BLUT-LIQUOR-SCHRANKE UND LOKALE IMMUNANTWORT IM VERLAUF VON MENINGITIDEN IM KINDESALTER A. Statz1, D. Wenzel1 und K. Felgenhauer2
Statz, A., Wenzel, D. and Felgenhauer, K: Blood-CSF barrier and the local immune response during the course of meningitis in children. Neuropadiatrie 10: 281-289 (1979). The condition of the blood-CSF barrier can be evaluated by the simultaneous quantitation of marker proteins in serum and cerebrospinal fluid. The concentration ratios of albumin and alpha 2-macroglobulin, plotted versus the hydrodynamic radii are used as permeability parameter. There are wide ranging barrier disturbances during the early stages of meningitis. In mumps meningitis only slight disturbances were found, meanwhile in bacterial meningitis the barrier permeability was strongly increased. In both disease groups one may detect secretory fractions of both immunglobulins G and A. In some cases of mumps meningitis a prolonged humoral immune reaction was found. Cerebrospinal fluid
blood-CSF barrier
Der Begriff der Blut-Liquor-Schranke beschreibt den dynamischen Gleichgewichtsstand zwischen Serum und Liquor. Die Konzentrationsquotienten (Serum/Liquor) einiger Proteine sind empfindlichere Schrankenkriterien als etwa der Gesamteiweifi- oder Albumingehalt des Liquors. Das Konzentrationsgefalle, das fiir passiv hindurchtretende Proteine zwischen Serum und Liquor besteht, hangt von deren hydrodynamischen Radien (R) ab {Felgenhauer 1974). Fiir Routineuntersuchungen sind die Konzentrationsquotienten (Q) von Albumin (R = 35,8 A) und alpha 2-Makroglobulin (R = 93,5 A) verlafiliche Parameter fiir den Funktionszustand der Blut-Liquor-Schranke, mit denen die Quotienten aller anderen Proteine verglichen werden konReceived: Dec. 27, 1978
meningitis
immunglobulins
nen. So kann ermittelt werden, ob der erhohte Gehalt eines Liquorproteins Folge eines gesteigerten Obertritts aus dem Serum oder einer lokalen Sekretion ist {Felgenhauer u. a. 1976). Wir beschreiben in dieser Arbeit den Zustand der Blut-Liquor-Schranke bei bakteriellen und viralen Meningitiden, sowie die quantitative Differenzierung der vermehrten Immunglobuline des Liquors. Material und Methode Es wurde Serum und Liquor von 24 an einer Meningitis erkrankten Kindern untersucht. Die Kinder waren zwischen 1 und 11 Jahre alt. In Abhangigkeit vom Krankheitsgeschehen wurden Verlaufe von 1 bis 6 Wochen
Accepted: Jan. 30, 1979
Adresse: A. St. und D. VC., Univ.-Kinderklinik Koln, K. F., Univ.-Nervenklinik Koln, D-5000 Koln 41
281
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1 Univ.-Kinderklinik Koln und 2 Univ.-Nervenklinik Koln
ausgewertet. Die Lumbalpunktion erfolgte aus klinischer Indikation. Liquors, die Erythrozyten enthielten, wurden nicht berucksichtigt. In 10 Fallen lag eine bakterielle Meningitis vor. Als Erreger wurden viermal Haemophilus influenzae, vierma1 Pneumokokken und zweimal Meningokokken nachgewiesen. Bei den 14 viralen Meningitiden fand sich immer eine Parotitis epidemica. Die Diagnose wurde gesichert durch den Virusnachweis im Speichel oder den Titeranstieg komplementbindender Antikorper im Serum (Virologisches Institut der Universitat Koln). Die Bestimmung von Albumin (Alb), alpha 2-Makroglobulin (azM) sowie der Immunglobuline IgA und IgG erfolgte mit der Elektroimmunodiffusion (Laure11 1972, Schliep u. a. 1974, Schliep und Felgenhauer 1978). Die SerumLiquor-Konzentrationsquotienten wurden in halblogarithmischer Skala gegen die hydrodynamischen Radien der jeweiligen Proteine aufgetragen (Felgenhauer u. a. 1976). Das Verfahren zur Ermittlung der lokal produzierten Immunglobuline wurde in einer fruheren Mitteilung beschrieben (Schliep und Felgenhauer 1978).
Ergebnisse StSrung der Blut-Liquor-Schranke Der unterste Normwert fiir Erwachsene und Kinder ab dem 1. Lebensjahr liegt fur den Albumin-Quotienten ( Q Alb) bei 130, fur den a?-Makroglobulinquotienten (QaeM) bei 500. Die Blut-Liquor-Schranke von Sauglingen
Vol.
