Der interessante Fall
Therapierefraktäre diabetische Makulopathie: binokulare Versorgung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat Binocular Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant for Therapy-Resistant Diabetic Maculopathy Die diabetische Makulopathie zählt zu den häufigsten Ursachen einer dauerhaften Visusbeeinträchtigung bei Diabetikern. In den letzten Jahren konnte ein stetiger Anstieg der weltweiten Prävalenz an Diabetes mellitus erkrankten Personen beobachtet werden. Der Internationalen Diabetes Federation zufolge lag diese im Jahr 2010 bei 285 Millionen Betroffenen. Es wird für das Jahr 2030 ein Anstieg der Prävalenz auf 435 Millionen Menschen, die an Diabetes erkranken, prognostiziert. Sollte sich dieser Trend bewahrheiten, ist ebenfalls eine Zunahme der jährlichen Inzidenz an diagnostizierter diabetischer Retinopathie (DR) und Makulopathie zu erwarten. Die weltweite Prävalenz der diabetischen Retinopathie beträgt etwa 35 %, wobei bei 6,8 % ein diabetisches Makulaödem (DMÖ) vorliegt [1]. Da die diabetische Makulopathie häufig mit einer signifikanten Sehminderung einhergeht und eine meist langwierige Therapie nach sich zieht, stellt diese Situation für viele Patienten eine außerordentliche psychische Belastung dar. Ein wichtiger erster Eckpfeiler für den Therapieerfolg besteht somit in der Sensibilisierung der Patienten für das Krankheitsbild, die Progression der Erkrankung sowie die entsprechenden Therapiemodalitäten.
Behandlungsmöglichkeiten der diabetischen Makulopathie !
Neben der okulären Therapie des DMÖ spielt die optimale Blutzuckereinstellung (HbA1c: 6,5–7,5 %) und Kontrolle systemischer Risikofaktoren (erhöhter Blutdruck und Lipidspiegel) eine wichtige Rolle bez. Inzidenz, Verlauf und Prognose der diabetischen Makulopathie. Zur Prävention einer Sehbeeinträchtigung ist die frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung entscheidend. Den aktuellen Leitlinien entsprechend, zählt die intravitreale Injektion von VEGF-Inhibitoren zur First-Line-Therapie des diabetischen Ma-
Therapierefraktäre diabetische Makulopathie: …
kulaödems mit foveolärer Beteiligung [2]. Derzeit besteht für Ranibizumab (Lucentis, Novartis/Genentech Inc., South San Francisco, CA) und Aflibercept (Eylea, Bayer HealthCare, Berlin, Deutschland) die Zulassung der amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Therapie des DMÖ, während es sich bei der Behandlung mit Bevacizumab (Avastin, Roche/Genentech Inc., South San Francisco, CA) um eine Off-Label-Therapie handelt. Den Empfehlungen der deutschen ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands (BVA) und der Retinologischen Gesellschaft (RG) entsprechend ist nach einer Aufsättigungsphase mit 4 Injektionen in 4-wöchentlichen Abständen eine bedarfsgesteuerte, individualisierte Therapie unter Berücksichtigung der Befunde von Funduskopie, SD‑OCT und bestkorrigiertem Visus sinnvoll. Insbesondere während der ersten Monate und ggf. auch Jahre sind kontinuierliche Kontrollintervalle (4-wöchentlich) und Wiederbehandlungen erforderlich, was zu häufigen Arztbesuchen und einer hohen Injektionsfrequenz führt. Die AntiVEGF-Therapie wirkt der übermäßigen Expression von VEGF entgegen und ist somit auf die Blockade eines einzelnen pathophysiologischen Signalwegs beschränkt. Insbesondere bei längerem Krankheitsverlauf nimmt jedoch die entzündliche Komponente einen wesentlichen Stellenwert in der Pathogenese des DMÖ ein [3]. Kortikosteroide hingegen supprimieren zum einen die übermäßige Expression von VEGF und greifen zum anderen auf verschiedenen Ebenen der Entzündungskaskade ein. Derzeit werden folgende Substanzklassen zur Behandlung des DMÖ eingesetzt: Triamcinolonacetonid (TCA), Dexamethason und Fluocinolonacetonid (FAc). In verschiedenen Studien konnte die Wirksamkeit von Triamcinolon (Volon A, Dermapharm GmbH, Wien, Österreich) belegt werden, jedoch
