u r s que passager [i, 2, 7, 10, 14, 16]. En effet, le taux de l'anticorps circulant r e p r e n d tr6s vite son niveau initial et les globules rouges transfus6s s'61iminent plus ou moins rapidement, mais souvent un cap difficile a pu 6tre franchi dans l'attente de la reprise de l'activit6 mddullaire et de l'effet du traitement mddical. M. P. C.... 40 ans, ddj/t spldnectomis6 pour un syndrome d'Evans d'dvolution chronique, est hospitalis6 pour une poussde aigu~ d'hdmolyse auto-immune avec drythroblastopdnie mddullaire. Le test de Coombs est fortement positif du type mixte (IgG + C) et l'auto-anticorps IgG ne montre aucune sp6cificitd de groupe. L'andmie est irnportante (1.100.000 globules rouges/mma)i s'accompagnant de signes neurologiques d'hypoxie cdrdbrale avec un 6tat prdcomateux. La transfusion de quatre unitds de coneentr6 globulaire ne fait qu'aggraver l'ict6re sans amdliorer le chiffre des globules rouges. L'dtat neurologique atteignant une gravitd critique, une exsanguino transfusion avec onze unitds de sang est pratiqude. L'dtat neurologique s'amdliore trbs nettement et reste satisfaisant durant les jours suivants, mais les globules rouges apr6s avoir atteint le niveau de 2.800.000/mm a retrouvent leur taux initial de 1.100.000/ram 3 d6s le troisi6me jour. Une semaine plus tard, l'on assiste /~ la reprise de l'activit~ mddullaire annoncde par une hyper-rdticulocytose avec am6lioration progressive de l'andmie. c) G l o b u l e s r o u g e s l a v g s : La tendance /t la t r a n s f u s i o n de globules rouges lavds, favorisde par leur efficacit6 indiscutable, mais de mdcanisme mal expliqu6, dans l'hdmoglobinurie n o c t u r n e paroxystique, est fondde sur la supposition que l ' a p p o r t du c o m p l 6 m e n t par le plasma du sang transfus6 serait susceptible d ' a l i m e n t e r et de rdactiver l'h~molyse spontan6ment frein6e p a r l'6puisement du p r o p r e syst6me compl6mentaire du malade. Si cette supposition est un reflet partiel de la vdrit6 darts la maladie de Marchiafava-Michelli, elle n'a gu6re 6t6 appuyde sur des a r g u m e n t s solides dans les andmies h6molytiques auto-immunes off son audience r6sulterait plut6t de la p6nurie des moyens th6rapeutiques disponibles. Le taux des divers c o m p o s a n t s du c o m p l 6 m e n t dans le s6rum de ces malades, bien que souvent abaiss6, est largement supdrieur au m i n i m u m cytolytique n6cessaire [7]. D'autre part, le taux du c o m p l 6 m e n t dans les flacons de sang conserv6 est d6jg r6duit et la quantit6 dans le plasma rfsiduel des concentr6s globulaires est tout h f a r m i n i m e [7].
100
HABIBI B. et collab.
Chez cinq m a l a d e s a y a n t 6t6 transfusds en l'espace de trois jours, d ' a b o r d p a r d u sang non lay6 depuis trois ~ sept jours, ensuite p a r du sang lav6 trois fois et de la m 6 m e dur6e de conservation, nous n'avons not6 aucune diff6rence d'efficacit6. Chez deux malades, les t r a n s f u s i o n s des globules rouges lav6s et non lav6s ont i n d i f f 6 r e m m e n t provoqu6 une h d m o g l o b i n u r i e intense de 5 ~t 7 heures a y a n t d6but6 un demi-heure apr~s la transfusion. S i c h e z c e r t a i n s m a l a d e s il a r r i v e q u e les t r a n s f u s i o n s d e g l o b u l e s r o u g e s lav6s s o i e n t a p p a r e m m e n t m i e u x s u p p o r t 6 e s q u e c e l l e s d e c o n c e n t r 6 g l o b u l a i r e n o n lay6, il s e r a i t p l u s s a g e d ' e n r e c h e r c h e r l ' e x p l i c a t i o n d a n s u n e a l l o - i m m u n i s a t i o n l e u c o - p l a q u e t t a i r e n o n d6ce16e o u d a n s u n e i n t o l 6 r a n c e i m m u n o - a l l e r g i q u e a u x p r o t d i n e s p l a s m a t i q u e s t e l q u e les c o n f l i t s I g A - a n t i - I g A . D e t e l s m a l a d e s m 6 r i t e r a i e n t effectivement de b6n6ficier de mesures transfusionnelles appropri6es : concentrds globulaires ddpourvus de leucocytes et de plaquettes, ou d6pourvus de protdines plasmatiques par lavages multiples. D a n s c e s c o n d i t i o n s , e t c o m p t e t e n u d e la f r a g i l i s a t i o n t r a u m a t i q u e d e s g l o b u l e s r o u g e s 1ors d e s l a v a g e s et d e s i n c o n v 6 n i e n t s i n h 6 r e n t s a u d61ai m a x i m u m d ' u t i l i s a t i o n d e s g l o b u l e s r o u g e s lavds (12 h e u r e s ) , il c o n v i e n t d e r 6 d u i r e les i n d i c a t i o n s d e s g l o b u l e s r o u g e s lav6s /t l e u r j u s t e p l a c e a u p r o f i t d e s c o n c e n t r 6 s g l o b u l a i r e s qui justifient encore une confiance m6ritde mais raisonnable. Docteur B. HABIBI, Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Service d ' I m m u n o l o g i e , 53, b o u l e v a r d D i d e r o t - 75012 PARIS.