10, No. 3, 1979
1 Ncuropidiatric
ist durchlassiger, die untersten Normwerte variieren altersentsprechend (Wenzel und Felgenhauer 1976). Daher wurden in den vorliegenden Untersuchungen nur Kinder jenseits des 1. Lebensjahres berucksichtigt. Schrankenstorungen wurden mit Hilfe des Albumin-Quotienten wie folgt eingestuft (Abb. 1): leicht = 70-130, mai3ig = 30-70, schwer = 10-30, Schrankenzusammenbruch = < 10. Bei bakteriellen Meningitiden besteht im Initialstadium immer eine massive Schrankenstorung. Q Alb lag zwischen 13 und 34, QazM zwischen 33 und 118 (Abb. 1). Die Schranke normalisiert sich zwischen dem 16. und 28. Untersuchungstag. In Abb. 2 ist ein fur die bakterielle Meningitis typischer Verlauf dargestellt. Die schwere Schrankenstorung des Aufnahmetages bildete sich kontinuierlich im Verlaufe der ersten Krankheitswoche zuruck und war nach dem 9. Tag wieder im Normbereich. Hinweise fur eine lokale Produktion von Immunglobulinen fanden sich hier nicht, die Quotienten von IgG und IgA folgten den Schrankenindikatoren Q Alb und QazM. Im Initialstadium der Mumps-Meningitis fand sich allenfalls eine leichte Schrankenstorung. 6 Patienten hatten sogar normale Werte; hier lag der Krankheitsbeginn jedoch bereits 3-6 Tage zuruck. Wegen des undramatischen Verlaufes erfolgte die Vorstellung in der Klinik erst zu einem Zeitpunkt, an dem die Schranke sich bereits in der Wiederaufbauphase befand. Bei allen mehrfach punktierten Patien-
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Statz et al.
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
virale
loo
8o
bakterielle Meningitis
Alb
Abb. 1
d*M
Die Serum-Liquor-Quotienten von Albumin (Alb) und a2-Makroglobulin (a2M) irn Initialstadium bakterieller und viraler Meningitiden
ten mit einer Mumps-Meningitis war bereits bei der zweiten Liquorentnahme die Schrankenstijrung geringer ausgepragt. Dies zeigte sich auch bei 3
Patienten, die einen weiteren Anstieg der Pleozytose zeigten. Die Abb. 1 stellt die im Initialstadium bei viralen und bakteriellen Me-
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Meningitis
Statz et al.
1 Neuropidiatrie
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Vol. 10, No. 3, 1979
a
Alb
., 396 IgA
Abb. 2 Wiederaufbau der initial schwer gestorten Blut-Liquor-Schranke im Verlauf einer eitrigen Meningitis. Wie bei allen nicht-sekretorischen Immunglobulinvermehrnngen folgen dic Quotienten von IgG und IgA der aus QAlb und QazM gebildeten Schrankenlinie. C. J., 3 5/12 Jahre
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
*I. des normalen
Q
an einer Haemophilus influenzae-Meningitis erkrankten Patienten schwer, die Normalisierung erfolgt wesentlich spater. Die lokale Immunglobulinbildung Bei 10 der 14 Kinder mit einer
Mumps-Meningitis wurden als Entzundungszeichen neben der Pleozytose auch lokal synthetisierte (sekretorische) Immunglobulinanteile nachgewiesen, wobei das Immunglobulin G mengenmaflig dominierte. Bei 3 Fallen fanden sich jedoch ausschliefllich sekretorische IgA-Fraktionen zwischen 23 und 33 %.
Virale M e n i n g i t i s
1
Bakterielle Meningitis
1A.A.I
1H.S.l
L I
Abb. 3
2
3
L
Wochen
Wiederaufbau der Blut-Liquor-Schranke, demonstriert am Konzentrationsquotienten von Albumin bei einer viralen und einer bakteriellen Meningitis. Als ,,normalu wurde die individuelle Permeabilitat der Schranke nach Abklingen aller Krankheitssymptome und Normalisierung der Laborbefunde des Liquors angesehen
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ningitiden beobachteten Schrankenstorungen gegeniiber. Man sieht eine deutliche Gruppierung beider Krankheitsgruppen: eine leichte Schrankenstorung bei Mumps-Meningitiden, eine schwere Schrankenstorung bei bakteriellen Meningitiden. Einen fur jede der beiden Meningitisformen typischen Verlauf zeigt die Abb. 3. Bei dem an einer MumpsMeningitis erkrankten 5jahrigen Patienten ist die anfangliche Schrankenstorung leicht, eine Normalisierung findet bereits in der 2. Woche statt. Dagegen ist die Schrankenstorung bei dem
Neuropidiatrie
der vierten Krankheitswoche der Spiegel des lokal synthetisierten IgA weiter an, und es ist zu vermuten, da8 die humorale Immunreaktion innerhalb des Liquorkompartments noch nicht ihren Hohepunkt erreicht hatte (Abb. 4). Leider konnte der weitere Verlauf nicht iiber die vierte Woche hinaus verfolgt werden. Die betroffenen Kinder erholten sich nach der akuten meningitischen Krankheitsphase genau so rasch wie die anderen.