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wurden häufig Nebeneffekte (erhöhter Intraokulardruck, Kataraktprogression bzw. ‑induktion und Pseudoendophthalmitis) beobachtet [4]. Aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofils und der nur initial guten Ansprechrate von Triamcinolon wurden sogenannte „Long-actingdrug-delivery“-Implantate entwickelt. Ziel dieser Steroidimplantate ist die Reduktion der Injektionsfrequenz sowie der okulären Nebenwirkungen durch eine konstant niedrige Wirkstoffausschüttung über einen längeren Zeitraum. Für das Dexamethason- (Ozurdex, Allergan Inc., Irvine, CA) und Fluocinolonacetonid-Implantat (Iluvien, Alimera Sciences Inc., Alpharetta, GA) liegt die Zulassung der europäischen Arzneimittel-Agentur sowie der FDA vor. Dexamethason wird als Implantat mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,7 mg über einen Applikator intravitreal injiziert. Studien belegen eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe sowie Abnahme der Netzhautdicke im OCT nach Dexamethason-Implantation [5]. Das Wirkmaximum wird innerhalb der ersten 3 Monate nach Injektion erzielt, während nach 4 bis 6 Monaten eine deutliche Abnahme der Wirkung beobachtet wird [6]. Das FluocinolonacetonidImplantat mit einer Größe von etwa 3,5 × 0,37 mm verwendet ein nicht resorbierbares Trägermaterial (Medidur; pSivida, Watertown, MA) und wird über ein Applikatorsystem mit einer 25-GaugeNadel in den Glaskörper appliziert. Jedes Implantat enthält 190 μg Fluocinolonacetonid, das über einen Zeitraum von 36 Monaten täglich 0,2 µg des Wirkstoffs freisetzt [7]. Die Langzeitwirkung und Sicherheit wurden in 2 prospektiven, randomisierten, multizentrischen, Doppelblind-Parallelstudien, der FAME‑A- und ‑B-Studie (FAME: Fluocinolone acetonide in Diabetic Macular Edema), untersucht [8]. Anhand der Studienergebnisse konnte eine signifikante Sehverbesserung und Abnahme der Netzhautdicke im OCT über einen Zeitraum von 3 Jahren belegt werden. Unter der Therapie mit Fluocinolonacetonid wurden jedoch signifikant häufiger Komplikationen beobachtet als unter Scheininjektion. Derzeit wird die Anwendung eines Fluocinolonacetonid-Implantats nur für 1 betroffenes Auge empfohlen, da keine Studien vorliegen, welche die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei gleichzeitiger Applikation an beiden Augen überprüft haben. In der folgenden Kasuistik wird die Wirksamkeit hinsichtlich funktioneller und morphologischer Kriterien sowie die
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Der interessante Fall
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Abb. 2 Therapieverlauf des rechten Auges unter Berücksichtigung von Visus und Netzhautdicke. CFT = central foveal thickness.
Therapiesicherheit in Bezug auf kortisonassoziierte Komplikationen nach bilateraler Fluocinolonacetonid-Implantation näher beleuchtet.
Kasuistik !