Sanguine
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TRANSFUSION SANGUINE DANS LES ANEMIES HEMOLYTIQUES
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ENSEIGNEMENT POST- UNIVERSITAIRE
Transfusion sanguine dans les andmies hdmolytiques auto-immunes par B. H A B I B I
et C. S A L M O N
Service d'Immunologie du Centre National de Transfusion Sanguine - PARIS
E destin des globules rouges transfus6s ~ un malade atteint d'an6mie h6molytique a u t o - i m m u n e (AHA) est 6troiternent li6 aux caract6ristiques des auto-anticorps p a r lesquels ils seront accueillis dans l'organisme du receveur. La n6cessit6 de la connaissance de ces anticorps et de leur m o d e d'action p o u r la c o m p r 6 h e n s i o n des problbmes transfusionnels exige un bref rappel.
L
I. - - T y p e , m o d e d'action, sp6cificit6 des a u t o - a n t i c o r p s d'AHA. Les exceptions raises h part, trois types mol6culaires d'autoanticorps de fr6quence grossi6rement 6gale, sont c o u r a m m e n t observds: a) IgG ne fixant pas le c o m p M m e n t (sur les globules rouges portant l'antig~ne spdcifique) ; b) IgG fixant le c o m p l 6 m e n t ; c) IgM fixant le c o m p l d m e n t et dont une cat6gorie dire agglutinines froides n'est active qu'h des t e m p 6 r a t u r e s plus basses que celle du corps. Les anticorps IgG ne fixant pas le c o m p l 6 m e n t entrainent une h6molyse extra-vasculaire (hyperbilirubin6mie ~ p r d d o m i n a n c e indirecte) par 6 r y t h r o p h a g o c y t o s e essentiellement spl6nique, facilit6e par Manuscrit re~u le 11-2-1975.
90
HABIBI B. et collab.
l'adh4rence opsonique du complexe IgG-globules rouges aux macrophages (Fig. l). Les anticorps fixant le c o m p l 6 m e n t (IgG ou IgM) peuvent provoquer deux types d'hdmolyses (Fig. 1): Le p r e m i e r est rapide, intravasculaire (h4moglobin6mie, d i m i n u t i o n de l'haptoglobine s4rique, hdmoglobinurie) par l'activation compl6te du syst6me c o m p l 4 m e n t a i r e (C 1 h C9) ~ la surface m 6 m e des globules rouges. Le second qui est associ6 souvent et succ6de t o u j o u r s au p r e m i e r est une h4molyse
,~
E A ¢~
Y
F~ec~u~.tion
,.~
~AC~
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SRE
FIG. 1 . - Schemas d'action in vivo des auto-anticorps (A) et du r61e du syst~me compl~mentaire (C) dans le d~terminisme de l'h~rnolyse intra-vasculaire (HIV) et extra-vasculaire (HEV). (IA) = immunoadherence cornpl~rnent d~pendante. (A. : Opson) = adherence opsonique compl~rnent ind6pendante. (Cab INA) = Cab inactivateur. (SRE) = syst~me r~ticuloendothdlial. lente extra-vasculaire par ~ r y t h r o p h a g o c y t o s e de si~ge variable et facilit~e p a r l'immuno-adh~rence du complexe C a - globules rouges aux macrophages. Ces auto-anticorps agissent c o n t r e les antig~nes sp6cifiques qui, certes p a r d6finition, sont portds par les globules rouges du malade mais qui s ' e x p r i m e n t 6galement sur les globules rouges d'autres individus, d o n n e u r s potentiels de sang. La sp~cificit6 de ces antig6nes est variable :
TRANSFUSION S A N G U I N E D A N S LES A N E M I E S HEMOLYTIQUES
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R a r e m e n t leur d i s t r i b u t i o n est allo-typique non m o n o m o r p h e : e, Ce, ce, c. T o u s l e s individus ne p o s s 6 d e n t p a s ces antig6nes. Plus souvent leur d i s t r i b u t i o n est m o n o m o r p h e . Ils sont port6s par les globules rouges de t o u s l e s individus (antigbnes publics) sauf des sujets tr6s exceptionnels, , p u b l i c moins~, ( E e - - , C c E e - - , Rh--nul, P--, U-- I--). Parfois enfin il s'agit d'antig6nes 6 r y t h r o c y t a i r e s universels pr6sents chez t o u s l e s individus 6tudi6s quel que soit leur ph6notype c o m m u n ou exceptionnel. L'existence simultande d ' a n t i c o r p s r e c o n n a i s s a n t chacun un de ces types d'antigbnes est possible et fr6quente. L'int6r~t de l'identification de la sp6cificit6 des auto-anticorps n'est pas u n i q u e m e n t d o c u m e n t a i r e . I1 est p a r f a i t e m e n t ddmontr6, c o m m e p o u r les a n t i c o r p s d'allo-immunisation, p a r les 6tudes isotopiques et cliniques [3, 7, 11, 15] que, p a r exemple, les globules rouges e - transfusds h u n m a l a d e a y a n t u n auto-anti-e, ont une survie, donc une efficacit6, n e t t e m e n t sup6rieure aux globules rouges e + dont ceux du m a l a d e lui-m6me. Le m 6 m e p r o n o s t i c s ' a p p l i q u e /i la transfusion de sang D - - - en pr6sence d ' u n anti-CcEe, du sang