Nicht alle Kinder wurden oft genug punktiert, um die Dynamik der Liquorveranderungen erfassen zu konnen. Bei 3 Kindern lief3 sich jedoch eine Zunahme der sekretorischen Immunglobulinanteile nach der zweiten WOche feststellen, wobei nicht nur das IgG, sondern auch das IgA betroffen war. Bei einem Kind erreichte die sekretorische IgA-Fraktion einen Spiegel von 0,6 mgI100 ml (86 % der gesamten Menge). Bei 2 Kindern stieg noch in
m Schrankenzustand
1
( Q A I ~)
0 lokal produz. Liquor- IgA (rng1100rnl) A lokal produz. Liquor- IgG (rnglloo ml )
o Liquor-Zcllzahl
( x102/ m d )
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-
Mumps-Meningitis
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, 20
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, loge
Abb. 4 Liquorverznderungen in den ersten vier Wochen einer Mumps-Meningitis. Die Schrankenstorung gemessen am Serum-Liquor-Quatienten von Albumin und die Zellzahl normalisierten sich als erste. Die humorale Immunreaktion beginnt in der zweiten Krankheitswoche und hat vermutlich am 27. Tag noch nicht ihren Hohepunkt erreicht. Die sekretorischen Anteile betrugen bei der letzten Untersuchung 60 % IgG und 70 % IgA
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Vol. 10, No. 3,1979
Statz et al.
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
I
Diskussion In der akuten Phase einer Meningitis ist die gesteigerte Permeabilitat der Kapillaren Ursache der erhohten Proteinspiegel des Liquor cerebrospinalis. Bei bakteriellen Erkrankungen des Subarachnoidalraumes ist die Alteration der Blut-Liquor-Schranke wesentlich starker als bei Virus-Meningitiden. Die-
Gesamt - Liquor - lgA ( mg 1100 m l )
o l o k a l produz. Liquor - IgA (mg1100 m l ) Liquor
1.0
hochsten Spiegel der sekretorischen Fraktionen betrugen in der zweiten Krankheitswoche 1,2 mg1100 ml fur IgG und 0,3 mg1100 ml fur IgA.
-
05-
10
T.K., 1 Jahr Meningokokken Meningitis
-
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5-
-
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,
1
Abb. 5
xlo31mm3)
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0.5-
-
- Zellzahl (
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l
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n I
.
i5
Tage
Bildung von Immunglobulin A im Liquorraum bei einer Meningokokken-Meningitis. Bis zum 5. Krankheitstag stammt das stark vermehrte Liquor-IgA aus dem Serum. Nach dem 6. Tag wird eine sekretorische IgA-Fraktion nachweisbar, deren Spiegel im Verlauf der zweiten Woche wieder abfallt
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Bei den eitrigen Meningitiden waren sekretorische Immunglobulinfraktionen nicht so haufig nachzuweisen wie bei den Mumps-Meningitiden. Bei einem Kind mit einer Haemophilus influenzae-Meningitis konnte jedoch eine humorale IgG-Phase nach Ruckgang der Pleozytose, bei einem anderen Kind mit einer Meningokokken-Meningitis eine mehrwochige isolierte IgA-Reaktion nachgewiesen werden (Abb. 5). In keinem der Falle war jedoch die lokale B-Zell-Reaktion so ausgepragt wie bei der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis oder der Herpes-Enzephalitis (Schliep und Felgenhauer 1978), die
ser Unterschied ist besonders in der Anfangsphase einer Meningitis von differential-diagnostischer Bedeutung, wenn Zahl und Form der Liquorzellen keine einwandfreie Unterscheidung gestatten. Auch nach dem Aufnahmetag weiter ansteigende Zellzahlen sprechen nach unseren Erfahrungen nicht fur eine bakterielle Infektion, wenn die Schranke nur leicht oder nicht mei3bar alteriert ist. Zukunftige Erfahrungen werden zeigen, ob die mit relativ einfachen Techniken zu bestimmenden Schrankenparameter fur eine fruhe Differenzierung zuverlassig genug sind, um auf eine antibiotische Behandlung verzichten zu konnen. Bei Erwachsenen erwies sich der Grad des Schrankenzusammenbruches als ein prognostisches Kriterium (Schliep und Felgenhauer 1978). Die Albuminquotienten bei den hier untersuchten Kindern rnit einer eitrigen Meningitis fielen in keinem Fall unter 10, und alle uberlebten die Erkrankung. Der Anstieg der Immunglobulinspiegel im Liquor bei entzundlichen Erkrankungen (Harms 1975, Karitzky 1975) ist nur dann ein entziindungsspezifischer Parameter, wenn eine Abgrenzung der im Nervensystem gebildeten von der aus dem Serum stammenden Fraktion gelingt (Felgenhauer u.a. 1976, Schliep und Felgenhauer 1978). Sekretorische Antikorperfraktionen stammen vermutlich uberwiegend aus sessilen B-Lymphozyten. Der Nachweis lokal gebildeter Immunglobuline durfte in der ersten Woche einer eitrigen Meningitis sehr schwierig sein, weil der Liquorraum
