Übersichten Schmerz 2015 · 29:171–178 DOI 10.1007/s00482-014-1499-y Online publiziert: 1. April 2015 © Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2015
S. Koy1, 2 · M. Schubert1, 3 · J. Koy4 · M. Ney5 · G. Lauer1 · R. Sabatowski6, 7 1 Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 2 Hopital Kirchberg, Luxembourg 3 Kieferchirurgische Praxis Dr. Dr. R. Mai, Großenhain 4 Centre Hospitalier de Luxembourg, Luxembourg 5 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 6 UniversitätsSchmerzCentrum, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 7 Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen
Abkürzungen DGZMK
Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde
DGMKG
Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Bisphosphonate (BP) finden eine breite Anwendung in der Industrie, z. B. als Korrosionsschutz, Wasserenthärter, in Kosmetika etc. [8]. Die erste medizinische Anwendung bei einem Patienten mit Myositis ossificans wurde 1969 publiziert [7]. Heutzutage sind Bisphosphonate unverzichtbarer Standard in der Therapie der schweren Osteoporose, in der Behandlung von Osteopathien mit überwiegender Osteoklastenaktivität und v. a. in der Therapie des multiplen Myeloms und anderer maligner Erkrankungen mit Knochenmetastasen (z. B. Mamma-, Prostata- und Nierenzellkarzinom). Der adjuvante Einsatz in der Tumortherapie soll Schmerzen lindern und Komplikationen wie pathologische Frakturen oder neurologische Ausfälle verhindern [8]. Obgleich Bisphosphonate bereits seit 30 Jahren angewendet werden, hat sich ihr Einsatz in den letzten 10 Jahren vervielfacht. Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Kiefernekrosen und einer BPTherapie wurde erstmals 2003 in der Literatur beschrieben [23]. Nach den jetzi-
gen Erkenntnissen ist die Bisphosphonatassoziierte Nekrose des Ober- und Unterkiefers (. Abb. 1, 2) definiert als ein länger als 8 Wochen exponiertes Knochenareal bei vorangegangener BP-Gabe, jedoch ohne stattgehabte Radiatio im KopfHals-Bereich [3, 22, 35, 37, 50]. Für die Entstehung können Mikrotraumata (z. B. Prothesendruckstellen) oder auch vorangegangene Zahnextraktionen und andere chirurgische Eingriffe im Kieferbereich verantwortlich sein, welche mit einer nicht heilenden Knochenwunde einhergehen. Ebenso ist eine spontane Entstehung möglich [20, 21, 32, 35, 44]. In der Medizinhistorie wurde erstmals im Jahr 1839 in Wien bei Arbeitern einer Zündholzfabrik die Kiefernekrose als „phosporus necrosis of the jaw“ beschrieben. Die Arbeiter waren Phosphordämpfen ausgesetzt, und bei den Erkrankten kam es zu ausgedehnten Kiefernekrosen („phossy jaw“), einhergehend mit einer hohen Letalität von 20–50%. Mit dem Verbot des gelben Phosphors bei der Zündholzherstellung im Jahr 1906 verschwand dieses Krankheitsbild. Die Ätiopathogenese dieser historischen Berufserkrankung ist ähnlich der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose („bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws“, BRONJ), da der aufgenommene Phosphor im Körper zu potenten Aminobisphosphonaten reagierte [24]. Nach der aliphatischen Seitenkette werden BP chemisch in 3 Gruppen
unterteilt (. Tab. 1). Das aktuell potenteste Bisphosphonat und gleichzeitig das mit der höchsten Affinität zum Knochen ist Zoledronat aus der Gruppe der am Stickstoff substituierten Bisphosphonate (3. Generation, [8]). Somit wird es auch am häufigsten eingesetzt, v. a. bei malignen Grunderkrankungen.
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Das aktuell potenteste Bisphosphonat ist Zoledronat Zunehmend findet auch der monoklonale Antikörper Denosumab (Prolia®, XGEVA®) als antiresorptive Substanz Anwendung. Er weist jedoch ein ähnlich hohes Ereignisrisiko für eine BRONJ auf wie das potente Zoledronat [6]. Die Applikation von Bisphosphonaten ist sowohl oral als auch intravenös möglich, jedoch ist die Resorption bei i.v.-Gabe wesentlich effizienter. Damit ist auch das Risiko für die Entstehung einer BRONJ sehr viel größer bei einer Therapie mit i.v. applizierbaren BP, wie z. B. Zoledronat und Pamidronat (Zulassung 2002 bzw. 1999). Die Inzidenz wird mit 5–10% angegeben [16, 36]. Für orale BP liegt sie bei 0,1% [22] oder sogar niedriger [35], aber auch diese können letztendlich eine BRONJ hervorrufen.
S. Koy und M. Schubert haben gleichwertig zur Veröffentlichung beigetragen. Der Schmerz 2 · 2015
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Wirkmechanismus Bisphosphonate bewirken eine Inhibition der Knochenresorption durch Hemmung der Osteoklasten. Sie lagern sich bevorzugt in Resorptionslakunen unterhalb der Osteoklasten ab, werden während der Knochenresorption lokal freigesetzt und schließlich von den Osteoklasten aufgenommen. So kommt es zur Hemmung der Rekrutierung und Reifung der Osteoklasten aus ihren Vorstufen und zur Induktion der Apoptose. Des Weiteren beeinflussen Bisphosphonate die Aktivität und Adhäsion der Osteoklasten negativ. Ursächlich für die Wirkungsmechanismen ist das Eingreifen der BP in die Biosynthese der Isoprenoide. Bei den vorrangig eingesetzten Aminobisphosphonaten kommt es zur Hemmung der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthetase im Mevalonsäure-Stoffwechsel [15, 46]. Die Inhibition der Osteoklasten wird therapeutisch in Form der verminderten Knochenumbaurate und einer daraus resultierenden erhöhten Knochendichte genutzt. Je nach Applikationsmodus liegt die Resorptionsrate der BP nach oraler Einnahme bei etwa 1%, nach intravenöser Gabe bei etwa 6%. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis der i.v.-Präparate angepasst werden, wobei Ibandronat die geringste Nephrotoxizität besitzt [12]. Bisphosphonate besitzen eine lange Halbwertszeit im Knochen, die wie bei Fluorid und Strontium viele Jahre beträgt [8]. Bedingt durch die lange Halbwertszeit im Knochen hat das Absetzen der BP bei Vorliegen einer Kiefernekrose daher keinen unmittelbaren therapeutischen Effekt.
