日消誌
2016；113：94―99
後天性血友病 A による病的出血を示した重症急性膵炎の 1 例 清 水 今 村 小 池
智 樹 諭 祐 司２）
角 田 裕 也 長久保 秀 一 藤 田 由里子３）
伊 藤 諸 星 小 松
剛 雄 一１） 弘 一１）
要旨：後天性血友病 A は基礎疾患を背景に発症して重篤な出血傾向を示すが，膵炎との合併は知られ ていない．重症急性膵炎の合併症として発症した後天性血友病 A の症例を報告する．症例は 76 歳の 女性で，重症急性膵炎の加療中に下腿筋肉内出血を示した．APTT 単独延長を契機に診断し，免疫抑 制療法により病状を制御し得た．膵炎にともなう凝固障害の診断においては，後天性血友病 A を考慮 した慎重な鑑別が重要である． 索引用語：急性膵炎，後天性血友病，出血，凝固異常，自己抗体
緒
言
生活歴：飲酒歴なし．喫煙歴なし．
急性膵炎は，適切な治療を行うことにより必ず
現病歴：上腹部痛を主訴に前医に救急搬送さ
しも予後は悪くない疾患であるが，ひとたび重症
れ，入院した．重症急性膵炎と診断され，集中治
化すれば致命率が高い．後天性血友病 A は凝固
療を目的として同日当院へ転院となった．
因子に対する後天的自己抗体の形成を成因とし，
入 院 時 現 症：身 長 157cm，体 重 43kg，体 温
重篤な出血を生じ得る．膠原病や悪性腫瘍，糖尿
37.4℃，呼 吸 数 21 回! 分，脈 拍 87! 分・整，血 圧
病，分娩後などを背景に発症することが報告され
110! 76mmHg．意識清明，眼瞼結膜に貧血あり，
１） ∼３）
，本邦で急性膵炎の合併症として発
眼球結膜に黄疸なし，表在リンパ節腫大なし，心
症した報告例はない．今回われわれは，重症急性
音・呼吸音正常，心窩部に強い圧痛と反跳痛あ
膵炎の経過中に後天性血友病 A を発症し，下腿
り．
ているが
筋肉内出血を示した症例を経験した．後天性血友
入院時検査所見（Table 1） ：白血球数の上昇と
病の病因解明と，急性膵炎にともなう凝固異常の
血清アミラーゼ，肝胆道系酵素の上昇を認めた．
診断・治療法において示唆に富むと考え，報告す
また，貧血と APTT の延長を認めた．
る．
胸腹部単純 X 線写真：肺野の透過性は良好で I
症
例
あった．腹部は軽度の腸管ガス貯留を認めた．
患者：76 歳，女性．
腹部 CT 検 査（Figure 1） ：膵 全 体 の 腫 脹，膵
主訴：上腹部痛．
周囲の fluid 貯留，および周囲脂肪織濃度の上昇
既往歴：髄膜腫摘出術．
を認めた．脂肪織濃度の上昇は腎下極まで達して
家族歴：特記事項なし．
いた．造影早期相では膵体部∼尾部にかけて造影
1）横浜市立市民病院消化器内科 2）横浜市立市民病院内視鏡センター 3）横浜市立市民病院がん検診センター Corresponding author：清水 智樹（[email protected]） （94）
2016年 1 月
95
Table 1. 入院時血液検査所見 WBC RBC Hb Ht PLT APTT PT CRP BE CEA CA19-9
11900 251 万 8.8 26.7 20.5 万 76.8 94
/μl /μl g/dl % /μl sec %
0.4 mg/dl −2 mEq/l 1.9 ng/ml 271.3 U/ml
T-Bil AST ALT ALP γ-GTP LDH AMY TP ALB BUN Cr Na K Cl Ca Glu
1.3 642 277 464 71 675 2178 6.5 3.5 21.7 0.68 136 3.8 106 8.5 221
mg/dl IU/l IU/l IU/l IU/l IU/l IU/l g/dl g/dl mg/dl mg/dl mEq/l mEq/l mEq/l mg/dl mg/dl
Figure 2. 左下腿筋肉内に不均一な等吸収∼低吸収を呈 する境界明瞭な領域を認めた．
開始した．治療が奏功し，経時的に予後因子，CT 所見ともに改善が見られた．食事を開始した後も 症状の悪化や感染の合併はなく経過した．膵炎の 原因に関しては，飲酒歴や外傷歴はなく，脂質異 常症や膵胆管合流異常も認めなかった．また，初 診時に CA19-9 が高値であったものの膵炎軽快と ともに低下し，画像検査においても悪性腫瘍を疑 う所見は認められなかった．腹部超音波所見より 胆石性膵炎が第一に考えられた． 第 11 病日に左下腿のこむら返りが出現した． 芍薬甘草湯を投与するも効果なく，第 13 病日に 発熱と左下腿腫脹が出現した．下肢静脈血栓症を 疑い造影 CT を撮影したが深部静脈内に血栓は認 めず，左下腿の筋肉内に周囲筋組織と比較して不 均一な等吸収∼低吸収を示す境界明瞭な領域を認