i en pr6sence d ' u n anti-I, du sang U - - en p r e s e n c e d ' u n anti-U et du sang pp en pr6sence d ' u n anti-P. L ' o b s t a c l e p r a t i q u e m a j e u r est c e p e n d a n t l'absence ou la r6serve tr~s limitde de sang de tels ph6notypes exceptionnels qui sont souvent d'ailleurs congel6s dans le b u t de servir h la t r a n s f u s i o n 6ventuelle des d o n n e u r s eux-m~mes. Or, c o m m e mentionn6 p r d c 6 d e m m e n t , la m a j o r i t 6 des m a l a d e s ddveloppe prdcisdment des auto-anticorps anti-publics, voire sans sp6cificit6 d6finie, alors que les auto-anticorps ~ sp6cificit6 allotypique p u r e ~ l'6tat isol6, p a r exemple, anti-e, p a r m i lesquels il est r e l a t i v e m e n t facile de s61ectionner les d o n n e u r s c o m p a t i b l e s , sont assez p e u fr6quents. Ainsi, p a r le jeu d'un p h 6 n o m 6 n e biologique d'int6r~t p r o b a b l e m e n t f o n d a m e n t a l m a i s non 6lucid6, g savoir le caract~re pr6fdrentiel des auto-anticorps p o u r les antig6nes cibles de grande fr6quence, la majorit6 des t r a n s f u s i o n s reste, en pratique, incompatible.
II.-
Indications.
Les t r a n s f u s i o n s 6tant donc dans la m a j o r i t 6 des cas, incompatibles et leur effet 6ventuel n ' d t a n t que passager, leurs risques doivent 6tre plus qu'ailleurs prdsents 5 l'esprit du clinicien.
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HABIBI
B.
et
collab.
En dehors des risques g6n6raux inh6rents ~ route transfusion, s u r t o u t celui de l'allo-immunisation, ici p a r t i c u l i ~ r e m e n t difficile h d6celer et sur laquelle nous reviendrons, et celui de l'h6patite dont l'incidence, il faut le rappeler, n ' e s t pas s u p p r i m 6 e p a r l'exclusion des d o n n e u r s suspects ou p o r t e u r s d'antig~ne Australia, d ' a u t r e s inconv6nients p a r t i c u l i e r s h ces m a l a d e s d e v r a i e n t ~tre soulign6s : 1) La s u r c h a r g e circulatoire est souvent s o u s - e s t i m f e chez de tels sujets oO l'an6mie p r o f o n d e est r e s p o n s a b l e d ' u n e insuffisance c a r d i a q u e potentielle qui risque de se d d m a s q u e r p a r un cedbme p u l m o n a i r e parfois m o r t e l ~ la suite d ' u n e a u g m e n t a t i o n incontr616e de la pression veineuse cons6cutive aux transfusions. P a r ailleurs, il est i m p o r t a n t de souligner la f r 6 q u e n t e et r e m a r q u a b l e tol6rance clinique des m a l a d e s vis-a-vis d ' a n 6 m i e s r e l a t i v e m e n t i m p o r t a n t e s , due, e n t r e autres, ,~t l ' a u g m e n t a t i o n c o m p e n s a t r i c e du diphosphoglyc6rate ~ r y t h r o c y t a i r e facilitant la libdration tissulaire de l'oxyg~ne p a r t i r de l'oxy-h6moglobine [4, 9]. 2) Les t r a n s f u s i o n s p e u v e n t d 6 p r i m e r l'6rythropoi~se. Chez le sujet sain, elles p r o v o q u e n t une c h u t e sensible de la r6ticulocytose et l ' a u g m e n t a t i o n p o s t - t r a n s f u s i o n n e l l e de l ' h 6 m a t o c r i t e est de dur6e plus br~ve (40 j o u r s ) que celle t h 6 o r i q u e m e n t a t t e n d u e (100 j o u r s environ) [12]. Or, p r 6 c i s 6 m e n t chez les m a l a d e s atteints d'AHA, c o m m e nous le v e r r o n s plus loin, les globules rouges autologues sont probab l e m e n t m o i n s fragiles que les globules rouges transfus6s. 3) En effet, dans l'6ventualit6 fr6quente des t r a n s f u s i o n s incompatibles, un certain n o m b r e d ' o b s e r v a t i o n s cliniques et exp6rimentales indiquent que les globules rouges transfus6s sont s o u v e n t plus fragiles h l'6gard de l'auto-anticorps que les p r o p r e s globules survivants du malade, ces derniers a y a n t sdlectivement r6sist6 ~ l'h6molyse. L ' o b s e r v a t i o n suivante illustre ce p h 6 n o m 6 n e : Chez un malade de 39 ans, de ph6notype 6rythrocytaire NN o~ le taux de l'h6moglobine 6tait de 9 g %, le taux de r6ticulocytes de 4.000/turn 3 et dont le s6rum ne contenait aucun allo-anticorps associ6 g l'autoanticorps IgG non sp6cifiquej nous avons transfus6 deux concentrds globulaires de ph6notype MM. Les deux jours sulvants, les globules rouges transfus6s 6talent d6tectables darts la circulation par l'agglutination diff6rentielle. Le troisi~me jour, l'image de double population avait ddjh disparu. Simultan6ment, une h6moglobinurie et une augmentation de la bilirubine 6talent not6es, alors que le taux de l'h6moglobine et le chiffre des globules rouges restaient identiques avant et deux jours apr~s la transfusion.