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Bisphosphonate besitzen eine lange Halbwertszeit im Knochen Bisphosphonate werden u. a. in der Therapie tumorbedingter Knochenmetastasen bei Mamma-, Prostata-, Nierenzell- oder Schilddrüsenkarzinomen und beim multiplen Myelom eingesetzt. Die durch die Knochenmetastasen bedingte Hyperkalzämie sowie das Fortschreiten und Neuauftreten skeletaler Metastasen/Osteolysen und dadurch bedingte Schmerzen werden durch die BP-Thera-
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Zusammenfassung · Abstract Schmerz 2015 · 29:171–178 DOI 10.1007/s00482-014-1499-y © Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2015 S. Koy · M. Schubert · J. Koy · M. Ney · G. Lauer · R. Sabatowski
Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen Zusammenfassung Hintergrund. Bisphosphonate (BP) werden seit vielen Jahren sehr wirksam in der Therapie der schweren Osteoporose sowie in der Therapie maligner Grunderkrankungen, v. a. bei Knochenmetastasen, angewandt. Im Jahr 2003 wurde erstmals ein möglicher Zusammenhang zwischen einer BisphosphonatTherapie und dem Auftreten von Osteonekrosen des Kieferbereichs beschrieben. Bei der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose („bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws“, BRONJ) handelt es sich um ein äußerst schwer therapierbares Krankheitsbild. In manchen Fällen ist der Allgemeinzustand der Patienten durch das maligne Grundleiden so stark beeinträchtigt, dass nur minimal-invasive Eingriffe möglich sind. Histopathologisch liegt eine akute bis chronische, sequestrierende Osteomyelitis vor, die verschie-
dene Areale des Kiefers betrifft und ausgedehnte Knochenresektionen notwendig machen kann. Aus diesem Grund kann diese Erkrankung teilweise mutilierend sein, nachhaltig Funktion und Ästhetik des orofazialen Systems beeinträchtigen und damit deutlich die Lebensqualität der Patienten vermindern. Auslöser der BRONJ sind zum Großteil Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung der Knochenwunde, ebenso ist eine Entstehung durch Mikrotraumata (z. B. Prothesendruckstellen) möglich. Fragestellung. Untersuchungen am eigenen Patientengut, Darstellung der Therapie, Erfolgsrate, Therapieempfehlungen. Material und Methode. Auswertung des Patientengutes der Kliniken Dresden, Chemnitz und Leipzig mit Hilfe standardisierter Erfassungsbögen, Recallsystem für die erfass-
ten Patienten und Analyse der Erfolgsraten der Therapie. Ergebnisse. Die Erfolgsrate operativer Eingriffe bei asymptomatischen Patienten war mit 96% sehr hoch. Bestand bereits eine BRONJ war der Erfolg mit 76,4% deutlich niedriger. Schlussfolgerungen. Daher ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Zahnärzten und Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgen bei der Durchführung einer BP-Therapie notwendig. Der Patient sollte vor dem Therapiebeginn zahnärztlich saniert sein und anschließend in einem Dis pensaire überwacht werden. Schlüsselwörter Biphosphonat · Zoledronat · Zahnextraktion · Prävention · Erfolgsrate
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw Abstract Background. Bisphosphonates (BP) are used in the treatment of severe osteoporosis and metastasis of malignant diseases. A possible relationship between the occurrence of osteonecrosis of the jaw and BP therapy was first described in 2003. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is difficult to treat. In some cases the condition of the patients is so compromised that only minimally invasive surgery is possible. Histopathologically, osteonecrosis shows the features of chronic sequestered osteomyelitis, which can be found in different areas of the upper and lower jaw. Sometimes extensive resections of the jaw are necessary. Thus, BRONJ can cause mutilation, impairment of function and esthetics in the orofacial sys-
pie im Vergleich mit Placebo verringert. Die relativ schnelle analgetische Wirkung wird der Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden und Neuromodulatoren am Knochen zugeschrieben [11]. Bisphosphonate sollen ebenso eine antiangiogenetische und proapoptotische Wirkung bezüglich der Tumorzellen haben. Speziell bei den Bisphosphonaten der 3. Generation (Ibandronat, Risedronat, Zoledronat) wird die Hemmung des Enzyms Farnesyl-Pyrophosphat-Synthetase im Mevalonsäure-Stoffwechsel für
tem and, thereby, compromise the life quality of the patients. Triggering factors are often tooth extraction without surgical plastic wound closure of the alveoli, but can also be associated with bruises from denture or other minor wounds. Objectives. The purpose of this article is to present results from our own patient collective, including therapy regime, success rate, and therapy recommendations. Methods. The patient populations at three German hospitals were analyzed using a standard questionnaire. The patients in the study group, entered into a follow-up system for early detection of possible BRONJ, were evaluated for treatement outcome.
den antitumorigenen Effekt verantwortlich gemacht [31]. Dies könnte zunehmend eine Rolle in der Therapie oben genannter maligner Erkrankungen spielen [33, 42]. In der Ätiopathogenese der BRONJ wird dem antiangiogenetischen Effekt der Bisphosphonate eine wichtige Rolle zugeschrieben. Weitere mögliche Entstehungsfaktoren sind die Hemmung der physiologischen Knochenumbaurate sowie die verstärkte Wirkung inflammatorischer und nekrotisierender Vorgänge bei
Results. The success rate for prophylactic surgery in asymptomatic patients was very high at 96%. In the group with symptomatic BRONJ, the outcome was significantly lower (76.4%). Conclusions. Because of the complex symptoms, close cooperation between oncologists, dentists, and maxillofacial surgeons is required in the treatment of BRONJ. Before starting therapy with bisphosphonates and during the therapy, dental treatment and monitoring of the patient’ oral health is necessary. Keywords Biphosphonate · Zoledronate · Tooth extraction · Prophylaxis · Success rate
Immunsuppression unter Chemo- und Glukokortikoidtherapie dieser Patientengruppe. Bisphosphonate hemmen außerdem die Aktivität der Makrophagen mit folgender zytokingetriggerter Stimulation der Entzündung am Kieferknochen [4].
Eigenes Patientengut Im Zeitraum vom 01. Juli 2009 bis 01. Juli 2012 wurden in den Abteilungen für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der (Universitäts-)Kliniken Chemnitz, DresDer Schmerz 2 · 2015
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Abb. 1 8 Diese Patientin erhielt über viele Jahre Zoledronat i.v. wegen eines Plasmozytoms. Es lag eine Biphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BRONJ) im Stadium 2 vor, d. h. freiliegender Knochen in Assoziation mit Schmerzen und Begleitinfektion. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
den und Leipzig alle dort gesehenen Patienten mit oralen oder i.v.-Bisphosphonaten, ob mit oder ohne Symptome einer BRONJ, registriert. Dazu entwickelte der sächsische Arbeitskreis Bisphosphonate sehr umfangreiche Erfassungsbögen in Anlehnung an den Basiserfassungsbogen der DÖSAK (Deutsch-ÖsterreichischSchweizerischer Arbeitskreis für Tumoren im Kiefer-und Gesichtsbereich). Die Daten wurden schließlich im gemeinsamen sächsischen Bisphosphonat-Register zusammengefasst und ausgewertet. Des Weiteren entwickelte der sächsische Arbeitskreis Bisphosphonate standardisierte operative Konzepte zur Prävention einer BRONJ (Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten) und zu deren Therapie, die in den 3 Kliniken entsprechend umgesetzt wurden. Die Patienten wurden postoperativ in ein Recallsystem eingegliedert. Diese Multizenterstudie dient also deskriptiven Zwecken und beinhaltet außerdem prospektive Ansätze. Die erfassten Patienten wurden meist durch Zahnärzte oder Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgen, seltener durch Onkologen überwiesen. Oft lagen bereits manifeste BRONJ vor. Die Stadieneinteilung der BRONJ erfolgte nach der im Sächsischen Bisphosphonat-Register verwendeten Klassifikation (. Tab. 2). Diese entstand in Anlehnung an die Einteilung der DÖSAK. Durch die intensive Präventionsarbeit der beteiligten Fachgesellschaften (DGZMK, DGMKG) sind Fortschritte er-
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Abb. 2 8 Bei diesem Patienten lag eine ausgedehnte Biphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BRONJ) des gesamten Oberkiefers vor mit oroantraler Kommunikation beidseits und einem starken Foetor ex ore. Aufgrund eines metastasierenden Prostatakarzinoms erhielt er über mehrere Jahre Zoledronat i.v. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
zielt worden, sodass Patienten inzwischen auch prophylaktisch vor geplanter BP-Gabe oder auch bei laufender BP-Therapie und bevorstehendem kieferchirurgischen Eingriff vorgestellt werden. Im sächsischen Bisphosphonat-Register wurden im Zeitraum vom 01.07.2009 bis 30.10.2011 insgesamt 400 Patienten erfasst, darunter überwiegend Frauen [weiblich: 273 (68%); männlich: 127 (32%)]. Die häufigste Grunderkrankung, die zu einer Verordnung von BP führte, war die Osteoporose. In der Regel werden orale Präparate angewendet. Zunehmend wird in schweren Fällen auch eine jährliche Infusion, z. B. Zoledronat, verabreicht. Bei den malignen Grunderkrankungen (multiples Myelom, metastasierendes Mamma-, Prostata- oder Nierenzellkarzinom und weitere) werden grundsätzlich hoch wirksame i.v.-Präparate appliziert. Bei 183 der 400 erfassten Patienten lag bereits eine BRONJ unterschiedlichen Ausmaßes vor. Die verbleibenden 217 Patienten waren symptomlos. D Die häufigste Ursache der BRONJ wa-
ren Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung der Knochenwunde. Fast ausschließlich trat sie bei i.v.-Bisphosphonaten und bevorzugt im Unterkiefer auf. Bei der Inspektion fällt typischerweise freiliegender, nekrotischer Knochen auf, manchmal sehen wir aber auch einzelne oder multiple Fisteln. Die BP-assoziierte Kiefernekrose kann mit Schmer-
zen und Schwellung im Sinne eines Abszessgeschehens einhergehen, sie kann aber auch einen sehr starken Foetor ex ore hervorrufen, meist bei ausgedehnter Nekrose im Oberkiefer und damit verbundener oroantraler Kommunikation. Des Weiteren kann im Unterkiefer eine Hypästhesie des N. alveolaris inferior auftreten, und bei weit fortgeschrittener Nekrose sind extraorale Fisteln und sogar pathologische Frakturen möglich. Radiologisch variiert das Bild von unauffälligen Befunden über Sklerosierungen, persistierende Alveolen, Osteolysen, Sequesterbildungen bis hin zu den bereits genannten pathologischen Frakturen (. Abb. 3, 4). Einige der symptomatischen Patienten klagten über teilweise sehr starke, anhaltende Schmerzen (visuelle Analogskala, VAS: 7 bis 10). Eine Patientin war wegen der starken Schmerzen sogar suizidgefährdet, weshalb eine psychiatrische Akutbehandlung mit stationärer Aufnahme erfolgen musste. Dieser Fall entstammt jedoch nicht dem sächsischem Biphosphonat-Register, sondern einem früheren Patientengut.