Figure 1. 腹部造影 CT 検査：膵体尾部の造影不良と膵 周囲の fluid 貯留，脂肪織濃度の上昇を認めた．
めた（Figure 2） ．膿瘍の可能性を考え穿刺した ところ，内容物は血性で筋肉内出血と診断した． 穿刺液の細菌培養は陰性であった．血液検査で貧
不良域を認めた．胆管・膵管内に結石や腫瘤性病
血の進行と APTT 延長を認めたが，PT，血小板
変は認めなかった．
数は正常範囲内であった．下腿筋肉内出血による
腹部超音波検査：膵は消化管ガスのため描出不
貧血の進行と考え，赤血球濃厚液 8 単位と新鮮凍
良であった．胆囊内に少量の胆砂を認めた．
結血漿 4 単位を輸血した．血小板数やフィブリ
入院後経過：急性膵炎の重症度判定基準（厚生
ノーゲンの低下は認めず，PT 比も正常範囲内で
労働省難治性膵疾患に関する調査研究班 2008 年）
あることから，播種性血管内凝固症候群（dissemi-
における予後因子 2 点，CT grade 3 の重症急性
nated intravascular coagulation；DIC）は否定さ
膵炎と診断した．細胞外液の大量補液，蛋白分解
れた．1 年前の他院における血液検査所見では
酵素阻害薬（ナファモスタットメシル酸塩，ウリ
APTT 値は正常範囲であったことから，膵炎を
ナスタチン） ，抗菌薬（スルバクタムナトリウム・
契機とした凝固障害の発症が疑われた．外傷歴の
セフォペラゾンナトリウム）による保存的治療を
ない深部出血の鑑別として，出血エピソードの既 （95）
96
日本消化器病学会雑誌
第113巻
第1号
Table 2. 発症時凝固・免疫学的検査所見 APTT PT PT-INR FIB D-dimer ATIII IgG IgA IgM
72.8 89 1.05 665 12.94 114 1641 301 95
sec % mg/dl μg/ml % mg/dl mg/dl mg/dl
ANA RF LA 抗 CL-B2G vWF FVIII activity FIX activity FVIII inhibitor FIX inhibitor
＜40 1 0.8 ＜1.3 ＞200 12.7 166.9 19.3 ＜0.5
倍 IU/ml U/ml % % % BU/ml BU/ml
（40 倍未満） （15 以下） （1.3 未満） （3.5 未満） （60 ∼ 170） （70 ∼ 150） （70 ∼ 120） （0.5 以下） （0.5 以下）
（ ）：基準値．
Figure 3. 臨床経過．
往や家族歴を認めないことから，血液凝固後天性
量を 3 週間継続した後に慎重に漸減し，インヒビ
インヒビターの存在を疑い検索した．凝固・免疫
ターの再出現なく第 150 病日に中止した．現在発
学的検査所見の結果を示す（Table 2） ．第 VIII
症から 3 年経過しているが，無再発生存中であ
因子活性の単独低下と抗第 VIII 因子 イ ン ヒ ビ
る．臨床経過を図に示す（Figure 3） ．
ターが検出され，後天性血友病 A の診断に至っ
II
た．
察
本症例は急性膵炎に後天性血友病 A が合併し
免疫学的治療として，第 24 病日より Prednisolone
考
た，本邦初の報告例である．急性膵炎治療中の凝
1mg! kg! day の投与を開始した．速やかに
固異常に関しては，後天的な抗凝固因子インヒビ
APTT は短縮し，重篤な出血症状やコンパート
ターの可能性を考慮した鑑別診断が重要である．
メント症候群をきたすことなく止血が得られた．
後天性血友病 A は，凝固第 VIII 因子に対する
第 36 病日（投与第 13 日目）で抗第 VIII 因子イ
自己抗体が後天的に出現し重篤な出血症状を示す
ン ヒ ビ タ ー が 陰 性 化 し，第 VIII 因 子 活 性 は
疾患であり４），近年本邦でも報告例が増加してい
119.0％ まで回復した．Prednisolone は初期投与
る．本邦で実施された前向き実態調査では，後天 （96）
2016年 1 月
97
Table 3. 膵炎に合併した後天性血友病例 No.