Behandlungshistorie Wir berichten über eine 87-jährige Patientin, die sich aufgrund einer diabetischen Makulopathie über einen Zeitraum von 5½ Jahren kontinuierlich in unserer Behandlung befindet. Die Patientin stellte sich im Mai 2009 erstmalig in unserer Sprechstunde mit zunehmender Sehverschlechterung am linken Auge vor. Der unkorrigierte Fernvisus betrug 0,42 logMAR am linken und 0,02 logMAR am rechten Auge. Es wurde die Diagnose
eines DMÖ bei nicht proliferativer diabetischer Retinopathie (NPDR) am linken Auge gestellt. Am rechten Auge zeigte sich fundoskopisch ebenfalls eine NPDR, zu diesem Zeitpunkt jedoch ohne Hinweis auf eine diabetische Makulopathie. Im November 2010 wurde am rechten Auge ein deutlicher Visusabfall auf 0,40 logMAR verzeichnet. Bei der klinischen Untersuchung sowie im OCT zeigte sich ein neu aufgetretenes zystoides Makulaödem. Während des gesamten Behandlungsintervalls von 2009 bis 2014 war der Langzeitblutzuckerwert mit Werten bis maximal 7,8 % relativ gut eingestellt. " Abb. 1 und Der Therapieverlauf ist den l 2 zu entnehmen. Am linken Auge wurde initial eine Therapie mit fokaler Laserkoagulation und intravitrealen Bevacizumab-Injektionen eingeleitet. Bei feh-
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lender Befundverbesserung erfolgte die Umstellung der Behandlung auf Triamcinolon, worunter sich ebenfalls eine stetige Zunahme der zentralen Netzhautdicke bei Verschlechterung der Sehschärfe zeigte. Infolge unzureichenden Ansprechens wurde daher ein erneuter Therapieversuch mit VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab und Ranibizumab) durchgeführt " Abb. 1). (l Am rechten Auge wurde unmittelbar nach der Diagnosestellung eine intravitreale Therapie mit Triamcinolon eingeleitet. Bei fehlendem visuellem Zugewinn und Zunahme der zentralen Netzhautdicke wurde die Therapie auf VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab und Ranibizumab) umgestellt. Nach initialer Verbesserung der funktionellen und morphologischen Parameter kam es im Verlauf unter der
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Abb. 1 Therapieverlauf des linken Auges unter Berücksichtigung von Visus und Netzhautdicke. CFT = central foveal thickness.
Der interessante Fall
Abb. 3 OCT-Befunde vor und über 12 Monate nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat. CFT = central foveal thickness.
Behandlung mit Bevacizumab zu einer erneuten Progression des Makulaödems. Nach Fortsetzung der intravitrealen Medikamentenapplikation mit Ranibizumab zeigte sich eine weitgehende Stabilisierung der Befunde hinsichtlich der Netzhautdicke bei leichter Verschlechterung " Abb. 2). der Sehschärfe (l
Therapieverlauf unter Iluvien Aufgrund der hohen Frequenz an Kontrolluntersuchungen und Wiederbehandlungen, mit z. T. nur unzureichendem Ansprechen auf die Therapie, wurde die Indikation zur Fluocinolonacetonid-Implantation gestellt. Entgegen den Empfehlungen der Fachinformation haben wir uns bei der bereits pseudophaken Patientin für eine bilaterale Implantation entschieden, da sich in der medizinischen Vorgeschichte unter der TriamcinolonTherapie keine okulären Nebenwirkungen zeigten, die auf eine Steroidresponse hinweisen. Am 12. August 2013 erfolgte die intravitreale Injektion eines Fluocinolonacetonid-Implantats in das rechte Auge und am 14. August 2013 in das linke Auge. Bereits 1 Monat nach Fluocinolonacetonid-Applikation wurde ein Visusanstieg von 0,70 logMAR auf 0,58 logMAR rechts und von 1,00 logMAR auf 0,90 logMAR links beobachtet. In der 3-MonatsKontrolle wurde am rechten Auge ein Anstieg der Sehschärfe auf 0,46 logMAR verzeichnet, während sich im Verlauf über weitere 7 Monate keine wesentlichen Vi-
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" Abb. 2). Am susveränderungen zeigten (l linken Auge kam es innerhalb der ersten 7 Monate nach Behandlung zu einem Visusanstieg auf 0,66 logMAR, mit stabilem " Abb. 1). Verlauf über weitere 5 Monate (l " Die l Abb. 3 zeigt die OCT-Aufnahmen jeweils vor und nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat. Innerhalb der ersten 3 Monate nach Applikation ließ sich eine Abnahme der zentralen Netzhautdicke an beiden Augen beobachten. Im Verlauf wurde am rechten Auge eine weitere Abnahme der Netzhautdicke verzeichnet, während sich an dem linken Auge ein stabiler Befund zeigte. Bis zum jetzigen Zeitpunkt traten keine unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen bei der Patientin auf. Der intraokulare Druck lag bei den Nachuntersuchungen jeweils im Normbereich " Abb. 4). Eine drucksenkende Therapie (l war bislang nicht erforderlich.