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Le m d c a n i s m e de cette sdlection est p r o b a b l e m e n t c o m p l e x e : l'h6t6rog6n6it6 antig6nique, e n t r e autres, des p o p u l a t i o n s 6rythrocytaires, l ' h y p e r s p l 6 n i s m e f a v o r i s a n t la s6questration des globules rouges transfus6s, et s u r t o u t la r6sistance acquise ~t l'h6molyse p a r le d6p6t sur la m e m b r a n e 6 r y t h r o c y t a i r e de l'une des fractions inactiv6e (~ 2 D) du s y s t b m e c o m p l 6 m e n t a i r e [5, 6] (Fig. 1). M m° W. R..., 80 ans, atteinte d'une maladie des agglutinines froides, n'avait jamais 6t6 transfusde. Aucun allo-anticorps n'6tait d6celable dans son sdrum apr6s absorption de celui-ci sur ses propres globules rouges. La demi-vie de ces derniers, rnarquds au Cr 51 6tait de 22 jours, alors que celle des globules rouges 6trangers ABO- compatibles 6tait de 3 j o u r s et derni. Ces i n c o n v d n i e n t s et ces critiques devraient certes conduire m o d d r e r les p r e s c r i p t i o n s h~tives m a i s il n'en reste pas m o i n s impdratif de r e c o u r i r /~ la transfusion, m 6 m e si celle-ci est immunologiq u e m e n t incompatible, p o u r r d a n i m e r un m a l a d e m e n a c 6 p a r des signes cliniques d'anoxie tissulaire : 6tat s u b c o m a t e u x , signes neurologiques divers, hypertonie, hyper-rdflectivit6 ostdo-tendieuse, ddfaillance cardiaque. Ces situations se r e n c o n t r e n t volontiers lorsque l'hdmolyse est aggravde p a r u n e crise d r y t h r o b l a s t o p d n i q u e ou aplastique d o n t la durde, v a r i a n t de quelques j o u r s ~ quelques semaines, voire plus, constitue un des dldments m a j e u r s du pronostic. Le crit6re de l'indication de la t r a n s f u s i o n d e m e u r e ainsi essentiellement clinique fond6 sur le degr6 de la toldrance du malade. Celui-ci varie d'un sujet ~t un a u t r e en fonction de l'fige, de la brutalit6 de la ddglobulisation, de l'6tat cardio-respiratoire, des troubles mdtaboliques et rdnaux prdexistants, m a i s il est tr6s r a r e de c o n s t a t e r des signes neurologiques d'hypoxie cdrdbrale dans les andmies comportant un taux d ' h d m o g l o b i n e supdrieur ~ 7 g %. Dans ces circonstances, rdpdtons-le, le t r a i t e m e n t transfusionnel qui vise s i m p l e m e n t ~ p e r m e t t r e de p a s s e r un cap difficile dans l'attente de l'effet clinique p e r c e p t i b l e du t r a i t e m e n t mddical ou d'une amdlioration spontande, est d'indication p d r e m p t o i r e . Ce t r a i t e m e n t mdrite d'6tre considdr6 avec un o p t i m i s m e moddr6, m a i s d ' a u t a n t plus justifi6 q u e : a) la d e s t r u c t i o n des globules rouges incompatibles transfusds, malgr6 le c a r a c t b r e toxique in vitro de l'auto-anticorps, peut n'~tre que r e t a r d d e ; b) l'incompatibilitd transfusionnelle p a r auto-anticorps n ' e s t j a m a i s ~ l'origine d'accidents cardio-vasculaires et rdnaux graves.
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L'observation suivante, h vrai dire r a r e m e n t rencontr6e, illustre le p r e m i e r point : M. S .... gargon de 3 ans, est hospitalis6 dans un tableau grave d'hdmolyse aigu~ brutale avec andmie profonde. Hb = 4 g %, r6ticulocytose = 85.000/mm a, h6moglobinurie importante, polyDne'e, tachycardie, hdpatospl6nom6galie, et coma stade III. Le test de Coombs direct est du type compl6ment, s'accompagnant d'une hdmolysine anti-P ~t titre s6rique 61ev6. Conjointement ~t la cortico-thdrapie intra-veineuse, 600 ml de concentr6 globulaire incompatible P+ sont transfus6s dans les deux premiers jours. Le taux de l'h6moglobine atteint 12 g % le surlendemain et s'y maintient. La rdticulocytose est alors de 76.000/mm 3. Cinq jours plus tard, par suite d'une baisse prdmatur6e de la corticothErapie, le taux de l'h6moglobine redescend h 8 g %. MalgrE la disponibilit6 du sang P- congel6, deux autres unites P+ sont par erreur transfusdes. L'on constate que le taux de l'h6moglobine augmente ndanmoins h 11 g % et reste stable sous corticothErapie. La guErison definitive clinique et immunologique survient en quelques semaines. C o n t r a i r e m e n t aux allo-anticorps (anti-A, anti-B, anti-D, anti-K, anti-Fy", anti-Jka...) qui, en cas de transfusions incompatibles, sont responsables non seulement de l'h6molyse plus ou moins rapide des globules rouges transfus6s, mais souvent aussi du collapsus et de l'anurie, l'h6molyse p a r incompatibilit6 lide aux anto-anticorps n'est jamais ~ l'origine de tels accidents. Tout au plus remarque-t-on des r6actions 16g~res (frissons, clochers fdbriles) plus p r o b a b l e m e n t lides aux allo-anticorps anti-leuco-plaquettaires souvent prdsents chez ces malades polytransfus6s qu'h la d e s t r u c t i o n des globules rouges 6trangers p a r les auto-anticorps. Malgr6 le h o m b r e incalculable de transfusions pratiqu6es chez ces malades, nous n'avons jamais c o n n u de telles observations et la litt6rature en est p r a t i q u e m e n t ddpourvue. Dans les tr6s exceptionnels cas signal6s [13], la responsabilit6 d ' u n allo-anticorps m a s q u 6 n ' a p u ~tre 61imin6e. Cette diff6rence 6vidente de c o m p o r t e m e n t de l'organisme vis-~t-vis de l'h6molyse par auto et allo-anticorps repose p r o b a b l e m e n t sur des ph6nom~nes biologiques f o n d a m e n t a u x dont l'6tude serait c e r t a i n e m e n t tr6s instructive.