Therapieempfehlungen Im Rahmen des sächsischen Bisphosphonat-Registers wurden durch den sächsischen Arbeitskreis Bisphosphonate standardisierte Konzepte zum operativen Vorgehen entwickelt. Wir unterscheiden dabei zwischen präventiven und therapeutischen Maßnahmen.
Tab. 1 Chemische Einteilung der Bisphosphonate Bisphosphonate ohne Stickstoffsubstitution Etidronat (Didronel®)
Aminobisphosphonate
Clodronat (Ostac®)
Alendronat (Fosamax®)
Tiludronat (Tildren®)
Neridronat (Nerixia®)
Pamidronat (Aredia®)
Am Stickstoff substituierte Bisphosphonate Olpadronat (1: Pyridinring) Ibandronat (1, Bonviva®) Risedronat (1, Actonel®) Zoledronat (Imidazolring, Aclasta® Zometa®)
Tab. 2 Stadieneinteilung der Biphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (BRONJ) Stadienbeschreibung Keine Anzeichen eines nach intraoral freiliegenden Knochens Symptomlos nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen oder kleine symptomlose intraorale Fistelung Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen und Zeichen einer Begleitinfektion Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen, Schwellung und Abszedierung. Multiple Fisteln und radiologische Zeichen einer ausgedehnten Osteolyse Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen, Schwellung und Abszedierung. Zusätzlich Auftreten einer extraoralen Fistel oder pathologischen Fraktur oder Mund-Antrum-Verbindung sowie radiologische Zeichen einer Osteolyse bis an den Unterkieferrand oder großer Teile des Oberkiefers
Präventives Vorgehen Präventiv werden wir tätig, wenn bei symptomlosen Patienten mit BP-Medikation dentoalveoläre Eingriffe (z. B. Zahnextraktionen) notwendig werden. In diesem Fall wird eine perioperative Antibiose mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam verodnet. Bei Allergien ist alternativ die Gabe von Clindamycin möglich. Die perioperative Antibiose wird 2 Tage vor dem chirurgischen Eingriff begonnen und 7 bis 14 Tage postoperativ fortgeführt. Es folgt ein möglichst atraumatisches Vorgehen mit subperiostaler Schnittführung in Lokalanästhesie. Scharfe Knochenkanten müssen konsequent geglättet werden. Anschließend führen wir einen spannungsfreien, mehrreihigen lokalplastischen Wundverschluss durch. Postoperativ wird flüssigbreiige Kost verordnet bis zur Nahtentfernung nach 10 bis 14 Tagen. Des Weiteren herrscht eine strikte Prothesenkarenz von mindestens 3 Wochen.
Therapeutisches Vorgehen Therapeutisch werden wir tätig bei einer bereits bestehenden BRONJ (Stadium 1–4). Diese Eingriffe finden in der Regel unter
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stationären Bedingungen in Intubationsnarkose statt. Es erfolgt auch hier eine perioperative Antibiose mit Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin/Sulbactam oder alternativ Clindamycin. Diese wird intravenös appliziert bis zum 10. postoperativen Tag. Das Operationsgebiet wird großzügig freigelegt und der nekrotische Knochen vollständig abgetragen bis zu makroskopisch sichtbaren Blutungspunkten. Das Präparat wird zur histopathologischen Untersuchung eingesandt, um Metastasen oder Manifestationen des meist vorliegenden malignen Grundgeschehens auszuschließen. Es folgen das strikte Glätten aller scharfen Knochenkanten und ein ggf. mehrschichtiger, spannungsfreier, mehrreihiger Wundverschluss. Postoperativ werden die Patienten für 3 bis 5 Tage über eine Magensonde ernährt. Die Nahtentfernung erfolgt nach 14 Tagen. Das Tragen von abnehmbarem Zahnersatz ist erst nach vollständiger Konsolidierung der Wundverhältnisse möglich, frühestens jedoch nach 3 Wochen [39]. Zum Teil ist die prothetische Versorgung mit abnehmbarem Zahnersatz nach ausgedehnten Kieferresektionen sehr schwierig oder gar nicht mehr möglich. Implantationen zur Verbesserung des Prothesenhalts sind bei Patien-
ten mit stattgehabter BRONJ kontraindiziert [13]. Der Erfolg nach operativen Maßnahmen ist definiert durch eine geschlossene Schleimhautdecke ohne Zeichen einer Begleitinfektion. Die Erfolgsrate bei präventiven operativen Eingriffen, also Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten mit oraler oder i.v.-BP-Medikation, war bei Vorgehen nach dem o. g. Schema sehr hoch. Bei insgesamt 127 Patienten aus dem sächsischen Biphosphonat-Register mit z. T. multiplen Extraktionen und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Monaten trat in 96% der Fälle keine BRONJ auf. Misserfolge gab es ausschließlich bei i.v.-BP-Medikation [39]. Leider ist die Erfolgsrate für die operative Therapie der bereits bestehenden BRONJ nicht ganz so hoch. Sie betrug 76,4% bei insgesamt 95 Patienten aus dem sächsischen BP-Register und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,3 Monaten [39]. Problematisch für den Langzeiterfolg sind v. a. auch die meist immunsuppressive Therapie oder internistische Komplikationen einer malignen Grunderkrankung. Bei den nicht erfolgreich operierten Patienten konnte aber in der Mehrzahl der Fälle zumindest eine deutliche Verbesserung der intraoralen Situation und damit auch eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Im Allgemeinen reicht das therapeutische Spektrum bei manifester BRONJ von der konservativen Therapie [20, 35] bis hin zu ausgedehnten operativen Eingriffen mit Kieferteilresektionen und plastischer Defektdeckung durch mikrochirurgische Lappen [27] bei weit fortgeschrittener BRONJ (. Abb. 5, 6).