報告者
報告年
年齢 （歳）
性別
基礎疾患
発症時期 （原病発症後）
転帰
1 2 3 4
Martínez Kraemer Sugino 自験例
1996 2003 2012 2014
45 69 65 76
M M M F
慢性膵炎急性増悪 急性壊死性膵炎 自己免疫性膵炎 重症急性膵炎
7週 11 週 9年 13 日
治癒 治癒 治癒 治癒
性血友病におけるインヒビターの種類は圧倒的に
ある．本来，自己の分子である第 VIII 因子は獲
５）
抗第 VIII 因子インヒビターが多いとされる ．ま
得免疫を惹起しにくい状態にある．急性膵炎では
た，75％ の症例が膠原病や悪性腫瘍，糖尿病，
活性化されたトリプシンが血中に流入するが，ト
分娩後，皮膚疾患などの基礎疾患を背景に発症す
リプシンは第 VIII 因子を分解することが報告さ
ると報告されている１）∼３）が，その発症機序はいま
れており１２），Kraemer らは第 VIII 因子の変形し
だ明らかでない．死亡率は本邦で 25％，欧米の
た分解産物は免疫原性を持ち得ると考察してい
６） ７）
報告では 9∼22％ と高い ．迅速な診断と適切な
る９）．トリプシンによる第 VIII 因子の分解産物が
治療が求められるが，基礎疾患が多岐にわたるこ
非自己として認識，抗原提示され，第 VIII 因子
とから，血液疾患を専門としない医師が遭遇する
に対する獲得免疫が構築された可能性がある．
ことが多い点が特徴である．
急性膵炎の治療中に凝固異常をきたした場合に
本邦において急性膵炎に合併した報告は，医学
は，凝固因子に対するインヒビターが後天的に産
中央雑誌（1982∼2014 年）で「後天性血友病 A」
生された可能性を考慮し，慎重に鑑別診断するこ
「急性膵炎」をキーワードとして検索した限りで
とが必要である．急性膵炎に血液凝固異常をとも
は見られず，本症例が本邦初の報告例となる．ま
なうことは良く経験されるが，特に重症化した急
た，PubMed（1946∼2015 年）で「acquired hemo-
性膵炎ではプロテアーゼの 活 性 化 に と も な い
philia A」 「factor VIII inhibitor」「pancreatitis」を
DIC を合併しやすく，多臓器不全に進展し早期
キーワードに検索を行った結果，計 3 例の報告が
死亡の原因となる１３）ことから，一般的にはまず
確認された．慢性膵炎の急性増悪時に発症した症
DIC を念頭に置くと思われる．しかし，後天性
例が 1 例８），急性壊死性膵炎との合併例が 1 例９），
血友病 A は DIC と鑑別を要する疾患でありなが
１０）
自己免疫性膵炎との合併例が 1 例 である．これ
ら１４）１５），病態も治療法も全く異なる．発症初期の
らに自験例を加えた 4 つの報告例のうち，自己免
迅速な診断を要し，適切な止血および免疫学的治
疫疾患である 1 例を除いた 3 例はすべて炎症の急
療を行わなければ死亡率が高い１６）．APTT の延長
性期に発症していた（Table 3） ．抗第 VIII 因子
をともなう急性発症の出血兆候が発見契機とな
抗体は健常人の血漿中にも少量存在するとの報告
る１７）．本症例では早期に診断し免疫学的治療を導
があり１１），急性膵炎の急性期に誘導された大量の
入したため，重篤な出血をきたすことなくインヒ
サイトカイン産生と全身性の過剰な免疫反応が抗
ビターの抑制が可能であった．しかし，遡及的に
第 VIII 因子抗体の産生増加を引きおこし，臨床
見ると当院搬送時に APTT の単独延長を認めて
的に問題となる程度まで第 VIII 因子活性が阻害
おり，既に後天性インヒビターが形成されていた
されて後天性血友病 A が発症するという仮説が
可能性がある．幸い筋肉内に出血し，組織内圧の
成り立つ．また，背景となる基礎疾患の共通点と
上昇で自然止血が得られたものの，致命的大量出
して，悪性腫瘍や胎児などの非自己抗原を体内に
血の危険性があった．初診時に APTT 単独延長
有する状態や自己免疫疾患があることから，免疫
の原因検索を行わなかったことが反省すべき点で
寛容形成機構の何らかの異常が関与する可能性も
ある．まれな疾患であるが，診断の遅れが予後に （97）
98
日本消化器病学会雑誌
直結するため，常に鑑別に挙げることの重要性が 急性膵炎治療中の凝固異常に関しては，後天性 血友病 A の合併がおこり得ることに注意し，鑑 別診断を慎重に行うべきである．APTT の単独 延長と病的出血は後天性血友病 A を疑う兆候で あり，これらに注意することが臨床的に重要であ る．また，膵炎においてインヒビターが形成され る病態や予測因子の解明のためにも，より多くの 症例集積が今後の課題である． 語
重症急性膵炎の経過中に後天性血友病 A を発 症し，下腿筋肉内出血を示した症例を経験した． 膵炎治療中に出現する凝固障害には，後天性血友 病 A を念頭に置いた慎重な鑑別が必要である． 本論文内容に関連する著者の利益相反 ：なし 文
第1号
national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 109 ; 1870―1877 : 2007 7）Green D, Lechner K : A survey of 215 nonhemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost 45 ; 200―203 : 1981 8）Martínez C, Mateo J, Pérez M, et al : Severe bleeding in a patient with spontaneous factor VIII inhibitor and acute exacerbation of chronic pancreatitis. Intensive Care Med 22 ; 1278―1279 : 1996 9）Kraemer DM, Kraus MR : Acquired factor VIII haemophilia in a patient with acute necrotic pancreatitis. J Intern Med 254 ; 301―303 : 2003 10）Sugino K, Gocho K, Ishida F, et al : Acquired hemophilia A associated with IgG4-related lung disease in a patient with autoimmune pancreatitis. Intern Med 51 ; 3151―3154 : 2012 11）Moreau A, Lacroix-Desmazes S, Stieltjes N, et al : Antibodies to the FVIII light chain that neutralize FVIII procoagulant activity are present in plasma of nonresponder patients with severe hemophilia A and in normal polyclonal human IgG. Blood 95 ; 3435―3441 : 2000 12）Rick ME, Popovsky MA, Krizek DM : Degradation of factor VIII coagulant antigen by proteolytic enzymes. Br J Haematol 61 ; 477―486 : 1985 13）中島高広，上田 隆，竹山宜典，他：重症 急 性 膵炎における血液凝固線溶系の異常．膵臓 22 ; 110―116 : 2007 14）新井盛夫：凝固因子自己抗体による出血傾向： 病態の概容と臨床検査診断の留意点．臨床病理 52 ; 178―181 : 2004 15）天野景裕：後天性血友病 A に関する凝血学的検 査の注意点．臨床病理 57 ; 999―1003 : 2009 16）嶋 緑倫，田中一郎，川合陽子，他：本邦 に お ける血液凝固後天性インヒビターの実態．日本 血栓止血学会誌 14 ; 107―121 : 2003 17）Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, et al : International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 94 ; 566―575 : 2009
示唆された．
結
第113巻
献
1）嶋 緑倫：後天性凝固異常症の病態と治療：後 天 性 血 友 病 を 中 心 に．臨 床 血 液 51 ; 211―218 : 2010 2）小林達之助，海渡 健，大坪寛 子，他：妊 娠 を 契機に発症し cyclosporine A が奏効した後天性 血 友 病 A．日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 20 ; 443―449 : 2009 3）Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al : Acquired haemophilia : review and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 121 ; 21―35 : 2003 4）Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, et al : Acquired hemophilia A : a concise review. Am J Hematol 80 ; 55―63 : 2005 5）田中一郎，天野景裕，瀧 正志，他：わ が 国 に おける後天性凝固因子インヒビターの実態に関 す る 3 年 間 の 継 続 調 査：予 後 因 子 に 関 す る 検 討．日本血栓止血学会誌 19 ; 140―153 : 2008 6）Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al : Acquired hemophilia A in the United Kingdom : a 2-year
!論文受領，2015 年 6 月 8 日" # # 受理，2015 年 8 月 21 日% $
（98）
2016年 1 月
99
Bleeding due to acquired hemophilia A in acute pancreatitis : a case report Tomoki SHIMIZU, Yuya TSUNODA, Tsuyoshi ITO, Satoshi IMAMURA, Shuichi NAGAKUBO, Yuichi MOROHOSHI１）, Yuji KOIKE２）, Yuriko FUJITA３）and Hirokazu KOMATSU１） 1）
Department of Gastroenterology, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital Endoscopy Center, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital 3） Cancer Screening Center, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital 2）
Acquired hemophilia A leads to severe bleeding and is known to be related to many underlying diseases ; however, it has not been reported to occur as a complication of pancreatitis. We present a case of acquired hemophilia A secondary to severe acute pancreatitis. A 76-year-old female developed a hematoma in the lower leg muscle while being treated for severe acute pancreatitis. Blood tests revealed prolonged activated partial thromboplastin time (APTT) and the presence of an autoantibody to factor VIII. The bleeding diathesis was successfully controlled by immunosuppressive therapy. This case highlights the need for careful differential diagnosis for successful management of bleeding disorders as complications of pancreatitis.