III. - -
Conduite pratique
du traitement.
Le r61e du laboratoire, d d t e r m i n a n t darts le diagnostic de la n a t u r e a u t o - i m m u n e de l'h6molyse, reste 6galement capital dans la surveillance et la conduite du t r a i t e m e n t transfusionnel. La d6terruination des groupes ABO et Rh du malade, l'identification de la
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sp6cificitd de l'auto-anticorps et la recherche d ' u n allo-anticorps (agglutinines irrdguli~res) sous jacent, constituent les pr6alables indispensables ~t toute t r a n s f u s i o n projetde. Une transfusion hgtivement d6cidde risque de cr6er des confusions inextricables dans la pratique et dans l'interprdtation des r6sultats de ces tests, ddj~t laborieux chez ces patients. a) Le groupage ABO et Rh du malade risque d'6tre erron6 car les globules rouges, recouverts d'auto-anticorps, peuvent ~tre spontan6ment agglutinables et les rdactions sdriques peuvent 4tre fauss6es par l'auto-anticorps en exc6s. L'utilisation syst6matique des t6moins, le lavage des globules rouges et la rdp6tition des tests sdriques h chaud, l'emploi des r6actifs anti-Rh6sus salin sdlectionn6s p e r m e t t e n t d'dviter des erreurs dont les consdquences peuvent 6tre graves. M m° M. H .... 44 ans, atteinte d'AHA avec auto-anticorps IgG sans spdcificit6 d6termin6e, est group4e A Rh + et re~oit trois unit6 de sang A Rh +. Dans les heures qui suivent la transfusion, la malade se plaint de douleurs dorso-lombaires, de c6phalde et de frissons. Sa temp6rature monte • 38° et le lendemain sa jaunisse augmente sans que la transfusion air modifi6 sensiblement le taux de l'hdmatocrite. Son sang est ensuite examin4 dans notre unit4. L'existence d'un allo-anti-D n'est soup~onn6e que par le titrage du sdrum, le titre agglutinant de celui-ci 4tant plus 41ev6 sur les globules rouges D+ du panel que sur les globules rouges D-. Cette hypoth6se est confirmde aprhs l'61imination de l'auto-anticorps par son absorption sur les globules rouges D-. Parall61ement, le ph4notypage Rh g l'aide des anticorps salins apr6s lavage des globules rouges du malade a 45°C a r6v414 deux populations 4rythrocytaires D+ et D-. Dix jours plus tard, cette image ayant disparu, le ph4notype du malade est d4finitivement 6tabli comme 4tant ccddee. b) L'observation ci-dessus illustre par ailleurs la n4cessit4 et la difficult6 de la r e c h e r c h e d ' a n t i c o r p s irr6guliers, ces derniers constituent le danger i m m u n o l o g i q u e m a j e u r des transfusions chez ces malades. Le titrage du s6rum et de l'61uat darts au moins deux techniques diffdrentes vis-h-vis des globules rouges du panel et des propres globules rouges du malade, avant et apr6s a b s o r p t i o n de l'auto-anticorps constitue souvent le seul proc6d6 p e r m e t t a n t de d6celer u n allo-anticorps m a s q u 6 p a r ces derniers. Les globules rouges utilis6s p o u r cette a b s o r p t i o n sont iddalement reprdsent6s par les propres globules rouges du malade. Cette technique d ' a b s o r p t i o n s'av6re c e p e n d a n t assez souvent inop6rante en raison de plusieurs obstacles pratiques. Les sites 6rythrocytaires d6jg satur6s du malade se preterit difficilement ~ l ' a b s o r p t i o n des mol6cules suppldmentaires