Diskussion Der Verlauf einer BRONJ kann äußerst langwierig, therapieresistent und mutilierend sein. Somit ist deren Prävention durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Hausärzten und Zahnärzten primäres Ziel. In der Literatur besteht Konsens darüber, dass vor geplanter BP-Therapie dringend eine Gebisssanierung erfolgen sollte, falls es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt ([2, 26, 35] [47, 48]). Der Schmerz 2 · 2015
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Abb. 3 8 Bei bestehender Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ) im rechten Unterkiefer zeigt sich röntgenologisch eine ausgeprägte Osteolyse. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 4 8 Bei diesem Patienten wurde bereits eine Unterkiefer-Kastenresektion links mit Radialislappenplastik zur Defektdeckung durchgeführt. Die Gefäßclips sind im Röntgenbild sichtbar. Hier zeigt sich eine pathologische Unterkiefer-Fraktur bei progressiver Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ). (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 5 8 Dieser Patient erhielt nach Unterkiefer-Kastenresektion bei bestehender Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ) eine Radialislappenplastik zur Defektdeckung. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 6 8 Gleicher Patient wie in . Abb. 5 mit einfacher prothetischer Versorgung, die in diesem Fall möglich war. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Dies beinhaltet eine Aufklärung über das Krankheitsbild der BRONJ, eine umfassende Hygienisierung, die Sanierung kariöser und parodontaler Läsionen sowie ggf. auch durch Extraktionen stark geschädigter Zähne. Eventuell vorhandene scharfe Knochenkanten sollten geglättet werden, und vorhandener Zahnersatz, insbesondere abnehmbarer Zahnersatz, muss suffizient sein. Des Weiteren ist ein regelmäßiges Recall nach begonnener BP-Gabe wichtig zur Früherkennung einer eventuellen BRONJ [6]. Eine primäre Prävention, welche die Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe verhindert, oder eine sekundäre Prävention, welche spezifische Maßnahmen zur Prophylaxe einer BRONJ bei einem chirurgischen Eingriff beinhaltet, kann die Inzidenz und Schwere einer BRONJ deutlich reduzieren [16]. Für chirurgische Eingrif-
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fe (z. B. Zahnextraktionen) bei Patienten mit BP-Medikation ist die Überweisung in eine Facheinrichtung (Mund-, Kieferund Gesichtschirurgie) sinnvoll. Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten sind bei Vorgehen nach dem angegebenen Schema (s. Abschn. „Therapieempfehlungen“) eher unproblematisch. Die Insertion von dentalen Implantaten stellt bei einer intravenösen BP-Therapie oder gar stattgehabter BRONJ eine Kontraindikation dar, bei oraler BP-Therapie ist die Indikation kritisch zu stellen [13]. Die Inzidenz für das Auftreten einer BRONJ bei intravenöser BP-Applikation liegt bei 3,1 bis 8,5% laut einer Studie mit 1621 Patienten [45]. Die höchste Inzidenz gab es bei Patienten mit einem multiplen Myelom. Dieses wird in der Literatur übereinstimmend beschrieben [18]. Für orale BP liegt die Inzidenz bei 0,1% [22]
oder sogar niedriger [35]. Die BRONJ tritt also fast ausschließlich bei i.v.-BP-Medikation auf und bevorzugt im Unterkiefer [5, 19, 35]. Risikofaktoren sind Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung und das Vorliegen von Druckstellen bei schleimhautgetragenem Zahnersatz [20, 21, 32, 35, 44]. Interessant ist, dass in einer älteren Studie aus dem Jahr 1982 auch die Chemotherapie und die Glukokortikoidmedikation als unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung von Kiefernekrosen beschrieben werden unter Ausschluss einer Radiatio im Kopf-Hals-Bereich [40]. Dies verschärft die Problematik der BRONJ, da die Mehrzahl der betroffenen Patienten ein malignes Grundleiden hat und mit Chemotherapie oder eventuell auch mit Glukokortikoiden behandelt werden muss.
Bei einer manifesten BRONJ obliegt die Entscheidung über die Fortführung einer BP-Therapie dem behandelnden Onkologen bzw. Hausarzt. Wird die BP-Therapie unterbrochen, ist kein kurzoder mittelfristiger therapeutischer Effekt auf eine bestehende Kiefernekrose zu erwarten. Bei meist maligner Grunderkrankung fällt die Risiko-Nutzen-Relation daher meist zu Gunsten der BP-Therapie aus. Manchmal wünschen jedoch auch die Patienten, die BP-Therapie wegen der bestehenden BRONJ abzubrechen. Besteht bereits eine BRONJ, ist aus unserer Erfahrung heraus im fortgeschrittenen Stadium die Lebensqualität der Patienten deutlich beeinträchtigt, zusätzlich zum meist malignen Grundleiden. Auch das soziale Umfeld des Patienten ist mitbetroffen, da beispielsweise ein starker Foetor ex ore die Gesellschaftsfähigkeit des Patienten erheblich einschränken kann. Durch die Unmöglichkeit des Tragens eines suffizienten Zahnersatzes ist die Zerkleinerung der Nahrung sehr schwierig. Die orale Nahrungsaufnahme kann dabei so beeinträchtigt sein, dass eine zusätzliche Malnutrition des Tumorpatienten entsteht. Neben dem Verlust von Lebensqualität durch die kompromittierte Ernährung leiden die Patienten gleichermaßen unter der ästhetischen Beeinträchtigung. Bei bestehender BRONJ (Stadium 1–4) ist ein operativer Eingriff die Therapie der Wahl [2, 6, 9, 10, 21, 27, 28, 39, 49]. Bei insgesamt 95 operierten Patienten (sächsisches Biphosphonat-Register) und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,3 Monaten (mindestens 3 Monate) erreichten wir eine Erfolgsrate von 76,4% [39]. In anderen Studien werden noch höhere Erfolgsraten von fast 90% bei gleichzeitig längerer Nachbeobachtungszeit beschrieben [41, 49]. Einschränkend ist bei diesen Studien zu erwähnen, dass deutlich geringere Patientenzahlen untersucht wurden (Wilde et al. [49]: 24 Patienten, Stockmann et al. [41]: 50 Patienten). Bei den nicht erfolgreich operierten Patienten konnte zumindest in der Mehrzahl der Fälle die Lebensqualität verbessert werden. Das Erfolgskriterium war eine geschlossene Schleimhautdecke ohne Anzeichen einer Entzündung.
Die konservative Therapie ist aus unserer Sicht bei potenziell progressiver Erkrankung nur eine Option, wenn der Patient die Operation ablehnt oder diese aufgrund des schlechten Allgemeinzustands nicht möglich ist. Die konservative Therapie beinhaltet eine Antibiose im akuten Stadium, die regelmäßige Säuberung des betroffenen Kieferabschnitts und das Entfernen von Sequestern. Sie wird z. B. von der AAOMS (American Association of Oral Maxillofacial Surgeons, [35]) immer noch empfohlen. Schlussfolgernd kommt der Prävention der BRONJ nach wie vor die größte Bedeutung zu.
Fazit für die Praxis F Vor einer geplanten Bisphosphonat therapie wird eine Gebisssanierung bei den Patienten empfohlen. F Die Patienten sollten über die Therapie mit Bisphosphonaten und deren mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. F Eine bestehende BRONJ kann nicht immer erfolgreich therapiert werden. F Die Prophylaxe der BRONJ ist daher von größter Bedeutung.