（99）
2016；113：94―99
後天性血友病 A による病的出血を示した重症急性膵炎の 1 例 清 水 今 村 小 池
智 樹 諭 祐 司２）
角 田 裕 也 長久保 秀 一 藤 田 由里子３）
伊 藤 諸 星 小 松
剛 雄 一１） 弘 一１）
要旨：後天性血友病 A は基礎疾患を背景に発症して重篤な出血傾向を示すが，膵炎との合併は知られ ていない．重症急性膵炎の合併症として発症した後天性血友病 A の症例を報告する．症例は 76 歳の 女性で，重症急性膵炎の加療中に下腿筋肉内出血を示した．APTT 単独延長を契機に診断し，免疫抑 制療法により病状を制御し得た．膵炎にともなう凝固障害の診断においては，後天性血友病 A を考慮 した慎重な鑑別が重要である． 索引用語：急性膵炎，後天性血友病，出血，凝固異常，自己抗体
緒
言
生活歴：飲酒歴なし．喫煙歴なし．
急性膵炎は，適切な治療を行うことにより必ず
現病歴：上腹部痛を主訴に前医に救急搬送さ
しも予後は悪くない疾患であるが，ひとたび重症
れ，入院した．重症急性膵炎と診断され，集中治
化すれば致命率が高い．後天性血友病 A は凝固
療を目的として同日当院へ転院となった．
因子に対する後天的自己抗体の形成を成因とし，
入 院 時 現 症：身 長 157cm，体 重 43kg，体 温
重篤な出血を生じ得る．膠原病や悪性腫瘍，糖尿
37.4℃，呼 吸 数 21 回! 分，脈 拍 87! 分・整，血 圧
病，分娩後などを背景に発症することが報告され
110! 76mmHg．意識清明，眼瞼結膜に貧血あり，
１） ∼３）
，本邦で急性膵炎の合併症として発
眼球結膜に黄疸なし，表在リンパ節腫大なし，心
症した報告例はない．今回われわれは，重症急性
音・呼吸音正常，心窩部に強い圧痛と反跳痛あ
膵炎の経過中に後天性血友病 A を発症し，下腿
り．
ているが
筋肉内出血を示した症例を経験した．後天性血友
入院時検査所見（Table 1） ：白血球数の上昇と
病の病因解明と，急性膵炎にともなう凝固異常の
血清アミラーゼ，肝胆道系酵素の上昇を認めた．
診断・治療法において示唆に富むと考え，報告す
また，貧血と APTT の延長を認めた．
る．
胸腹部単純 X 線写真：肺野の透過性は良好で I
症
例
あった．腹部は軽度の腸管ガス貯留を認めた．
患者：76 歳，女性．
腹部 CT 検 査（Figure 1） ：膵 全 体 の 腫 脹，膵
主訴：上腹部痛．
周囲の fluid 貯留，および周囲脂肪織濃度の上昇
既往歴：髄膜腫摘出術．
を認めた．脂肪織濃度の上昇は腎下極まで達して
家族歴：特記事項なし．
いた．造影早期相では膵体部∼尾部にかけて造影
1）横浜市立市民病院消化器内科 2）横浜市立市民病院内視鏡センター 3）横浜市立市民病院がん検診センター Corresponding author：清水 智樹（[email protected]） （94）
2016年 1 月
95
Table 1. 入院時血液検査所見 WBC RBC Hb Ht PLT APTT PT CRP BE CEA CA19-9
11900 251 万 8.8 26.7 20.5 万 76.8 94
/μl /μl g/dl % /μl sec %
0.4 mg/dl −2 mEq/l 1.9 ng/ml 271.3 U/ml
T-Bil AST ALT ALP γ-GTP LDH AMY TP ALB BUN Cr Na K Cl Ca Glu
1.3 642 277 464 71 675 2178 6.5 3.5 21.7 0.68 136 3.8 106 8.5 221
mg/dl IU/l IU/l IU/l IU/l IU/l IU/l g/dl g/dl mg/dl mg/dl mEq/l mEq/l mEq/l mg/dl mg/dl
Figure 2. 左下腿筋肉内に不均一な等吸収∼低吸収を呈 する境界明瞭な領域を認めた．
開始した．治療が奏功し，経時的に予後因子，CT 所見ともに改善が見られた．食事を開始した後も 症状の悪化や感染の合併はなく経過した．膵炎の 原因に関しては，飲酒歴や外傷歴はなく，脂質異 常症や膵胆管合流異常も認めなかった．また，初 診時に CA19-9 が高値であったものの膵炎軽快と ともに低下し，画像検査においても悪性腫瘍を疑 う所見は認められなかった．腹部超音波所見より 胆石性膵炎が第一に考えられた． 第 11 病日に左下腿のこむら返りが出現した． 芍薬甘草湯を投与するも効果なく，第 13 病日に 発熱と左下腿腫脹が出現した．下肢静脈血栓症を 疑い造影 CT を撮影したが深部静脈内に血栓は認 めず，左下腿の筋肉内に周囲筋組織と比較して不 均一な等吸収∼低吸収を示す境界明瞭な領域を認