Diskussion !
Die intravitreale Applikation von Steroiden ist eine seit vielen Jahren angewandte Therapieoption bei diabetischem Makulaödem. In mehreren Studien konnte die Wirksamkeit von Steroiden auf die diabetische Makulopathie belegt werden [4, 6, 8]. Triamcinolonacetonid wird bereits seit über 10 Jahren als Off-LabelTherapie eingesetzt und zählt somit zu den Substanzen mit den längsten Erfah-
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rungswerten [9]. Mit Einführung der sog. „Long-acting-drug-delivery“-Implantate verliert die intravitreale Injektion von TCA jedoch immer mehr an Bedeutung. Das Dexamethason-Implantat Ozurdex besitzt im direkten Vergleich zu Triamcinolon eine stärkere antiinflammatorische Wirkung und zeigt zudem in der Zellkultur eine geringere Toxizität auf retinale Zellen [10]. Die kürzlich erteilte FDA-Zulassung basiert auf den im Oktober 2014 veröffentlichten Ergebnissen zweier randomisierter, prospektiver, multizentrischer Phase-III-Studien, in der die Wirksamkeit und Therapiesicherheit von Ozurdex über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht wurde [11]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich im Behandlungsarm mit im Durchschnitt 4–5 Injektionen über 3 Jahre ein signifikanter Visusanstieg sowie eine signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Ein kontinuierlicher Wirkungsabfall konnte 3 Monate nach Injektion beobachtet werden. Diese Ergebnisse decken sich auch mit unseren Erfahrungen, wonach die meisten Patienten nach 3–4 Monaten eine Wiederbehandlung benötigen. Ein fixes Behandlungsintervall von 6 Monaten, wie es in der Studie vorgesehen war, ist zur Vermeidung von Unterdosierungen daher nicht zu empfehlen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass unter der 3jährigen Dexamethason-Behandlung die Inzidenz steroidassoziierter Komplikatio-
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Der interessante Fall
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nen, wie Kataraktprogression oder Erhöhungen des IOD, niedriger war als unter TCA oder Fluocinolonacetonid. 67,9 % der Patienten mit 0,7 mg Dexamethason entwickelten im Rahmen der Studiendauer eine behandlungsbedürftige Katarakt, während es sich in der FAME-Studie um 80,7 % der Patienten handelte. In beiden Studien war der Visusgewinn nach der Kataraktextraktion ähnlich dem der pseudophaken Patienten. Ein IOD-Anstieg wurde unter 0,7 mg Dexamethason bei 38,6 % der Patienten beobachtet und unter einer Dosierung von 0,2 µg/Tag Fluocinolonacetonid bei 37 % der Patienten, wobei die Inzidenz inzisionaler Glaukomeingriffe nach 36 Monaten bei 4,8 % in der Fluocinolonacetonid-Gruppe und bei 0,3 % in der Dexamethason-Gruppe lag [8, 11]. Aufgrund der hohen Inzidenz steroidassoziierter Nebenwirkungen besteht weiterhin die Empfehlung, VEGF-Inhibitoren als Substanzklasse der 1. Wahl bei DMÖ einzusetzen. Dennoch gibt es immer wieder Patienten, die auch nach mehrfacher Anti-VEGF-Therapie nicht adäquat ansprechen. Insbesondere für diese Nonresponder stellt die Therapie mit Steroidimplantaten eine sinnvolle Behandlungsalternative dar. In Fällen unzureichender Wirksamkeit auf eine AntiVEGF-Therapie sowie bei älteren, multimorbiden Patienten, für die häufige Kontrolltermine und Wiederbehandlungen zu einer wesentlichen Einschränkung der Lebensqualität führen, erwägen wir die Implantation eines Steroidimplantats. Auf der Basis bislang durchgeführter Studien sowie unseren Erfahrungen entsprechend bevorzugen wir derzeit zur Primärimplantation eines Steroidimplantats die Applikation von Dexamethason und erwägen im Verlauf bei gutem Ansprechen