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d'auto-anticorps. Par ailleurs, on ne dispose souvent pas d ' u n e quantit6 suffisante de globules rouges du malade, an6mique, p o u r m e n e r bien cette a b s o r p t i o n . E n effet, p o u r ~tre significative, l ' a b s o r p t i o n d e m a n d e h ~tre r6p6t6e parfois jusqu'/t dix ~ quinze reprises. C'est p o u r q u o i il p e u t ~tre conseilld d'utiliser ~ cette fin un pool, constammerit disponible au laboratoire, de globules rouges de d o n n e u r s O ddpourvus d'antig~nes les plus i m m u n o g ~ n e s (ccddee, K-, L e ( a - ) , F y ( a - ) , J k ( a - ) ) qui p e r m e t t e n t la ddtection des allo-anticorps les plus f r 6 q u e m m e n t rencontr6s en p r a t i q u e transfusionnelle. c) Le danger i m m u n o l o g i q u e des allo-anticorps 6 m i n e m m e n t plus i m p o r t a n t que celui des auto-anticorps, i m p o s e en cas d'association des deux et d e v a n t le p r o b l ~ m e de la s61ection p h 6 n o t y p i q u e du sang ~ t r a n s f u s e r , d ' a c c o r d e r la priorit6 ~ l'allo-anticorps. C'est ainsi que chez un m a l a d e Rh positif a y a n t d6velopp6 un allo-anti-c et un auto-anti-e, le sang ~ t r a n s f u s e r d e v r a ~tre de p h 6 n o t y p e CCDee et n o n ccDEE. Nous avons d6j~ insist6 sur l'intdr6t transfusionnel de l'identification de la spdcificit6 de ou des auto-anticorps. Trois circonstances particuli~res m d r i t e n t un d 6 v e l o p p e m e n t suppl6mentaire : --il est i m p o r t a n t de c o m p a r e r la sp6cificit6 de l'6luat avec celle du s6rum. S'il s'agit d ' u n m61ange d ' a u t o - a n t i c o r p s ainsi identifiable, il est logique de p e n s e r que celui r e t r o u v d dans l'dluat ( p a r exemple anti-e) poss6de u n e affinitd, donc p r o b a b l e m e n t une toxicit6 in-vivo, plus grande que l'auto-anticorps s6rique ( p a r e x e m p l e antipdl) et p a r t a n t il convient de choisir le p h 6 n o t y p e du sang ~ transfuser, dans les cas oh le choix est possible, en fonction de la sp6cificit6 de l'auto-anticorps 6luable (dans l'exemple choisi, sang de p h 6 n o t y p e e - - ) . I1 est logique que l'efficacit6 d'un tel choix soit plus grande ( o b s e r v a t i o n p e r s o n n e l l e ) ; -la t r a n s f u s i o n s6lectionn6e du sang E E ~ u n m a l a d e ee avec auto-anti-e exige dans les dix j o u r s qui suivent et a v a n t t o u t e nouvelle t r a n s f u s i o n du sang EE, la r e c h e r c h e m i n u t i e u s e d'allo-anti-E dont la pr6sence i n t e r d i r a i t bien e n t e n d u t o u t r e c o u r s t r a n s f u s i o n n e l ultdr i e u r ~ de tels phdnotypes. A cet 6gard, il f a u t souligner que la positivation de la r6action des globules rouges EE c o n t r a s t a n t avec sa n6gativit6 ant6rieure n ' e s t pas o b l i g a t o i r e m e n t s y n o n y m e de l'alloi m m u n i s a t i o n p a r l'antig~ne E. I1 p e u t s'agir de la synth~se d ' u n nouvel auto-anticorps g sp6cificit6 plus large que l'anti-e prdcddemm e n t constatd. Ainsi, seule l ' a b s o r p t i o n du s 6 r u m p a r les globules
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rouges c c d d e e est-elle h m 6 m e de c o n f i r m e r l ' e x i s t e n c e de l'6ventuel allo-anti-E ; - - d e v a n t les m a l a d e s Rh6sus n6gatif, ccddee, p o r t e u r s d'autoanti-e et l o r q u e les tr~s r a r e s nnit6s de sang d d E E ne s o n t p a s disponibles., l ' i n d i c a t i o n de la t r a n s f u s i o n du sang ccDEE, s o u r c e p o t e n t i e l l e d ' a l l o - i m m u n i s a t i o n p a r l ' a n t i g 6 n e D, p o s e les m 6 m e s p r o b l 6 m e s que les a u t r e s t r a n s f u s i o n s v o l o n t a i r e s de sang Rh p o s i t i f un r e c e v e u r Rh n6gatif. Cette i n d i c a t i o n , exclue chez les j e u n e s filles et les f e m m e s s u s c e p t i b l e s de g r o s s e s s e s f u t u r e s , d e v r a i t ~tre s o i g n e u s e m e n t pes6e d a n s les a u t r e s cas et t o u j o u r s a p r b s s'~tre assur6 de l ' a b s e n c e d'allo-anti-D c i r c u l a n t . L ' o b s e r v a t i o n suivante est la d 6 m o n s t r a t i o n p a r f a i t e de l ' u t i l i t 6 de la s61ection p h 6 n o t y p i q u e du sang h t r a n s f u s e r , i l l u s t r 6 e p a r les t e s t s in-vitro.