Figure 1. 腹部造影 CT 検査：膵体尾部の造影不良と膵 周囲の fluid 貯留，脂肪織濃度の上昇を認めた．
めた（Figure 2） ．膿瘍の可能性を考え穿刺した ところ，内容物は血性で筋肉内出血と診断した． 穿刺液の細菌培養は陰性であった．血液検査で貧
不良域を認めた．胆管・膵管内に結石や腫瘤性病
血の進行と APTT 延長を認めたが，PT，血小板
変は認めなかった．
数は正常範囲内であった．下腿筋肉内出血による
腹部超音波検査：膵は消化管ガスのため描出不
貧血の進行と考え，赤血球濃厚液 8 単位と新鮮凍
良であった．胆囊内に少量の胆砂を認めた．
結血漿 4 単位を輸血した．血小板数やフィブリ
入院後経過：急性膵炎の重症度判定基準（厚生
ノーゲンの低下は認めず，PT 比も正常範囲内で
労働省難治性膵疾患に関する調査研究班 2008 年）
あることから，播種性血管内凝固症候群（dissemi-
における予後因子 2 点，CT grade 3 の重症急性
nated intravascular coagulation；DIC）は否定さ
膵炎と診断した．細胞外液の大量補液，蛋白分解
れた．1 年前の他院における血液検査所見では
酵素阻害薬（ナファモスタットメシル酸塩，ウリ
APTT 値は正常範囲であったことから，膵炎を
ナスタチン） ，抗菌薬（スルバクタムナトリウム・
契機とした凝固障害の発症が疑われた．外傷歴の
セフォペラゾンナトリウム）による保存的治療を
ない深部出血の鑑別として，出血エピソードの既 （95）
96
日本消化器病学会雑誌
第113巻
第1号
Table 2. 発症時凝固・免疫学的検査所見 APTT PT PT-INR FIB D-dimer ATIII IgG IgA IgM
72.8 89 1.05 665 12.94 114 1641 301 95
sec % mg/dl μg/ml % mg/dl mg/dl mg/dl
ANA RF LA 抗 CL-B2G vWF FVIII activity FIX activity FVIII inhibitor FIX inhibitor
＜40 1 0.8 ＜1.3 ＞200 12.7 166.9 19.3 ＜0.5
倍 IU/ml U/ml % % % BU/ml BU/ml
（40 倍未満） （15 以下） （1.3 未満） （3.5 未満） （60 ∼ 170） （70 ∼ 150） （70 ∼ 120） （0.5 以下） （0.5 以下）
（ ）：基準値．
Figure 3. 臨床経過．
往や家族歴を認めないことから，血液凝固後天性
量を 3 週間継続した後に慎重に漸減し，インヒビ
インヒビターの存在を疑い検索した．凝固・免疫
ターの再出現なく第 150 病日に中止した．現在発
学的検査所見の結果を示す（Table 2） ．第 VIII
症から 3 年経過しているが，無再発生存中であ
因子活性の単独低下と抗第 VIII 因子 イ ン ヒ ビ
る．臨床経過を図に示す（Figure 3） ．
ターが検出され，後天性血友病 A の診断に至っ
II
た．
察
本症例は急性膵炎に後天性血友病 A が合併し
免疫学的治療として，第 24 病日より Prednisolone
考
た，本邦初の報告例である．急性膵炎治療中の凝
1mg! kg! day の投与を開始した．速やかに
固異常に関しては，後天的な抗凝固因子インヒビ
APTT は短縮し，重篤な出血症状やコンパート
ターの可能性を考慮した鑑別診断が重要である．
メント症候群をきたすことなく止血が得られた．
後天性血友病 A は，凝固第 VIII 因子に対する
第 36 病日（投与第 13 日目）で抗第 VIII 因子イ
自己抗体が後天的に出現し重篤な出血症状を示す
ン ヒ ビ タ ー が 陰 性 化 し，第 VIII 因 子 活 性 は
疾患であり４），近年本邦でも報告例が増加してい
119.0％ まで回復した．Prednisolone は初期投与
る．本邦で実施された前向き実態調査では，後天 （96）
2016年 1 月
97
Table 3. 膵炎に合併した後天性血友病例 No.