Korrespondenzadresse Dr. Dr. S. Koy Hopital Kirchberg 9, rue Edward Steichen, 2540 Luxembourg Luxembourg [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. S. Koy, M. Schubert, J. Koy, M. Ney, G. Lauer und R. Sabatowski geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigen oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
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Medizinischer Nachwuchs profitiert von der Arbeit im Team Medizinstudenten arbeiten in Zweierteams genauer als allein. Zu diesem Ergebnis kommt eine aktuelle Studie der Charité, die knapp 90 Medizinstudenten vor die Aufgabe stellte, am Computer simulierte Patientenfälle zu diagnostizieren. Alle angehenden Mediziner hatten einen vergleichbaren Wissensstand und sollten für jeweils sechs Patienten mit Atemnot diagnostische Tests anordnen. Anhand der erhaltenen Ergebnisse galt es, eine Diagnose auszuwählen – entweder als Einzelperson oder zu zweit. Im Team waren die Diagnosen akkurater und es entstanden 17% weniger Fehler. Meist gehen falsche Einschätzungen auf Denkfehler oder Fehler bei der Datenauswertung zurück. Zwar brauchen die Mediziner im Zweierteam etwas länger um zu ihrer Diagnose zu gelangen, die diagnostischen Tests, die sie anordnen, würden dagegen in einem realistischen klinischen Rahmen weniger Zeit beanspruchen. Berufsanfänger, die allein arbeiten, sichern sich stärker über aufwendige Diagnostika ab. Teams entscheiden ähnlich wie erfahrene Mediziner und arbeiten mit geringerem Diagnoseaufwand, folgern die Studienautoren. Dabei fühlen sich die Teams sicherer hinsichtlich ihrer Diagnosestellung. Literatur: Hautz WE et al (2015), JAMA doi:10.1001/jama.2014.15770. Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin, www.charite.de
S. Koy1, 2 · M. Schubert1, 3 · J. Koy4 · M. Ney5 · G. Lauer1 · R. Sabatowski6, 7 1 Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 2 Hopital Kirchberg, Luxembourg 3 Kieferchirurgische Praxis Dr. Dr. R. Mai, Großenhain 4 Centre Hospitalier de Luxembourg, Luxembourg 5 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 6 UniversitätsSchmerzCentrum, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden 7 Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden
Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen
Abkürzungen DGZMK
Deutsche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde
DGMKG
Deutsche Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
Bisphosphonate (BP) finden eine breite Anwendung in der Industrie, z. B. als Korrosionsschutz, Wasserenthärter, in Kosmetika etc. [8]. Die erste medizinische Anwendung bei einem Patienten mit Myositis ossificans wurde 1969 publiziert [7]. Heutzutage sind Bisphosphonate unverzichtbarer Standard in der Therapie der schweren Osteoporose, in der Behandlung von Osteopathien mit überwiegender Osteoklastenaktivität und v. a. in der Therapie des multiplen Myeloms und anderer maligner Erkrankungen mit Knochenmetastasen (z. B. Mamma-, Prostata- und Nierenzellkarzinom). Der adjuvante Einsatz in der Tumortherapie soll Schmerzen lindern und Komplikationen wie pathologische Frakturen oder neurologische Ausfälle verhindern [8]. Obgleich Bisphosphonate bereits seit 30 Jahren angewendet werden, hat sich ihr Einsatz in den letzten 10 Jahren vervielfacht. Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Kiefernekrosen und einer BPTherapie wurde erstmals 2003 in der Literatur beschrieben [23]. Nach den jetzi-
gen Erkenntnissen ist die Bisphosphonatassoziierte Nekrose des Ober- und Unterkiefers (. Abb. 1, 2) definiert als ein länger als 8 Wochen exponiertes Knochenareal bei vorangegangener BP-Gabe, jedoch ohne stattgehabte Radiatio im KopfHals-Bereich [3, 22, 35, 37, 50]. Für die Entstehung können Mikrotraumata (z. B. Prothesendruckstellen) oder auch vorangegangene Zahnextraktionen und andere chirurgische Eingriffe im Kieferbereich verantwortlich sein, welche mit einer nicht heilenden Knochenwunde einhergehen. Ebenso ist eine spontane Entstehung möglich [20, 21, 32, 35, 44]. In der Medizinhistorie wurde erstmals im Jahr 1839 in Wien bei Arbeitern einer Zündholzfabrik die Kiefernekrose als „phosporus necrosis of the jaw“ beschrieben. Die Arbeiter waren Phosphordämpfen ausgesetzt, und bei den Erkrankten kam es zu ausgedehnten Kiefernekrosen („phossy jaw“), einhergehend mit einer hohen Letalität von 20–50%. Mit dem Verbot des gelben Phosphors bei der Zündholzherstellung im Jahr 1906 verschwand dieses Krankheitsbild. Die Ätiopathogenese dieser historischen Berufserkrankung ist ähnlich der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose („bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws“, BRONJ), da der aufgenommene Phosphor im Körper zu potenten Aminobisphosphonaten reagierte [24]. Nach der aliphatischen Seitenkette werden BP chemisch in 3 Gruppen
unterteilt (. Tab. 1). Das aktuell potenteste Bisphosphonat und gleichzeitig das mit der höchsten Affinität zum Knochen ist Zoledronat aus der Gruppe der am Stickstoff substituierten Bisphosphonate (3. Generation, [8]). Somit wird es auch am häufigsten eingesetzt, v. a. bei malignen Grunderkrankungen.
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Das aktuell potenteste Bisphosphonat ist Zoledronat Zunehmend findet auch der monoklonale Antikörper Denosumab (Prolia®, XGEVA®) als antiresorptive Substanz Anwendung. Er weist jedoch ein ähnlich hohes Ereignisrisiko für eine BRONJ auf wie das potente Zoledronat [6]. Die Applikation von Bisphosphonaten ist sowohl oral als auch intravenös möglich, jedoch ist die Resorption bei i.v.-Gabe wesentlich effizienter. Damit ist auch das Risiko für die Entstehung einer BRONJ sehr viel größer bei einer Therapie mit i.v. applizierbaren BP, wie z. B. Zoledronat und Pamidronat (Zulassung 2002 bzw. 1999). Die Inzidenz wird mit 5–10% angegeben [16, 36]. Für orale BP liegt sie bei 0,1% [22] oder sogar niedriger [35], aber auch diese können letztendlich eine BRONJ hervorrufen.
S. Koy und M. Schubert haben gleichwertig zur Veröffentlichung beigetragen. Der Schmerz 2 · 2015
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Wirkmechanismus Bisphosphonate bewirken eine Inhibition der Knochenresorption durch Hemmung der Osteoklasten. Sie lagern sich bevorzugt in Resorptionslakunen unterhalb der Osteoklasten ab, werden während der Knochenresorption lokal freigesetzt und schließlich von den Osteoklasten aufgenommen. So kommt es zur Hemmung der Rekrutierung und Reifung der Osteoklasten aus ihren Vorstufen und zur Induktion der Apoptose. Des Weiteren beeinflussen Bisphosphonate die Aktivität und Adhäsion der Osteoklasten negativ. Ursächlich für die Wirkungsmechanismen ist das Eingreifen der BP in die Biosynthese der Isoprenoide. Bei den vorrangig eingesetzten Aminobisphosphonaten kommt es zur Hemmung der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthetase im Mevalonsäure-Stoffwechsel [15, 46]. Die Inhibition der Osteoklasten wird therapeutisch in Form der verminderten Knochenumbaurate und einer daraus resultierenden erhöhten Knochendichte genutzt. Je nach Applikationsmodus liegt die Resorptionsrate der BP nach oraler Einnahme bei etwa 1%, nach intravenöser Gabe bei etwa 6%. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis der i.v.-Präparate angepasst werden, wobei Ibandronat die geringste Nephrotoxizität besitzt [12]. Bisphosphonate besitzen eine lange Halbwertszeit im Knochen, die wie bei Fluorid und Strontium viele Jahre beträgt [8]. Bedingt durch die lange Halbwertszeit im Knochen hat das Absetzen der BP bei Vorliegen einer Kiefernekrose daher keinen unmittelbaren therapeutischen Effekt.
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Bisphosphonate besitzen eine lange Halbwertszeit im Knochen Bisphosphonate werden u. a. in der Therapie tumorbedingter Knochenmetastasen bei Mamma-, Prostata-, Nierenzell- oder Schilddrüsenkarzinomen und beim multiplen Myelom eingesetzt. Die durch die Knochenmetastasen bedingte Hyperkalzämie sowie das Fortschreiten und Neuauftreten skeletaler Metastasen/Osteolysen und dadurch bedingte Schmerzen werden durch die BP-Thera-
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Zusammenfassung · Abstract Schmerz 2015 · 29:171–178 DOI 10.1007/s00482-014-1499-y © Deutsche Schmerzgesellschaft e.V. Published by Springer-Verlag Berlin Heidelberg - all rights reserved 2015 S. Koy · M. Schubert · J. Koy · M. Ney · G. Lauer · R. Sabatowski
Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrosen Zusammenfassung Hintergrund. Bisphosphonate (BP) werden seit vielen Jahren sehr wirksam in der Therapie der schweren Osteoporose sowie in der Therapie maligner Grunderkrankungen, v. a. bei Knochenmetastasen, angewandt. Im Jahr 2003 wurde erstmals ein möglicher Zusammenhang zwischen einer BisphosphonatTherapie und dem Auftreten von Osteonekrosen des Kieferbereichs beschrieben. Bei der Bisphosphonat-assoziierten Kiefernekrose („bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws“, BRONJ) handelt es sich um ein äußerst schwer therapierbares Krankheitsbild. In manchen Fällen ist der Allgemeinzustand der Patienten durch das maligne Grundleiden so stark beeinträchtigt, dass nur minimal-invasive Eingriffe möglich sind. Histopathologisch liegt eine akute bis chronische, sequestrierende Osteomyelitis vor, die verschie-
dene Areale des Kiefers betrifft und ausgedehnte Knochenresektionen notwendig machen kann. Aus diesem Grund kann diese Erkrankung teilweise mutilierend sein, nachhaltig Funktion und Ästhetik des orofazialen Systems beeinträchtigen und damit deutlich die Lebensqualität der Patienten vermindern. Auslöser der BRONJ sind zum Großteil Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung der Knochenwunde, ebenso ist eine Entstehung durch Mikrotraumata (z. B. Prothesendruckstellen) möglich. Fragestellung. Untersuchungen am eigenen Patientengut, Darstellung der Therapie, Erfolgsrate, Therapieempfehlungen. Material und Methode. Auswertung des Patientengutes der Kliniken Dresden, Chemnitz und Leipzig mit Hilfe standardisierter Erfassungsbögen, Recallsystem für die erfass-
ten Patienten und Analyse der Erfolgsraten der Therapie. Ergebnisse. Die Erfolgsrate operativer Eingriffe bei asymptomatischen Patienten war mit 96% sehr hoch. Bestand bereits eine BRONJ war der Erfolg mit 76,4% deutlich niedriger. Schlussfolgerungen. Daher ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Zahnärzten und Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgen bei der Durchführung einer BP-Therapie notwendig. Der Patient sollte vor dem Therapiebeginn zahnärztlich saniert sein und anschließend in einem Dis pensaire überwacht werden. Schlüsselwörter Biphosphonat · Zoledronat · Zahnextraktion · Prävention · Erfolgsrate
Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw Abstract Background. Bisphosphonates (BP) are used in the treatment of severe osteoporosis and metastasis of malignant diseases. A possible relationship between the occurrence of osteonecrosis of the jaw and BP therapy was first described in 2003. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is difficult to treat. In some cases the condition of the patients is so compromised that only minimally invasive surgery is possible. Histopathologically, osteonecrosis shows the features of chronic sequestered osteomyelitis, which can be found in different areas of the upper and lower jaw. Sometimes extensive resections of the jaw are necessary. Thus, BRONJ can cause mutilation, impairment of function and esthetics in the orofacial sys-
pie im Vergleich mit Placebo verringert. Die relativ schnelle analgetische Wirkung wird der Hemmung der Freisetzung von Neuropeptiden und Neuromodulatoren am Knochen zugeschrieben [11]. Bisphosphonate sollen ebenso eine antiangiogenetische und proapoptotische Wirkung bezüglich der Tumorzellen haben. Speziell bei den Bisphosphonaten der 3. Generation (Ibandronat, Risedronat, Zoledronat) wird die Hemmung des Enzyms Farnesyl-Pyrophosphat-Synthetase im Mevalonsäure-Stoffwechsel für
tem and, thereby, compromise the life quality of the patients. Triggering factors are often tooth extraction without surgical plastic wound closure of the alveoli, but can also be associated with bruises from denture or other minor wounds. Objectives. The purpose of this article is to present results from our own patient collective, including therapy regime, success rate, and therapy recommendations. Methods. The patient populations at three German hospitals were analyzed using a standard questionnaire. The patients in the study group, entered into a follow-up system for early detection of possible BRONJ, were evaluated for treatement outcome.