Chez un enfant de 10 ans, B. H..., en pleine pouss6e h6molytique (Hb = 7 g %) p a r un auto-anticorps IgG, aggrav6e p a r une 6rythroblastop6nie profonde (r6ticulocytose inf6rieure h 5.000/ram 3) quatre unit6s de sang ont 6t6 transfus6es sans aucune efficacit6. L'auto-anticorps s6rique 6tant un anti-e, deux unit6s de 250 ml de concentr6 globulaire ccDEE sont alors inject6es. Le taux de l'h6moglobine monte h 12 g, le test de Coombs direct devient pratiquement n6gatif de m~me que l'61ution, alors que le s6rum contient toujours un puissant anti-e. Le groupage Rh6sus du sang circulant r6v61e, cinq jours apr~s la transfusion, un ph6notype ccDEE, doric celui du sang transfus6. Dans les semaines qui suivent et d6s la reprise de l'6rythropo~6se, le test de Coombs redevient positif et l'anti-e se retrouve darts l'61uat. Le ph6notype 6rythrocytaire de I'enfant 6tabli un mois plus t a r d s'av~re ~tre CcDee.
IV.
--
a)
Transfusion
proprement
dite.
Transfusion simple:
Elle d e v r a i t f a i r e e x c l u s i v e m e n t a p p e l aux c o n c e n t r d s globulaires. L ' o x y g 6 n o t h 6 r a p i e s i m u l t a n 6 e en a u g m e n t e r a i t l'efficacit6 et en dimin u e r a i t le b e s o i n , ce qui est a p p r 6 c i a b l e c o m p t e t e n u du r i s q u e de s u r c h a r g e c i r c u l a t o i r e . Ce r i s q u e d e v r a i t ~tre r 6 d u i t p a r u n e surveillance c l i n i q u e vigilante, p a r la l i m i t a t i o n de la v i t e s s e de la transfusion et au b e s o i n p a r la p r e s c r i p t i o n de d i u r 6 t i q u e s du t y p e Furos6mide. Chez les m a l a d e s a t t e i n t s du s y n d r o m e d ' a g g l u t i n i n e s froides, il est u t i l e de l a i s s e r les tmit6s de sang h l'6tuve h 37°C d u r a n t 10 15 m i n u t e s a v a n t de les a d m i n i s t r e r .
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Le volume globulaire ~ transfuser, r a i s o n n a b l e m e n t limit6, sera s t r i c t e m e n t fonction des signes cliniques de l'hypoxie et, partant, du potentiel de r6g6n6ration m6dullaire, du d61ai d'action de la corticoth6rapie et de la rapidit6 de la lyse des cellules transfus6es. L'6volution de celle-ci devra n6cessairement 6tre suivie par les mesures quotidiennes de l'h6moglobine, de la bilirubine, de l'h6moglobinurie et de la r6ticulocytose. Darts la quinzaine suivant la transfusion, la recherche d'agglutinines irr6gulibres et des anticorps anti-leucoplaquettaires ne devrait pas ~tre n6glig6e. b)
Exsanguino transfusion:
C o m m e la t r a n s f u s i o n simple, l'exsanguino t r a n s f u s i o n constitue une rnesure palliative mais elle pr6sente l'avantage d'6viter la surcharge h6modynarnique et de p e r m e t t r e l'6puration plus ou rnoins partielle rnais rapide de l'anticorps et des globules rouges sensibilis~s. L'on con~oit ainsi son efficacit6 spectaculaire dans les forrnes aigu~s transitoires [7, 16] o/1 la synth6se de l'anticorps est un ph6nom~ne bref et explosif. L ' o b s e r v a t i o n suivante e n e s t u n exemple : L'enfant Z. A.... 2 ans, est hospitalis6 d'urgence pour anfmie h6molytique aigu~ post-angineuse. Hb = 4,4 g %, rdticulocytose = 150.000/ram a. Le test de Coombs direct est fortement positif du type compl6ment. Parall~lement h l'administration de la corticothfrapie, une exsanguino transfusion est pratiqu6e d'embl6e. Le lendemain, le taux de l'hfmoglobine remonte ~ 14 g % et s'y maintient suivi d'une gudrison d6finitive et contr616e depuis un an. Selon aurait pu plus long. avis dans
n o t r e exp6rience [8], il est tr6s p r o b a b l e que cet enfant gudrir h 1'aide de la corticoth6rapie, en un d61ai un peu L'indication de l'exsanguino t r a n s f u s i o n se discute h n o t r e deux circonstances :
1° D'emb16e, devant une grande an6mie avec ~tat c o m a t e u x et signes neurologiques anormaux, p o u r une action u r g e n t e rdtablissant l ' h 6 m a t o s e sans risque de d6faillance c a r d i a q u e et ced~rne pulmonaire de surcharge. 2 ° Secondairernent, devant u n e grande an6mie avec blocage m6dullaire oil les transfusions simples se sont av6r6es totalernent inefficaces, p o u r lutter c o n t r e l'hypoxie c6r6brale et lorsque par ailleurs il est jug6 dangereux d ' a u g m e n t e r le v o l u m e sanguin total p o u r u n syst6me h6mo-dynarnique d6j~t ~t la limite de ses possibilit6s.