報告者
報告年
年齢 （歳）
性別
基礎疾患
発症時期 （原病発症後）
転帰
1 2 3 4
Martínez Kraemer Sugino 自験例
1996 2003 2012 2014
45 69 65 76
M M M F
慢性膵炎急性増悪 急性壊死性膵炎 自己免疫性膵炎 重症急性膵炎
7週 11 週 9年 13 日
治癒 治癒 治癒 治癒
性血友病におけるインヒビターの種類は圧倒的に
ある．本来，自己の分子である第 VIII 因子は獲
５）
抗第 VIII 因子インヒビターが多いとされる ．ま
得免疫を惹起しにくい状態にある．急性膵炎では
た，75％ の症例が膠原病や悪性腫瘍，糖尿病，
活性化されたトリプシンが血中に流入するが，ト
分娩後，皮膚疾患などの基礎疾患を背景に発症す
リプシンは第 VIII 因子を分解することが報告さ
ると報告されている１）∼３）が，その発症機序はいま
れており１２），Kraemer らは第 VIII 因子の変形し
だ明らかでない．死亡率は本邦で 25％，欧米の
た分解産物は免疫原性を持ち得ると考察してい
６） ７）
報告では 9∼22％ と高い ．迅速な診断と適切な
る９）．トリプシンによる第 VIII 因子の分解産物が
治療が求められるが，基礎疾患が多岐にわたるこ
非自己として認識，抗原提示され，第 VIII 因子
とから，血液疾患を専門としない医師が遭遇する
に対する獲得免疫が構築された可能性がある．
ことが多い点が特徴である．
急性膵炎の治療中に凝固異常をきたした場合に
本邦において急性膵炎に合併した報告は，医学
は，凝固因子に対するインヒビターが後天的に産
中央雑誌（1982∼2014 年）で「後天性血友病 A」
生された可能性を考慮し，慎重に鑑別診断するこ
「急性膵炎」をキーワードとして検索した限りで
とが必要である．急性膵炎に血液凝固異常をとも
は見られず，本症例が本邦初の報告例となる．ま
なうことは良く経験されるが，特に重症化した急
た，PubMed（1946∼2015 年）で「acquired hemo-
性膵炎ではプロテアーゼの 活 性 化 に と も な い
philia A」 「factor VIII inhibitor」「pancreatitis」を
DIC を合併しやすく，多臓器不全に進展し早期
キーワードに検索を行った結果，計 3 例の報告が
死亡の原因となる１３）ことから，一般的にはまず
確認された．慢性膵炎の急性増悪時に発症した症
DIC を念頭に置くと思われる．しかし，後天性
例が 1 例８），急性壊死性膵炎との合併例が 1 例９），
血友病 A は DIC と鑑別を要する疾患でありなが
１０）
自己免疫性膵炎との合併例が 1 例 である．これ
ら１４）１５），病態も治療法も全く異なる．発症初期の
らに自験例を加えた 4 つの報告例のうち，自己免
迅速な診断を要し，適切な止血および免疫学的治
疫疾患である 1 例を除いた 3 例はすべて炎症の急
療を行わなければ死亡率が高い１６）．APTT の延長
性期に発症していた（Table 3） ．抗第 VIII 因子
をともなう急性発症の出血兆候が発見契機とな
抗体は健常人の血漿中にも少量存在するとの報告
る１７）．本症例では早期に診断し免疫学的治療を導
があり１１），急性膵炎の急性期に誘導された大量の
入したため，重篤な出血をきたすことなくインヒ
サイトカイン産生と全身性の過剰な免疫反応が抗
ビターの抑制が可能であった．しかし，遡及的に
第 VIII 因子抗体の産生増加を引きおこし，臨床
見ると当院搬送時に APTT の単独延長を認めて
的に問題となる程度まで第 VIII 因子活性が阻害
おり，既に後天性インヒビターが形成されていた
されて後天性血友病 A が発症するという仮説が
可能性がある．幸い筋肉内に出血し，組織内圧の
成り立つ．また，背景となる基礎疾患の共通点と
上昇で自然止血が得られたものの，致命的大量出
して，悪性腫瘍や胎児などの非自己抗原を体内に
血の危険性があった．初診時に APTT 単独延長
有する状態や自己免疫疾患があることから，免疫
の原因検索を行わなかったことが反省すべき点で
寛容形成機構の何らかの異常が関与する可能性も
ある．まれな疾患であるが，診断の遅れが予後に （97）
98
日本消化器病学会雑誌
直結するため，常に鑑別に挙げることの重要性が 急性膵炎治療中の凝固異常に関しては，後天性 血友病 A の合併がおこり得ることに注意し，鑑 別診断を慎重に行うべきである．APTT の単独 延長と病的出血は後天性血友病 A を疑う兆候で あり，これらに注意することが臨床的に重要であ る．また，膵炎においてインヒビターが形成され る病態や予測因子の解明のためにも，より多くの 症例集積が今後の課題である． 語
重症急性膵炎の経過中に後天性血友病 A を発 症し，下腿筋肉内出血を示した症例を経験した． 膵炎治療中に出現する凝固障害には，後天性血友 病 A を念頭に置いた慎重な鑑別が必要である． 本論文内容に関連する著者の利益相反 ：なし 文
第1号
national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Blood 109 ; 1870―1877 : 2007 7）Green D, Lechner K : A survey of 215 nonhemophilic patients with inhibitors to Factor VIII. Thromb Haemost 45 ; 200―203 : 1981 8）Martínez C, Mateo J, Pérez M, et al : Severe bleeding in a patient with spontaneous factor VIII inhibitor and acute exacerbation of chronic pancreatitis. Intensive Care Med 22 ; 1278―1279 : 1996 9）Kraemer DM, Kraus MR : Acquired factor VIII haemophilia in a patient with acute necrotic pancreatitis. J Intern Med 254 ; 301―303 : 2003 10）Sugino K, Gocho K, Ishida F, et al : Acquired hemophilia A associated with IgG4-related lung disease in a patient