Vol. 10, No. 3, 1979
1
Neuropldiatrie
wegen der starken Permeabilitatssteigerung mit Serumproteinen iiberschwemmt wird. Aber auch in der Heilphase wurden bei den meisten Kindern nur gelegentlich geringere Mengen sekretorischer Immunglobuline gefunden. Im Liquor von 3 der 10 Kinder fand sich jedoch mehrfach hintereinander eine lokal synthetisierte Fraktion, so dai3 eine humorale Immunphase in der zweiten bis vierten Woche anzunehmen ist. Diese Kinder waren zwischen 12 und 15 Monate alt, der Krankheitsverlauf war jedoch unauffallig. Besonderes Interesse verdienen die humoralen Immunreaktionen bei der Mumps-Meningitis. Auch hier scheint die lokale Antikorpersynthese in der zweiten Woche zu beginnen, ihren Hohepunkt aber erst wesentlich spater zu erreichen. Die Untersuchungen werden uber mehrere Monate ausgedehnt werden miissen, um die Dynamik dieser spaten Entzundungsphase zu erfassen. Vandvik u.a. (1978) haben mit der Agargel-Elektrophorese uber mehrere Monate oligoklonale Gamma-Globuline gesehen, die gegen Mumps-Antigene gerichtet waren. Es ist sehr wahrscheinlich, dai3 die von uns bestimmten sekretorischen Immunglobuline den elektrophoretischen Fraktionen entsprechen. Verlaufsbeobachtungen der im ubrigen gesund wirkenden Kinder werden zeigen, ob diese uberraschend lang anhaltenden Immunreaktionen innerhalb des Zentralnervensystems ganz ohne Folgen abklingen. Eine weitere Beobachtung dieser Kinder erscheint besonders geboten, weil das Mumps-Virus wie auch das Masern-Virus, der Erreger
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Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
Zusammenfassung Die gleichzeitige Bestimmung von Proteinen aus Serum und Liquor erlaubt eine Beurteilung der Blut-LiquorSchranke. Dabei werden die Serum/ Liquor-Konzentrationsquotienten von Albumin und alpha 2-Makroglobulin gegen die hydrodynamischen Radien aufgetragen. Im Friihstadium von Meningitiden zeigt sich eine unterschiedlich stark ausgepragte Storung der BlutLiquor-Schranke. Bei Mumps-Meningitiden war die Schranke leicht, bei bakteriellen Meningitiden schwer gestort. Bei beiden Krankheitsgruppen konnen ab der zweiten Krankheitswoche lokal synthetisierte Immunglobuline der Klassen G und A nachgewiesen werden. Einige Falle von Mumps-Meningitis zeigten eine protrahierte humorale Immunreaktion noch in der vierten Krankheitswoche.
Literatur 1. Felgenhauer, K.: Protein size and cerebrospinal fluid composition. Klin. Wschr. 52: 1158-1164 (1974). 2. Felgenhauer, K., Schliep, G., RapiC, N.: Evaluation of the blood-CSF barrier by protein gradients and the humoral immune response within the central nervous system. J. neurol. Sci. 30: 113-128 (1976). 3. Harms, D.: Comparative quantitation of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid and serum of children. Eur. Neurol. 13: 54-64 (1975). 4. Karitzky, D.: Quantitative Bestimmung einzelner Liquorproteine in der Diagnostik entziindlicher Erkrankungen im Kindesalter. Europ. J. Pediat. 121: 51-57 (1975). 5. Laurell, C.-B.: Elektroimmuno assay. Scand. J. clin. Lab. Invest. 29 (Suppl. 124): 21-37 (1972). 6. Schliep, G., RapiC, N., Felgenhauer, K.: Quantitation of high-molecular proteins in cerebrospinal fluid. Z. Klin. Chem. 12: 367-369 (1974). 7. Schliep, G., Felgenhauer, K.: Serum-CSF protein gradients, the blood-CSF barrier and the local immune response. J. Neurol. 218: 77-96 (1978). 8. Vandvik, B., Norrby, E., Steen-Johnson, J., Stensvold, K.: Mumps-meningitis: prolonged pleocytosis and occurrence of mumps virus spezific oligoclonal IgG in the ce&brospinal fluid. Eur. Neurol. 17: 13-22 (1978). 9. Wenzel, D., Felgenhauer, K.: The development of the blood-CSF barrier after birth. Neuropadiatrie 7: 175-181 (1976).