und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Umstellung der Behandlung auf Fluocinolonacetonid. Insbesondere für Patienten, die regelmäßige Dexamethason-Injektionen in 3-monatigen Abständen benötigen erscheint dieses Therapiekonzept sinnvoll. Wie der vorliegende Fall zeigt, sind Ausweitungen der Kontrolluntersuchungen nach Fluocinolonacetonid-Applikation auf 3- bis 4-monatige Intervalle möglich und in den meisten Fällen ausreichend. Wir empfehlen jedoch, anfänglich engmaschigere Kontrollen zur Überprüfung von Effektivität und Nebenwirkungen der Therapie durchzuführen und die Intervalle allmählich zu verlängern. Regelmäßige Druckkontrollen sind jedoch unverzichtbar. Die in dem Fall beschriebene binokulare Implantation von Fluocinolonacetonid nimmt zudem eine Sonderstellung ein, da die Applikation aufgrund fehlender Studienlagen derzeit nur an einem Auge empfohlen wird. Die 1-Jahres-Daten zeigen bei der bereits pseudophaken Patientin ein zunächst gutes Ansprechen der Therapie an beiden Augen mit im Verlauf stabilen Werten hinsichtlich funktioneller und anatomischer Parameter. Nebenwirkungen konnten bislang nicht verzeichnet werden. Ähnliche Erfahrungen nach binokularer Implantation haben wir bereits bei 2 weiteren Patienten in unserer Klinik gemacht. Um jedoch eine Aussage zum Sicherheitsprofil nach beidseitiger Fluocinolonacetonid-Implantation treffen zu können, sind umfassendere Studien notwendig.
Interessenkonflikt: grants.
Alimera,
travel
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K. Linz 1, G. U. Auffarth 1, F. T. Kretz 2 Augenklinik, Universitätsklinik Heidelberg 2 Augenklinik der Universität Heidelberg, International Vision Correction Research Centre (IVCRC)
1
Literatur 1 Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care 2012; 35: 556– 564 2 Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft, Retinologische Gesellschaft, Berufsverband der Augenärzte Deutschlands. Stellungnahme zur Therapie der diabetischen Makulopathie. Ophthalmologe 2013; 110: 568–583 3 Bhagat N, Grigorian RA, Tutela A et al. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment. Surv Ophthalmol 2009; 54: 1–32 4 Gillies MC, Sutter FK, Simpson JM et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema: two-year results of a double-masked, placebo-controlled, randomized clinical trial. Ophthalmology 2006; 113: 1533–1538 5 Haller JA, Kuppermann BD, Pearson A et al. Randomized controlled study of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2010; 128: 289–296 6 Pacella E, Vestri AR, Muscella R et al. Preliminary results of an intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex®) in patients with persistent diabetic macular edema. Clin Ophthalmol 2013; 7: 1423–1428 7 Sanford M. Fluocinoloneacetonide intravitreal implant (Iluvien®): in diabetic macular edema. Drugs 2013; 73: 187–193 8 Campochiaro PA, Brown DM, Pearson A et al. Sustained delivery fluocinoloneacetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2012; 119: 2125– 2132 9 Salem W, Fraser-Bell S, Gillies M. Clinical development of new treatments for diabetic macular oedema. Clin Exp Optom 2012; 95: 297–305 10 Yeung CK, Chan KP, Chan CK et al. Cytotoxicity of triamcinolone on cultured human ret-
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Abb. 4 Druckverlauf vor, 1 Monat, 3, 7, 10 und 12 Monate nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat.