den antitumorigenen Effekt verantwortlich gemacht [31]. Dies könnte zunehmend eine Rolle in der Therapie oben genannter maligner Erkrankungen spielen [33, 42]. In der Ätiopathogenese der BRONJ wird dem antiangiogenetischen Effekt der Bisphosphonate eine wichtige Rolle zugeschrieben. Weitere mögliche Entstehungsfaktoren sind die Hemmung der physiologischen Knochenumbaurate sowie die verstärkte Wirkung inflammatorischer und nekrotisierender Vorgänge bei
Results. The success rate for prophylactic surgery in asymptomatic patients was very high at 96%. In the group with symptomatic BRONJ, the outcome was significantly lower (76.4%). Conclusions. Because of the complex symptoms, close cooperation between oncologists, dentists, and maxillofacial surgeons is required in the treatment of BRONJ. Before starting therapy with bisphosphonates and during the therapy, dental treatment and monitoring of the patient’ oral health is necessary. Keywords Biphosphonate · Zoledronate · Tooth extraction · Prophylaxis · Success rate
Immunsuppression unter Chemo- und Glukokortikoidtherapie dieser Patientengruppe. Bisphosphonate hemmen außerdem die Aktivität der Makrophagen mit folgender zytokingetriggerter Stimulation der Entzündung am Kieferknochen [4].
Eigenes Patientengut Im Zeitraum vom 01. Juli 2009 bis 01. Juli 2012 wurden in den Abteilungen für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der (Universitäts-)Kliniken Chemnitz, DresDer Schmerz 2 · 2015
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Übersichten
Abb. 1 8 Diese Patientin erhielt über viele Jahre Zoledronat i.v. wegen eines Plasmozytoms. Es lag eine Biphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BRONJ) im Stadium 2 vor, d. h. freiliegender Knochen in Assoziation mit Schmerzen und Begleitinfektion. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
den und Leipzig alle dort gesehenen Patienten mit oralen oder i.v.-Bisphosphonaten, ob mit oder ohne Symptome einer BRONJ, registriert. Dazu entwickelte der sächsische Arbeitskreis Bisphosphonate sehr umfangreiche Erfassungsbögen in Anlehnung an den Basiserfassungsbogen der DÖSAK (Deutsch-ÖsterreichischSchweizerischer Arbeitskreis für Tumoren im Kiefer-und Gesichtsbereich). Die Daten wurden schließlich im gemeinsamen sächsischen Bisphosphonat-Register zusammengefasst und ausgewertet. Des Weiteren entwickelte der sächsische Arbeitskreis Bisphosphonate standardisierte operative Konzepte zur Prävention einer BRONJ (Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten) und zu deren Therapie, die in den 3 Kliniken entsprechend umgesetzt wurden. Die Patienten wurden postoperativ in ein Recallsystem eingegliedert. Diese Multizenterstudie dient also deskriptiven Zwecken und beinhaltet außerdem prospektive Ansätze. Die erfassten Patienten wurden meist durch Zahnärzte oder Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgen, seltener durch Onkologen überwiesen. Oft lagen bereits manifeste BRONJ vor. Die Stadieneinteilung der BRONJ erfolgte nach der im Sächsischen Bisphosphonat-Register verwendeten Klassifikation (. Tab. 2). Diese entstand in Anlehnung an die Einteilung der DÖSAK. Durch die intensive Präventionsarbeit der beteiligten Fachgesellschaften (DGZMK, DGMKG) sind Fortschritte er-
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Abb. 2 8 Bei diesem Patienten lag eine ausgedehnte Biphosphonat-assoziierte Kiefernekrose (BRONJ) des gesamten Oberkiefers vor mit oroantraler Kommunikation beidseits und einem starken Foetor ex ore. Aufgrund eines metastasierenden Prostatakarzinoms erhielt er über mehrere Jahre Zoledronat i.v. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
zielt worden, sodass Patienten inzwischen auch prophylaktisch vor geplanter BP-Gabe oder auch bei laufender BP-Therapie und bevorstehendem kieferchirurgischen Eingriff vorgestellt werden. Im sächsischen Bisphosphonat-Register wurden im Zeitraum vom 01.07.2009 bis 30.10.2011 insgesamt 400 Patienten erfasst, darunter überwiegend Frauen [weiblich: 273 (68%); männlich: 127 (32%)]. Die häufigste Grunderkrankung, die zu einer Verordnung von BP führte, war die Osteoporose. In der Regel werden orale Präparate angewendet. Zunehmend wird in schweren Fällen auch eine jährliche Infusion, z. B. Zoledronat, verabreicht. Bei den malignen Grunderkrankungen (multiples Myelom, metastasierendes Mamma-, Prostata- oder Nierenzellkarzinom und weitere) werden grundsätzlich hoch wirksame i.v.-Präparate appliziert. Bei 183 der 400 erfassten Patienten lag bereits eine BRONJ unterschiedlichen Ausmaßes vor. Die verbleibenden 217 Patienten waren symptomlos. D Die häufigste Ursache der BRONJ wa-
ren Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung der Knochenwunde. Fast ausschließlich trat sie bei i.v.-Bisphosphonaten und bevorzugt im Unterkiefer auf. Bei der Inspektion fällt typischerweise freiliegender, nekrotischer Knochen auf, manchmal sehen wir aber auch einzelne oder multiple Fisteln. Die BP-assoziierte Kiefernekrose kann mit Schmer-
zen und Schwellung im Sinne eines Abszessgeschehens einhergehen, sie kann aber auch einen sehr starken Foetor ex ore hervorrufen, meist bei ausgedehnter Nekrose im Oberkiefer und damit verbundener oroantraler Kommunikation. Des Weiteren kann im Unterkiefer eine Hypästhesie des N. alveolaris inferior auftreten, und bei weit fortgeschrittener Nekrose sind extraorale Fisteln und sogar pathologische Frakturen möglich. Radiologisch variiert das Bild von unauffälligen Befunden über Sklerosierungen, persistierende Alveolen, Osteolysen, Sequesterbildungen bis hin zu den bereits genannten pathologischen Frakturen (. Abb. 3, 4). Einige der symptomatischen Patienten klagten über teilweise sehr starke, anhaltende Schmerzen (visuelle Analogskala, VAS: 7 bis 10). Eine Patientin war wegen der starken Schmerzen sogar suizidgefährdet, weshalb eine psychiatrische Akutbehandlung mit stationärer Aufnahme erfolgen musste. Dieser Fall entstammt jedoch nicht dem sächsischem Biphosphonat-Register, sondern einem früheren Patientengut.