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der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis, zur selben Gruppe der Myxoviren gehoren.
Statz, A., Wenzel, D. and Felgenhauer, K: Blood-CSF barrier and the local immune response during the course of meningitis in children. Neuropadiatrie 10: 281-289 (1979). The condition of the blood-CSF barrier can be evaluated by the simultaneous quantitation of marker proteins in serum and cerebrospinal fluid. The concentration ratios of albumin and alpha 2-macroglobulin, plotted versus the hydrodynamic radii are used as permeability parameter. There are wide ranging barrier disturbances during the early stages of meningitis. In mumps meningitis only slight disturbances were found, meanwhile in bacterial meningitis the barrier permeability was strongly increased. In both disease groups one may detect secretory fractions of both immunglobulins G and A. In some cases of mumps meningitis a prolonged humoral immune reaction was found. Cerebrospinal fluid
blood-CSF barrier
Der Begriff der Blut-Liquor-Schranke beschreibt den dynamischen Gleichgewichtsstand zwischen Serum und Liquor. Die Konzentrationsquotienten (Serum/Liquor) einiger Proteine sind empfindlichere Schrankenkriterien als etwa der Gesamteiweifi- oder Albumingehalt des Liquors. Das Konzentrationsgefalle, das fiir passiv hindurchtretende Proteine zwischen Serum und Liquor besteht, hangt von deren hydrodynamischen Radien (R) ab {Felgenhauer 1974). Fiir Routineuntersuchungen sind die Konzentrationsquotienten (Q) von Albumin (R = 35,8 A) und alpha 2-Makroglobulin (R = 93,5 A) verlafiliche Parameter fiir den Funktionszustand der Blut-Liquor-Schranke, mit denen die Quotienten aller anderen Proteine verglichen werden konReceived: Dec. 27, 1978
meningitis
immunglobulins
nen. So kann ermittelt werden, ob der erhohte Gehalt eines Liquorproteins Folge eines gesteigerten Obertritts aus dem Serum oder einer lokalen Sekretion ist {Felgenhauer u. a. 1976). Wir beschreiben in dieser Arbeit den Zustand der Blut-Liquor-Schranke bei bakteriellen und viralen Meningitiden, sowie die quantitative Differenzierung der vermehrten Immunglobuline des Liquors. Material und Methode Es wurde Serum und Liquor von 24 an einer Meningitis erkrankten Kindern untersucht. Die Kinder waren zwischen 1 und 11 Jahre alt. In Abhangigkeit vom Krankheitsgeschehen wurden Verlaufe von 1 bis 6 Wochen
Accepted: Jan. 30, 1979
Adresse: A. St. und D. VC., Univ.-Kinderklinik Koln, K. F., Univ.-Nervenklinik Koln, D-5000 Koln 41
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ausgewertet. Die Lumbalpunktion erfolgte aus klinischer Indikation. Liquors, die Erythrozyten enthielten, wurden nicht berucksichtigt. In 10 Fallen lag eine bakterielle Meningitis vor. Als Erreger wurden viermal Haemophilus influenzae, vierma1 Pneumokokken und zweimal Meningokokken nachgewiesen. Bei den 14 viralen Meningitiden fand sich immer eine Parotitis epidemica. Die Diagnose wurde gesichert durch den Virusnachweis im Speichel oder den Titeranstieg komplementbindender Antikorper im Serum (Virologisches Institut der Universitat Koln). Die Bestimmung von Albumin (Alb), alpha 2-Makroglobulin (azM) sowie der Immunglobuline IgA und IgG erfolgte mit der Elektroimmunodiffusion (Laure11 1972, Schliep u. a. 1974, Schliep und Felgenhauer 1978). Die SerumLiquor-Konzentrationsquotienten wurden in halblogarithmischer Skala gegen die hydrodynamischen Radien der jeweiligen Proteine aufgetragen (Felgenhauer u. a. 1976). Das Verfahren zur Ermittlung der lokal produzierten Immunglobuline wurde in einer fruheren Mitteilung beschrieben (Schliep und Felgenhauer 1978).