Der interessante Fall inal pigment epithelial cells: comparison with dexamethasone and hydrocortisone. Jpn J Ophthalmol 2004; 48: 236–242 11 Boyer DS, Yoon JH, Belfort R jr. et al. Threeyear, randomized, sham-controlled trial of Dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2014; 121: 1904–1914
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1396318 Online-publiziert: 8.4.2015 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 1208–1212 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165
Korrespondenzadresse Florian T. Kretz International Vision Correction Research Centre (IVCRC) Augenklinik der Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Tel.: + 49/(0)62 21/56-3 84 69 Fax: + 49/(0)62 21/56 54 22 [email protected]
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Therapierefraktäre diabetische Makulopathie: binokulare Versorgung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat Binocular Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant for Therapy-Resistant Diabetic Maculopathy Die diabetische Makulopathie zählt zu den häufigsten Ursachen einer dauerhaften Visusbeeinträchtigung bei Diabetikern. In den letzten Jahren konnte ein stetiger Anstieg der weltweiten Prävalenz an Diabetes mellitus erkrankten Personen beobachtet werden. Der Internationalen Diabetes Federation zufolge lag diese im Jahr 2010 bei 285 Millionen Betroffenen. Es wird für das Jahr 2030 ein Anstieg der Prävalenz auf 435 Millionen Menschen, die an Diabetes erkranken, prognostiziert. Sollte sich dieser Trend bewahrheiten, ist ebenfalls eine Zunahme der jährlichen Inzidenz an diagnostizierter diabetischer Retinopathie (DR) und Makulopathie zu erwarten. Die weltweite Prävalenz der diabetischen Retinopathie beträgt etwa 35 %, wobei bei 6,8 % ein diabetisches Makulaödem (DMÖ) vorliegt [1]. Da die diabetische Makulopathie häufig mit einer signifikanten Sehminderung einhergeht und eine meist langwierige Therapie nach sich zieht, stellt diese Situation für viele Patienten eine außerordentliche psychische Belastung dar. Ein wichtiger erster Eckpfeiler für den Therapieerfolg besteht somit in der Sensibilisierung der Patienten für das Krankheitsbild, die Progression der Erkrankung sowie die entsprechenden Therapiemodalitäten.
Behandlungsmöglichkeiten der diabetischen Makulopathie !
Neben der okulären Therapie des DMÖ spielt die optimale Blutzuckereinstellung (HbA1c: 6,5–7,5 %) und Kontrolle systemischer Risikofaktoren (erhöhter Blutdruck und Lipidspiegel) eine wichtige Rolle bez. Inzidenz, Verlauf und Prognose der diabetischen Makulopathie. Zur Prävention einer Sehbeeinträchtigung ist die frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung entscheidend. Den aktuellen Leitlinien entsprechend, zählt die intravitreale Injektion von VEGF-Inhibitoren zur First-Line-Therapie des diabetischen Ma-
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kulaödems mit foveolärer Beteiligung [2]. Derzeit besteht für Ranibizumab (Lucentis, Novartis/Genentech Inc., South San Francisco, CA) und Aflibercept (Eylea, Bayer HealthCare, Berlin, Deutschland) die Zulassung der amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) für die Therapie des DMÖ, während es sich bei der Behandlung mit Bevacizumab (Avastin, Roche/Genentech Inc., South San Francisco, CA) um eine Off-Label-Therapie handelt. Den Empfehlungen der deutschen ophthalmologischen Gesellschaft (DOG), des Berufsverbands der Augenärzte Deutschlands (BVA) und der Retinologischen Gesellschaft (RG) entsprechend ist nach einer Aufsättigungsphase mit 4 Injektionen in 4-wöchentlichen Abständen eine bedarfsgesteuerte, individualisierte Therapie unter Berücksichtigung der Befunde von Funduskopie, SD‑OCT und bestkorrigiertem Visus