Therapieempfehlungen Im Rahmen des sächsischen Bisphosphonat-Registers wurden durch den sächsischen Arbeitskreis Bisphosphonate standardisierte Konzepte zum operativen Vorgehen entwickelt. Wir unterscheiden dabei zwischen präventiven und therapeutischen Maßnahmen.
Tab. 1 Chemische Einteilung der Bisphosphonate Bisphosphonate ohne Stickstoffsubstitution Etidronat (Didronel®)
Aminobisphosphonate
Clodronat (Ostac®)
Alendronat (Fosamax®)
Tiludronat (Tildren®)
Neridronat (Nerixia®)
Pamidronat (Aredia®)
Am Stickstoff substituierte Bisphosphonate Olpadronat (1: Pyridinring) Ibandronat (1, Bonviva®) Risedronat (1, Actonel®) Zoledronat (Imidazolring, Aclasta® Zometa®)
Tab. 2 Stadieneinteilung der Biphosphonat-assoziierten Kiefernekrose (BRONJ) Stadienbeschreibung Keine Anzeichen eines nach intraoral freiliegenden Knochens Symptomlos nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen oder kleine symptomlose intraorale Fistelung Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen und Zeichen einer Begleitinfektion Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen, Schwellung und Abszedierung. Multiple Fisteln und radiologische Zeichen einer ausgedehnten Osteolyse Nach intraoral freiliegender nekrotischer Knochen in Assoziation mit Schmerzen, Schwellung und Abszedierung. Zusätzlich Auftreten einer extraoralen Fistel oder pathologischen Fraktur oder Mund-Antrum-Verbindung sowie radiologische Zeichen einer Osteolyse bis an den Unterkieferrand oder großer Teile des Oberkiefers
Präventives Vorgehen Präventiv werden wir tätig, wenn bei symptomlosen Patienten mit BP-Medikation dentoalveoläre Eingriffe (z. B. Zahnextraktionen) notwendig werden. In diesem Fall wird eine perioperative Antibiose mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Ampicillin/Sulbactam verodnet. Bei Allergien ist alternativ die Gabe von Clindamycin möglich. Die perioperative Antibiose wird 2 Tage vor dem chirurgischen Eingriff begonnen und 7 bis 14 Tage postoperativ fortgeführt. Es folgt ein möglichst atraumatisches Vorgehen mit subperiostaler Schnittführung in Lokalanästhesie. Scharfe Knochenkanten müssen konsequent geglättet werden. Anschließend führen wir einen spannungsfreien, mehrreihigen lokalplastischen Wundverschluss durch. Postoperativ wird flüssigbreiige Kost verordnet bis zur Nahtentfernung nach 10 bis 14 Tagen. Des Weiteren herrscht eine strikte Prothesenkarenz von mindestens 3 Wochen.
Therapeutisches Vorgehen Therapeutisch werden wir tätig bei einer bereits bestehenden BRONJ (Stadium 1–4). Diese Eingriffe finden in der Regel unter
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stationären Bedingungen in Intubationsnarkose statt. Es erfolgt auch hier eine perioperative Antibiose mit Amoxicillin/Clavulansäure, Ampicillin/Sulbactam oder alternativ Clindamycin. Diese wird intravenös appliziert bis zum 10. postoperativen Tag. Das Operationsgebiet wird großzügig freigelegt und der nekrotische Knochen vollständig abgetragen bis zu makroskopisch sichtbaren Blutungspunkten. Das Präparat wird zur histopathologischen Untersuchung eingesandt, um Metastasen oder Manifestationen des meist vorliegenden malignen Grundgeschehens auszuschließen. Es folgen das strikte Glätten aller scharfen Knochenkanten und ein ggf. mehrschichtiger, spannungsfreier, mehrreihiger Wundverschluss. Postoperativ werden die Patienten für 3 bis 5 Tage über eine Magensonde ernährt. Die Nahtentfernung erfolgt nach 14 Tagen. Das Tragen von abnehmbarem Zahnersatz ist erst nach vollständiger Konsolidierung der Wundverhältnisse möglich, frühestens jedoch nach 3 Wochen [39]. Zum Teil ist die prothetische Versorgung mit abnehmbarem Zahnersatz nach ausgedehnten Kieferresektionen sehr schwierig oder gar nicht mehr möglich. Implantationen zur Verbesserung des Prothesenhalts sind bei Patien-
ten mit stattgehabter BRONJ kontraindiziert [13]. Der Erfolg nach operativen Maßnahmen ist definiert durch eine geschlossene Schleimhautdecke ohne Zeichen einer Begleitinfektion. Die Erfolgsrate bei präventiven operativen Eingriffen, also Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten mit oraler oder i.v.-BP-Medikation, war bei Vorgehen nach dem o. g. Schema sehr hoch. Bei insgesamt 127 Patienten aus dem sächsischen Biphosphonat-Register mit z. T. multiplen Extraktionen und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Monaten trat in 96% der Fälle keine BRONJ auf. Misserfolge gab es ausschließlich bei i.v.-BP-Medikation [39]. Leider ist die Erfolgsrate für die operative Therapie der bereits bestehenden BRONJ nicht ganz so hoch. Sie betrug 76,4% bei insgesamt 95 Patienten aus dem sächsischen BP-Register und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,3 Monaten [39]. Problematisch für den Langzeiterfolg sind v. a. auch die meist immunsuppressive Therapie oder internistische Komplikationen einer malignen Grunderkrankung. Bei den nicht erfolgreich operierten Patienten konnte aber in der Mehrzahl der Fälle zumindest eine deutliche Verbesserung der intraoralen Situation und damit auch eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden. Im Allgemeinen reicht das therapeutische Spektrum bei manifester BRONJ von der konservativen Therapie [20, 35] bis hin zu ausgedehnten operativen Eingriffen mit Kieferteilresektionen und plastischer Defektdeckung durch mikrochirurgische Lappen [27] bei weit fortgeschrittener BRONJ (. Abb. 5, 6).