Ergebnisse StSrung der Blut-Liquor-Schranke Der unterste Normwert fiir Erwachsene und Kinder ab dem 1. Lebensjahr liegt fur den Albumin-Quotienten ( Q Alb) bei 130, fur den a?-Makroglobulinquotienten (QaeM) bei 500. Die Blut-Liquor-Schranke von Sauglingen
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ist durchlassiger, die untersten Normwerte variieren altersentsprechend (Wenzel und Felgenhauer 1976). Daher wurden in den vorliegenden Untersuchungen nur Kinder jenseits des 1. Lebensjahres berucksichtigt. Schrankenstorungen wurden mit Hilfe des Albumin-Quotienten wie folgt eingestuft (Abb. 1): leicht = 70-130, mai3ig = 30-70, schwer = 10-30, Schrankenzusammenbruch = < 10. Bei bakteriellen Meningitiden besteht im Initialstadium immer eine massive Schrankenstorung. Q Alb lag zwischen 13 und 34, QazM zwischen 33 und 118 (Abb. 1). Die Schranke normalisiert sich zwischen dem 16. und 28. Untersuchungstag. In Abb. 2 ist ein fur die bakterielle Meningitis typischer Verlauf dargestellt. Die schwere Schrankenstorung des Aufnahmetages bildete sich kontinuierlich im Verlaufe der ersten Krankheitswoche zuruck und war nach dem 9. Tag wieder im Normbereich. Hinweise fur eine lokale Produktion von Immunglobulinen fanden sich hier nicht, die Quotienten von IgG und IgA folgten den Schrankenindikatoren Q Alb und QazM. Im Initialstadium der Mumps-Meningitis fand sich allenfalls eine leichte Schrankenstorung. 6 Patienten hatten sogar normale Werte; hier lag der Krankheitsbeginn jedoch bereits 3-6 Tage zuruck. Wegen des undramatischen Verlaufes erfolgte die Vorstellung in der Klinik erst zu einem Zeitpunkt, an dem die Schranke sich bereits in der Wiederaufbauphase befand. Bei allen mehrfach punktierten Patien-
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Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
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Die Serum-Liquor-Quotienten von Albumin (Alb) und a2-Makroglobulin (a2M) irn Initialstadium bakterieller und viraler Meningitiden
ten mit einer Mumps-Meningitis war bereits bei der zweiten Liquorentnahme die Schrankenstijrung geringer ausgepragt. Dies zeigte sich auch bei 3
Patienten, die einen weiteren Anstieg der Pleozytose zeigten. Die Abb. 1 stellt die im Initialstadium bei viralen und bakteriellen Me-
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1 Neuropidiatrie
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Abb. 2 Wiederaufbau der initial schwer gestorten Blut-Liquor-Schranke im Verlauf einer eitrigen Meningitis. Wie bei allen nicht-sekretorischen Immunglobulinvermehrnngen folgen dic Quotienten von IgG und IgA der aus QAlb und QazM gebildeten Schrankenlinie. C. J., 3 5/12 Jahre
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
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an einer Haemophilus influenzae-Meningitis erkrankten Patienten schwer, die Normalisierung erfolgt wesentlich spater. Die lokale Immunglobulinbildung Bei 10 der 14 Kinder mit einer
Mumps-Meningitis wurden als Entzundungszeichen neben der Pleozytose auch lokal synthetisierte (sekretorische) Immunglobulinanteile nachgewiesen, wobei das Immunglobulin G mengenmaflig dominierte. Bei 3 Fallen fanden sich jedoch ausschliefllich sekretorische IgA-Fraktionen zwischen 23 und 33 %.
Virale M e n i n g i t i s
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Wiederaufbau der Blut-Liquor-Schranke, demonstriert am Konzentrationsquotienten von Albumin bei einer viralen und einer bakteriellen Meningitis. Als ,,normalu wurde die individuelle Permeabilitat der Schranke nach Abklingen aller Krankheitssymptome und Normalisierung der Laborbefunde des Liquors angesehen
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ningitiden beobachteten Schrankenstorungen gegeniiber. Man sieht eine deutliche Gruppierung beider Krankheitsgruppen: eine leichte Schrankenstorung bei Mumps-Meningitiden, eine schwere Schrankenstorung bei bakteriellen Meningitiden. Einen fur jede der beiden Meningitisformen typischen Verlauf zeigt die Abb. 3. Bei dem an einer MumpsMeningitis erkrankten 5jahrigen Patienten ist die anfangliche Schrankenstorung leicht, eine Normalisierung findet bereits in der 2. Woche statt. Dagegen ist die Schrankenstorung bei dem
Neuropidiatrie
der vierten Krankheitswoche der Spiegel des lokal synthetisierten IgA weiter an, und es ist zu vermuten, da8 die humorale Immunreaktion innerhalb des Liquorkompartments noch nicht ihren Hohepunkt erreicht hatte (Abb. 4). Leider konnte der weitere Verlauf nicht iiber die vierte Woche hinaus verfolgt werden. Die betroffenen Kinder erholten sich nach der akuten meningitischen Krankheitsphase genau so rasch wie die anderen.