sinnvoll. Insbesondere während der ersten Monate und ggf. auch Jahre sind kontinuierliche Kontrollintervalle (4-wöchentlich) und Wiederbehandlungen erforderlich, was zu häufigen Arztbesuchen und einer hohen Injektionsfrequenz führt. Die AntiVEGF-Therapie wirkt der übermäßigen Expression von VEGF entgegen und ist somit auf die Blockade eines einzelnen pathophysiologischen Signalwegs beschränkt. Insbesondere bei längerem Krankheitsverlauf nimmt jedoch die entzündliche Komponente einen wesentlichen Stellenwert in der Pathogenese des DMÖ ein [3]. Kortikosteroide hingegen supprimieren zum einen die übermäßige Expression von VEGF und greifen zum anderen auf verschiedenen Ebenen der Entzündungskaskade ein. Derzeit werden folgende Substanzklassen zur Behandlung des DMÖ eingesetzt: Triamcinolonacetonid (TCA), Dexamethason und Fluocinolonacetonid (FAc). In verschiedenen Studien konnte die Wirksamkeit von Triamcinolon (Volon A, Dermapharm GmbH, Wien, Österreich) belegt werden, jedoch
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 1208–1212
wurden häufig Nebeneffekte (erhöhter Intraokulardruck, Kataraktprogression bzw. ‑induktion und Pseudoendophthalmitis) beobachtet [4]. Aufgrund des hohen Nebenwirkungsprofils und der nur initial guten Ansprechrate von Triamcinolon wurden sogenannte „Long-actingdrug-delivery“-Implantate entwickelt. Ziel dieser Steroidimplantate ist die Reduktion der Injektionsfrequenz sowie der okulären Nebenwirkungen durch eine konstant niedrige Wirkstoffausschüttung über einen längeren Zeitraum. Für das Dexamethason- (Ozurdex, Allergan Inc., Irvine, CA) und Fluocinolonacetonid-Implantat (Iluvien, Alimera Sciences Inc., Alpharetta, GA) liegt die Zulassung der europäischen Arzneimittel-Agentur sowie der FDA vor. Dexamethason wird als Implantat mit einer Wirkstoffkonzentration von 0,7 mg über einen Applikator intravitreal injiziert. Studien belegen eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe sowie Abnahme der Netzhautdicke im OCT nach Dexamethason-Implantation [5]. Das Wirkmaximum wird innerhalb der ersten 3 Monate nach Injektion erzielt, während nach 4 bis 6 Monaten eine deutliche Abnahme der Wirkung beobachtet wird [6]. Das FluocinolonacetonidImplantat mit einer Größe von etwa 3,5 × 0,37 mm verwendet ein nicht resorbierbares Trägermaterial (Medidur; pSivida, Watertown, MA) und wird über ein Applikatorsystem mit einer 25-GaugeNadel in den Glaskörper appliziert. Jedes Implantat enthält 190 μg Fluocinolonacetonid, das über einen Zeitraum von 36 Monaten täglich 0,2 µg des Wirkstoffs freisetzt [7]. Die Langzeitwirkung und Sicherheit wurden in 2 prospektiven, randomisierten, multizentrischen, Doppelblind-Parallelstudien, der FAME‑A- und ‑B-Studie (FAME: Fluocinolone acetonide in Diabetic Macular Edema), untersucht [8]. Anhand der Studienergebnisse konnte eine signifikante Sehverbesserung und Abnahme der Netzhautdicke im OCT über einen Zeitraum von 3 Jahren belegt werden. Unter der Therapie mit Fluocinolonacetonid wurden jedoch signifikant häufiger Komplikationen beobachtet als unter Scheininjektion. Derzeit wird die Anwendung eines Fluocinolonacetonid-Implantats nur für 1 betroffenes Auge empfohlen, da keine Studien vorliegen, welche die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei gleichzeitiger Applikation an beiden Augen überprüft haben. In der folgenden Kasuistik wird die Wirksamkeit hinsichtlich funktioneller und morphologischer Kriterien sowie die
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Abb. 2 Therapieverlauf des rechten Auges unter Berücksichtigung von Visus und Netzhautdicke. CFT = central foveal thickness.
Therapiesicherheit in Bezug auf kortisonassoziierte Komplikationen nach bilateraler Fluocinolonacetonid-Implantation näher beleuchtet.