Diskussion Der Verlauf einer BRONJ kann äußerst langwierig, therapieresistent und mutilierend sein. Somit ist deren Prävention durch die interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Onkologen, Hausärzten und Zahnärzten primäres Ziel. In der Literatur besteht Konsens darüber, dass vor geplanter BP-Therapie dringend eine Gebisssanierung erfolgen sollte, falls es der Allgemeinzustand des Patienten zulässt ([2, 26, 35] [47, 48]). Der Schmerz 2 · 2015
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Übersichten
Abb. 3 8 Bei bestehender Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ) im rechten Unterkiefer zeigt sich röntgenologisch eine ausgeprägte Osteolyse. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 4 8 Bei diesem Patienten wurde bereits eine Unterkiefer-Kastenresektion links mit Radialislappenplastik zur Defektdeckung durchgeführt. Die Gefäßclips sind im Röntgenbild sichtbar. Hier zeigt sich eine pathologische Unterkiefer-Fraktur bei progressiver Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ). (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 5 8 Dieser Patient erhielt nach Unterkiefer-Kastenresektion bei bestehender Biphosphonat-assoziierter Kiefernekrose (BRONJ) eine Radialislappenplastik zur Defektdeckung. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Abb. 6 8 Gleicher Patient wie in . Abb. 5 mit einfacher prothetischer Versorgung, die in diesem Fall möglich war. (Mit freundlicher Genehmigung der Universität Carl Gustav Carus, Dresden)
Dies beinhaltet eine Aufklärung über das Krankheitsbild der BRONJ, eine umfassende Hygienisierung, die Sanierung kariöser und parodontaler Läsionen sowie ggf. auch durch Extraktionen stark geschädigter Zähne. Eventuell vorhandene scharfe Knochenkanten sollten geglättet werden, und vorhandener Zahnersatz, insbesondere abnehmbarer Zahnersatz, muss suffizient sein. Des Weiteren ist ein regelmäßiges Recall nach begonnener BP-Gabe wichtig zur Früherkennung einer eventuellen BRONJ [6]. Eine primäre Prävention, welche die Notwendigkeit chirurgischer Eingriffe verhindert, oder eine sekundäre Prävention, welche spezifische Maßnahmen zur Prophylaxe einer BRONJ bei einem chirurgischen Eingriff beinhaltet, kann die Inzidenz und Schwere einer BRONJ deutlich reduzieren [16]. Für chirurgische Eingrif-
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fe (z. B. Zahnextraktionen) bei Patienten mit BP-Medikation ist die Überweisung in eine Facheinrichtung (Mund-, Kieferund Gesichtschirurgie) sinnvoll. Zahnextraktionen bei symptomlosen Patienten sind bei Vorgehen nach dem angegebenen Schema (s. Abschn. „Therapieempfehlungen“) eher unproblematisch. Die Insertion von dentalen Implantaten stellt bei einer intravenösen BP-Therapie oder gar stattgehabter BRONJ eine Kontraindikation dar, bei oraler BP-Therapie ist die Indikation kritisch zu stellen [13]. Die Inzidenz für das Auftreten einer BRONJ bei intravenöser BP-Applikation liegt bei 3,1 bis 8,5% laut einer Studie mit 1621 Patienten [45]. Die höchste Inzidenz gab es bei Patienten mit einem multiplen Myelom. Dieses wird in der Literatur übereinstimmend beschrieben [18]. Für orale BP liegt die Inzidenz bei 0,1% [22]
oder sogar niedriger [35]. Die BRONJ tritt also fast ausschließlich bei i.v.-BP-Medikation auf und bevorzugt im Unterkiefer [5, 19, 35]. Risikofaktoren sind Zahnextraktionen ohne lokalplastische Deckung und das Vorliegen von Druckstellen bei schleimhautgetragenem Zahnersatz [20, 21, 32, 35, 44]. Interessant ist, dass in einer älteren Studie aus dem Jahr 1982 auch die Chemotherapie und die Glukokortikoidmedikation als unabhängige Risikofaktoren für die Entstehung von Kiefernekrosen beschrieben werden unter Ausschluss einer Radiatio im Kopf-Hals-Bereich [40]. Dies verschärft die Problematik der BRONJ, da die Mehrzahl der betroffenen Patienten ein malignes Grundleiden hat und mit Chemotherapie oder eventuell auch mit Glukokortikoiden behandelt werden muss.
Bei einer manifesten BRONJ obliegt die Entscheidung über die Fortführung einer BP-Therapie dem behandelnden Onkologen bzw. Hausarzt. Wird die BP-Therapie unterbrochen, ist kein kurzoder mittelfristiger therapeutischer Effekt auf eine bestehende Kiefernekrose zu erwarten. Bei meist maligner Grunderkrankung fällt die Risiko-Nutzen-Relation daher meist zu Gunsten der BP-Therapie aus. Manchmal wünschen jedoch auch die Patienten, die BP-Therapie wegen der bestehenden BRONJ abzubrechen. Besteht bereits eine BRONJ, ist aus unserer Erfahrung heraus im fortgeschrittenen Stadium die Lebensqualität der Patienten deutlich beeinträchtigt, zusätzlich zum meist malignen Grundleiden. Auch das soziale Umfeld des Patienten ist mitbetroffen, da beispielsweise ein starker Foetor ex ore die Gesellschaftsfähigkeit des Patienten erheblich einschränken kann. Durch die Unmöglichkeit des Tragens eines suffizienten Zahnersatzes ist die Zerkleinerung der Nahrung sehr schwierig. Die orale Nahrungsaufnahme kann dabei so beeinträchtigt sein, dass eine zusätzliche Malnutrition des Tumorpatienten entsteht. Neben dem Verlust von Lebensqualität durch die kompromittierte Ernährung leiden die Patienten gleichermaßen unter der ästhetischen Beeinträchtigung. Bei bestehender BRONJ (Stadium 1–4) ist ein operativer Eingriff die Therapie der Wahl [2, 6, 9, 10, 21, 27, 28, 39, 49]. Bei insgesamt 95 operierten Patienten (sächsisches Biphosphonat-Register) und einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,3 Monaten (mindestens 3 Monate) erreichten wir eine Erfolgsrate von 76,4% [39]. In anderen Studien werden noch höhere Erfolgsraten von fast 90% bei gleichzeitig längerer Nachbeobachtungszeit beschrieben [41, 49]. Einschränkend ist bei diesen Studien zu erwähnen, dass deutlich geringere Patientenzahlen untersucht wurden (Wilde et al. [49]: 24 Patienten, Stockmann et al. [41]: 50 Patienten). Bei den nicht erfolgreich operierten Patienten konnte zumindest in der Mehrzahl der Fälle die Lebensqualität verbessert werden. Das Erfolgskriterium war eine geschlossene Schleimhautdecke ohne Anzeichen einer Entzündung.
Die konservative Therapie ist aus unserer Sicht bei potenziell progressiver Erkrankung nur eine Option, wenn der Patient die Operation ablehnt oder diese aufgrund des schlechten Allgemeinzustands nicht möglich ist. Die konservative Therapie beinhaltet eine Antibiose im akuten Stadium, die regelmäßige Säuberung des betroffenen Kieferabschnitts und das Entfernen von Sequestern. Sie wird z. B. von der AAOMS (American Association of Oral Maxillofacial Surgeons, [35]) immer noch empfohlen. Schlussfolgernd kommt der Prävention der BRONJ nach wie vor die größte Bedeutung zu.
Fazit für die Praxis F Vor einer geplanten Bisphosphonat therapie wird eine Gebisssanierung bei den Patienten empfohlen. F Die Patienten sollten über die Therapie mit Bisphosphonaten und deren mögliche Nebenwirkungen aufgeklärt werden. F Eine bestehende BRONJ kann nicht immer erfolgreich therapiert werden. F Die Prophylaxe der BRONJ ist daher von größter Bedeutung.
Korrespondenzadresse Dr. Dr. S. Koy Hopital Kirchberg 9, rue Edward Steichen, 2540 Luxembourg Luxembourg [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. S. Koy, M. Schubert, J. Koy, M. Ney, G. Lauer und R. Sabatowski geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag enthält keine Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizieren sind, haben hierzu ihre schriftliche Einwilligung gegeben. Im Falle von nicht mündigen Patienten liegt die Einwilligung eines Erziehungsberechtigen oder des gesetzlich bestellten Betreuers vor.
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Medizinischer Nachwuchs profitiert von der Arbeit im Team Medizinstudenten arbeiten in Zweierteams genauer als allein. Zu diesem Ergebnis kommt eine aktuelle Studie der Charité, die knapp 90 Medizinstudenten vor die Aufgabe stellte, am Computer simulierte Patientenfälle zu diagnostizieren. Alle angehenden Mediziner hatten einen vergleichbaren Wissensstand und sollten für jeweils sechs Patienten mit Atemnot diagnostische Tests anordnen. Anhand der erhaltenen Ergebnisse galt es, eine Diagnose auszuwählen – entweder als Einzelperson oder zu zweit. Im Team waren die Diagnosen akkurater und es entstanden 17% weniger Fehler. Meist gehen falsche Einschätzungen auf Denkfehler oder Fehler bei der Datenauswertung zurück. Zwar brauchen die Mediziner im Zweierteam etwas länger um zu ihrer Diagnose zu gelangen, die diagnostischen Tests, die sie anordnen, würden dagegen in einem realistischen klinischen Rahmen weniger Zeit beanspruchen. Berufsanfänger, die allein arbeiten, sichern sich stärker über aufwendige Diagnostika ab. Teams entscheiden ähnlich wie erfahrene Mediziner und arbeiten mit geringerem Diagnoseaufwand, folgern die Studienautoren. Dabei fühlen sich die Teams sicherer hinsichtlich ihrer Diagnosestellung. Literatur: Hautz WE et al (2015), JAMA doi:10.1001/jama.2014.15770. Quelle: Charité – Universitätsmedizin Berlin, www.charite.de