Nicht alle Kinder wurden oft genug punktiert, um die Dynamik der Liquorveranderungen erfassen zu konnen. Bei 3 Kindern lief3 sich jedoch eine Zunahme der sekretorischen Immunglobulinanteile nach der zweiten WOche feststellen, wobei nicht nur das IgG, sondern auch das IgA betroffen war. Bei einem Kind erreichte die sekretorische IgA-Fraktion einen Spiegel von 0,6 mgI100 ml (86 % der gesamten Menge). Bei 2 Kindern stieg noch in
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0 lokal produz. Liquor- IgA (rng1100rnl) A lokal produz. Liquor- IgG (rnglloo ml )
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Abb. 4 Liquorverznderungen in den ersten vier Wochen einer Mumps-Meningitis. Die Schrankenstorung gemessen am Serum-Liquor-Quatienten von Albumin und die Zellzahl normalisierten sich als erste. Die humorale Immunreaktion beginnt in der zweiten Krankheitswoche und hat vermutlich am 27. Tag noch nicht ihren Hohepunkt erreicht. Die sekretorischen Anteile betrugen bei der letzten Untersuchung 60 % IgG und 70 % IgA
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Statz et al.
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
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Diskussion In der akuten Phase einer Meningitis ist die gesteigerte Permeabilitat der Kapillaren Ursache der erhohten Proteinspiegel des Liquor cerebrospinalis. Bei bakteriellen Erkrankungen des Subarachnoidalraumes ist die Alteration der Blut-Liquor-Schranke wesentlich starker als bei Virus-Meningitiden. Die-
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hochsten Spiegel der sekretorischen Fraktionen betrugen in der zweiten Krankheitswoche 1,2 mg1100 ml fur IgG und 0,3 mg1100 ml fur IgA.
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Bildung von Immunglobulin A im Liquorraum bei einer Meningokokken-Meningitis. Bis zum 5. Krankheitstag stammt das stark vermehrte Liquor-IgA aus dem Serum. Nach dem 6. Tag wird eine sekretorische IgA-Fraktion nachweisbar, deren Spiegel im Verlauf der zweiten Woche wieder abfallt
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Bei den eitrigen Meningitiden waren sekretorische Immunglobulinfraktionen nicht so haufig nachzuweisen wie bei den Mumps-Meningitiden. Bei einem Kind mit einer Haemophilus influenzae-Meningitis konnte jedoch eine humorale IgG-Phase nach Ruckgang der Pleozytose, bei einem anderen Kind mit einer Meningokokken-Meningitis eine mehrwochige isolierte IgA-Reaktion nachgewiesen werden (Abb. 5). In keinem der Falle war jedoch die lokale B-Zell-Reaktion so ausgepragt wie bei der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis oder der Herpes-Enzephalitis (Schliep und Felgenhauer 1978), die
ser Unterschied ist besonders in der Anfangsphase einer Meningitis von differential-diagnostischer Bedeutung, wenn Zahl und Form der Liquorzellen keine einwandfreie Unterscheidung gestatten. Auch nach dem Aufnahmetag weiter ansteigende Zellzahlen sprechen nach unseren Erfahrungen nicht fur eine bakterielle Infektion, wenn die Schranke nur leicht oder nicht mei3bar alteriert ist. Zukunftige Erfahrungen werden zeigen, ob die mit relativ einfachen Techniken zu bestimmenden Schrankenparameter fur eine fruhe Differenzierung zuverlassig genug sind, um auf eine antibiotische Behandlung verzichten zu konnen. Bei Erwachsenen erwies sich der Grad des Schrankenzusammenbruches als ein prognostisches Kriterium (Schliep und Felgenhauer 1978). Die Albuminquotienten bei den hier untersuchten Kindern rnit einer eitrigen Meningitis fielen in keinem Fall unter 10, und alle uberlebten die Erkrankung. Der Anstieg der Immunglobulinspiegel im Liquor bei entzundlichen Erkrankungen (Harms 1975, Karitzky 1975) ist nur dann ein entziindungsspezifischer Parameter, wenn eine Abgrenzung der im Nervensystem gebildeten von der aus dem Serum stammenden Fraktion gelingt (Felgenhauer u.a. 1976, Schliep und Felgenhauer 1978). Sekretorische Antikorperfraktionen stammen vermutlich uberwiegend aus sessilen B-Lymphozyten. Der Nachweis lokal gebildeter Immunglobuline durfte in der ersten Woche einer eitrigen Meningitis sehr schwierig sein, weil der Liquorraum