with autoimmune pancreatitis. Intern Med 51 ; 3151―3154 : 2012 11）Moreau A, Lacroix-Desmazes S, Stieltjes N, et al : Antibodies to the FVIII light chain that neutralize FVIII procoagulant activity are present in plasma of nonresponder patients with severe hemophilia A and in normal polyclonal human IgG. Blood 95 ; 3435―3441 : 2000 12）Rick ME, Popovsky MA, Krizek DM : Degradation of factor VIII coagulant antigen by proteolytic enzymes. Br J Haematol 61 ; 477―486 : 1985 13）中島高広，上田 隆，竹山宜典，他：重症 急 性 膵炎における血液凝固線溶系の異常．膵臓 22 ; 110―116 : 2007 14）新井盛夫：凝固因子自己抗体による出血傾向： 病態の概容と臨床検査診断の留意点．臨床病理 52 ; 178―181 : 2004 15）天野景裕：後天性血友病 A に関する凝血学的検 査の注意点．臨床病理 57 ; 999―1003 : 2009 16）嶋 緑倫，田中一郎，川合陽子，他：本邦 に お ける血液凝固後天性インヒビターの実態．日本 血栓止血学会誌 14 ; 107―121 : 2003 17）Huth-Kühne A, Baudo F, Collins P, et al : International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 94 ; 566―575 : 2009
示唆された．
結
第113巻
献
1）嶋 緑倫：後天性凝固異常症の病態と治療：後 天 性 血 友 病 を 中 心 に．臨 床 血 液 51 ; 211―218 : 2010 2）小林達之助，海渡 健，大坪寛 子，他：妊 娠 を 契機に発症し cyclosporine A が奏効した後天性 血 友 病 A．日 本 血 栓 止 血 学 会 誌 20 ; 443―449 : 2009 3）Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al : Acquired haemophilia : review and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 121 ; 21―35 : 2003 4）Franchini M, Gandini G, Di Paolantonio T, et al : Acquired hemophilia A : a concise review. Am J Hematol 80 ; 55―63 : 2005 5）田中一郎，天野景裕，瀧 正志，他：わ が 国 に おける後天性凝固因子インヒビターの実態に関 す る 3 年 間 の 継 続 調 査：予 後 因 子 に 関 す る 検 討．日本血栓止血学会誌 19 ; 140―153 : 2008 6）Collins PW, Hirsch S, Baglin TP, et al : Acquired hemophilia A in the United Kingdom : a 2-year
!論文受領，2015 年 6 月 8 日" # # 受理，2015 年 8 月 21 日% $
（98）
2016年 1 月
99
Bleeding due to acquired hemophilia A in acute pancreatitis : a case report Tomoki SHIMIZU, Yuya TSUNODA, Tsuyoshi ITO, Satoshi IMAMURA, Shuichi NAGAKUBO, Yuichi MOROHOSHI１）, Yuji KOIKE２）, Yuriko FUJITA３）and Hirokazu KOMATSU１） 1）
Department of Gastroenterology, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital Endoscopy Center, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital 3） Cancer Screening Center, Yokohama Municipal Citizen’s Hospital 2）
Acquired hemophilia A leads to severe bleeding and is known to be related to many underlying diseases ; however, it has not been reported to occur as a complication of pancreatitis. We present a case of acquired hemophilia A secondary to severe acute pancreatitis. A 76-year-old female developed a hematoma in the lower leg muscle while being treated for severe acute pancreatitis. Blood tests revealed prolonged activated partial thromboplastin time (APTT) and the presence of an autoantibody to factor VIII. The bleeding diathesis was successfully controlled by immunosuppressive therapy. This case highlights the need for careful differential diagnosis for successful management of bleeding disorders as complications of pancreatitis.
（99）