TRANSFUSION SANGUINE DANS LES ANEMIES HEMOLYTIQUES
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Toutefois, il convient de rappeler qu'~ l'instar des transfusions simples, l'effet de l'exsanguino transfusion en dehors des formes aigu~s curables, n'est p r e s q u e t o u j o u r s que passager [i, 2, 7, 10, 14, 16]. En effet, le taux de l'anticorps circulant r e p r e n d tr6s vite son niveau initial et les globules rouges transfus6s s'61iminent plus ou moins rapidement, mais souvent un cap difficile a pu 6tre franchi dans l'attente de la reprise de l'activit6 mddullaire et de l'effet du traitement mddical. M. P. C.... 40 ans, ddj/t spldnectomis6 pour un syndrome d'Evans d'dvolution chronique, est hospitalis6 pour une poussde aigu~ d'hdmolyse auto-immune avec drythroblastopdnie mddullaire. Le test de Coombs est fortement positif du type mixte (IgG + C) et l'auto-anticorps IgG ne montre aucune sp6cificitd de groupe. L'andmie est irnportante (1.100.000 globules rouges/mma)i s'accompagnant de signes neurologiques d'hypoxie cdrdbrale avec un 6tat prdcomateux. La transfusion de quatre unitds de coneentr6 globulaire ne fait qu'aggraver l'ict6re sans amdliorer le chiffre des globules rouges. L'dtat neurologique atteignant une gravitd critique, une exsanguino transfusion avec onze unitds de sang est pratiqude. L'dtat neurologique s'amdliore trbs nettement et reste satisfaisant durant les jours suivants, mais les globules rouges apr6s avoir atteint le niveau de 2.800.000/mm a retrouvent leur taux initial de 1.100.000/ram 3 d6s le troisi6me jour. Une semaine plus tard, l'on assiste /~ la reprise de l'activit~ mddullaire annoncde par une hyper-rdticulocytose avec am6lioration progressive de l'andmie. c) G l o b u l e s r o u g e s l a v g s : La tendance /t la t r a n s f u s i o n de globules rouges lavds, favorisde par leur efficacit6 indiscutable, mais de mdcanisme mal expliqu6, dans l'hdmoglobinurie n o c t u r n e paroxystique, est fondde sur la supposition que l ' a p p o r t du c o m p l 6 m e n t par le plasma du sang transfus6 serait susceptible d ' a l i m e n t e r et de rdactiver l'h~molyse spontan6ment frein6e p a r l'6puisement du p r o p r e syst6me compl6mentaire du malade. Si cette supposition est un reflet partiel de la vdrit6 darts la maladie de Marchiafava-Michelli, elle n'a gu6re 6t6 appuyde sur des a r g u m e n t s solides dans les andmies h6molytiques auto-immunes off son audience r6sulterait plut6t de la p6nurie des moyens th6rapeutiques disponibles. Le taux des divers c o m p o s a n t s du c o m p l 6 m e n t dans le s6rum de ces malades, bien que souvent abaiss6, est largement supdrieur au m i n i m u m cytolytique n6cessaire [7]. D'autre part, le taux du c o m p l 6 m e n t dans les flacons de sang conserv6 est d6jg r6duit et la quantit6 dans le plasma rfsiduel des concentr6s globulaires est tout h f a r m i n i m e [7].
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HABIBI B. et collab.
Chez cinq m a l a d e s a y a n t 6t6 transfusds en l'espace de trois jours, d ' a b o r d p a r d u sang non lay6 depuis trois ~ sept jours, ensuite p a r du sang lav6 trois fois et de la m 6 m e dur6e de conservation, nous n'avons not6 aucune diff6rence d'efficacit6. Chez deux malades, les t r a n s f u s i o n s des globules rouges lav6s et non lav6s ont i n d i f f 6 r e m m e n t provoqu6 une h d m o g l o b i n u r i e intense de 5 ~t 7 heures a y a n t d6but6 un demi-heure apr~s la transfusion. S i c h e z c e r t a i n s m a l a d e s il a r r i v e q u e les t r a n s f u s i o n s d e g l o b u l e s r o u g e s lav6s s o i e n t a p p a r e m m e n t m i e u x s u p p o r t 6 e s q u e c e l l e s d e c o n c e n t r 6 g l o b u l a i r e n o n lay6, il s e r a i t p l u s s a g e d ' e n r e c h e r c h e r l ' e x p l i c a t i o n d a n s u n e a l l o - i m m u n i s a t i o n l e u c o - p l a q u e t t a i r e n o n d6ce16e o u d a n s u n e i n t o l 6 r a n c e i m m u n o - a l l e r g i q u e a u x p r o t d i n e s p l a s m a t i q u e s t e l q u e les c o n f l i t s I g A - a n t i - I g A . D e t e l s m a l a d e s m 6 r i t e r a i e n t effectivement de b6n6ficier de mesures transfusionnelles appropri6es : concentrds globulaires ddpourvus de leucocytes et de plaquettes, ou d6pourvus de protdines plasmatiques par lavages multiples. D a n s c e s c o n d i t i o n s , e t c o m p t e t e n u d e la f r a g i l i s a t i o n t r a u m a t i q u e d e s g l o b u l e s r o u g e s 1ors d e s l a v a g e s et d e s i n c o n v 6 n i e n t s i n h 6 r e n t s a u d61ai m a x i m u m d ' u t i l i s a t i o n d e s g l o b u l e s r o u g e s lavds (12 h e u r e s ) , il c o n v i e n t d e r 6 d u i r e les i n d i c a t i o n s d e s g l o b u l e s r o u g e s lav6s /t l e u r j u s t e p l a c e a u p r o f i t d e s c o n c e n t r 6 s g l o b u l a i r e s qui justifient encore une confiance m6ritde mais raisonnable. Docteur B. HABIBI, Centre N a t i o n a l de T r a n s f u s i o n Service d ' I m m u n o l o g i e , 53, b o u l e v a r d D i d e r o t - 75012 PARIS.
Sanguine
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