Vol. 10, No. 3, 1979
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Neuropldiatrie
wegen der starken Permeabilitatssteigerung mit Serumproteinen iiberschwemmt wird. Aber auch in der Heilphase wurden bei den meisten Kindern nur gelegentlich geringere Mengen sekretorischer Immunglobuline gefunden. Im Liquor von 3 der 10 Kinder fand sich jedoch mehrfach hintereinander eine lokal synthetisierte Fraktion, so dai3 eine humorale Immunphase in der zweiten bis vierten Woche anzunehmen ist. Diese Kinder waren zwischen 12 und 15 Monate alt, der Krankheitsverlauf war jedoch unauffallig. Besonderes Interesse verdienen die humoralen Immunreaktionen bei der Mumps-Meningitis. Auch hier scheint die lokale Antikorpersynthese in der zweiten Woche zu beginnen, ihren Hohepunkt aber erst wesentlich spater zu erreichen. Die Untersuchungen werden uber mehrere Monate ausgedehnt werden miissen, um die Dynamik dieser spaten Entzundungsphase zu erfassen. Vandvik u.a. (1978) haben mit der Agargel-Elektrophorese uber mehrere Monate oligoklonale Gamma-Globuline gesehen, die gegen Mumps-Antigene gerichtet waren. Es ist sehr wahrscheinlich, dai3 die von uns bestimmten sekretorischen Immunglobuline den elektrophoretischen Fraktionen entsprechen. Verlaufsbeobachtungen der im ubrigen gesund wirkenden Kinder werden zeigen, ob diese uberraschend lang anhaltenden Immunreaktionen innerhalb des Zentralnervensystems ganz ohne Folgen abklingen. Eine weitere Beobachtung dieser Kinder erscheint besonders geboten, weil das Mumps-Virus wie auch das Masern-Virus, der Erreger
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Statz et al.
Blut-Liquor-Schranke bei Meningitiden
Zusammenfassung Die gleichzeitige Bestimmung von Proteinen aus Serum und Liquor erlaubt eine Beurteilung der Blut-LiquorSchranke. Dabei werden die Serum/ Liquor-Konzentrationsquotienten von Albumin und alpha 2-Makroglobulin gegen die hydrodynamischen Radien aufgetragen. Im Friihstadium von Meningitiden zeigt sich eine unterschiedlich stark ausgepragte Storung der BlutLiquor-Schranke. Bei Mumps-Meningitiden war die Schranke leicht, bei bakteriellen Meningitiden schwer gestort. Bei beiden Krankheitsgruppen konnen ab der zweiten Krankheitswoche lokal synthetisierte Immunglobuline der Klassen G und A nachgewiesen werden. Einige Falle von Mumps-Meningitis zeigten eine protrahierte humorale Immunreaktion noch in der vierten Krankheitswoche.
Literatur 1. Felgenhauer, K.: Protein size and cerebrospinal fluid composition. Klin. Wschr. 52: 1158-1164 (1974). 2. Felgenhauer, K., Schliep, G., RapiC, N.: Evaluation of the blood-CSF barrier by protein gradients and the humoral immune response within the central nervous system. J. neurol. Sci. 30: 113-128 (1976). 3. Harms, D.: Comparative quantitation of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid and serum of children. Eur. Neurol. 13: 54-64 (1975). 4. Karitzky, D.: Quantitative Bestimmung einzelner Liquorproteine in der Diagnostik entziindlicher Erkrankungen im Kindesalter. Europ. J. Pediat. 121: 51-57 (1975). 5. Laurell, C.-B.: Elektroimmuno assay. Scand. J. clin. Lab. Invest. 29 (Suppl. 124): 21-37 (1972). 6. Schliep, G., RapiC, N., Felgenhauer, K.: Quantitation of high-molecular proteins in cerebrospinal fluid. Z. Klin. Chem. 12: 367-369 (1974). 7. Schliep, G., Felgenhauer, K.: Serum-CSF protein gradients, the blood-CSF barrier and the local immune response. J. Neurol. 218: 77-96 (1978). 8. Vandvik, B., Norrby, E., Steen-Johnson, J., Stensvold, K.: Mumps-meningitis: prolonged pleocytosis and occurrence of mumps virus spezific oligoclonal IgG in the ce&brospinal fluid. Eur. Neurol. 17: 13-22 (1978). 9. Wenzel, D., Felgenhauer, K.: The development of the blood-CSF barrier after birth. Neuropadiatrie 7: 175-181 (1976).
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der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis, zur selben Gruppe der Myxoviren gehoren.