Kasuistik !
Behandlungshistorie Wir berichten über eine 87-jährige Patientin, die sich aufgrund einer diabetischen Makulopathie über einen Zeitraum von 5½ Jahren kontinuierlich in unserer Behandlung befindet. Die Patientin stellte sich im Mai 2009 erstmalig in unserer Sprechstunde mit zunehmender Sehverschlechterung am linken Auge vor. Der unkorrigierte Fernvisus betrug 0,42 logMAR am linken und 0,02 logMAR am rechten Auge. Es wurde die Diagnose
eines DMÖ bei nicht proliferativer diabetischer Retinopathie (NPDR) am linken Auge gestellt. Am rechten Auge zeigte sich fundoskopisch ebenfalls eine NPDR, zu diesem Zeitpunkt jedoch ohne Hinweis auf eine diabetische Makulopathie. Im November 2010 wurde am rechten Auge ein deutlicher Visusabfall auf 0,40 logMAR verzeichnet. Bei der klinischen Untersuchung sowie im OCT zeigte sich ein neu aufgetretenes zystoides Makulaödem. Während des gesamten Behandlungsintervalls von 2009 bis 2014 war der Langzeitblutzuckerwert mit Werten bis maximal 7,8 % relativ gut eingestellt. " Abb. 1 und Der Therapieverlauf ist den l 2 zu entnehmen. Am linken Auge wurde initial eine Therapie mit fokaler Laserkoagulation und intravitrealen Bevacizumab-Injektionen eingeleitet. Bei feh-
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lender Befundverbesserung erfolgte die Umstellung der Behandlung auf Triamcinolon, worunter sich ebenfalls eine stetige Zunahme der zentralen Netzhautdicke bei Verschlechterung der Sehschärfe zeigte. Infolge unzureichenden Ansprechens wurde daher ein erneuter Therapieversuch mit VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab und Ranibizumab) durchgeführt " Abb. 1). (l Am rechten Auge wurde unmittelbar nach der Diagnosestellung eine intravitreale Therapie mit Triamcinolon eingeleitet. Bei fehlendem visuellem Zugewinn und Zunahme der zentralen Netzhautdicke wurde die Therapie auf VEGF-Inhibitoren (Bevacizumab und Ranibizumab) umgestellt. Nach initialer Verbesserung der funktionellen und morphologischen Parameter kam es im Verlauf unter der
Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 1208–1212
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Abb. 1 Therapieverlauf des linken Auges unter Berücksichtigung von Visus und Netzhautdicke. CFT = central foveal thickness.
Der interessante Fall
Abb. 3 OCT-Befunde vor und über 12 Monate nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat. CFT = central foveal thickness.
Behandlung mit Bevacizumab zu einer erneuten Progression des Makulaödems. Nach Fortsetzung der intravitrealen Medikamentenapplikation mit Ranibizumab zeigte sich eine weitgehende Stabilisierung der Befunde hinsichtlich der Netzhautdicke bei leichter Verschlechterung " Abb. 2). der Sehschärfe (l
Therapieverlauf unter Iluvien Aufgrund der hohen Frequenz an Kontrolluntersuchungen und Wiederbehandlungen, mit z. T. nur unzureichendem Ansprechen auf die Therapie, wurde die Indikation zur Fluocinolonacetonid-Implantation gestellt. Entgegen den Empfehlungen der Fachinformation haben wir uns bei der bereits pseudophaken Patientin für eine bilaterale Implantation entschieden, da sich in der medizinischen Vorgeschichte unter der TriamcinolonTherapie keine okulären Nebenwirkungen zeigten, die auf eine Steroidresponse hinweisen. Am 12. August 2013 erfolgte die intravitreale Injektion eines Fluocinolonacetonid-Implantats in das rechte Auge und am 14. August 2013 in das linke Auge. Bereits 1 Monat nach Fluocinolonacetonid-Applikation wurde ein Visusanstieg von 0,70 logMAR auf 0,58 logMAR rechts und von 1,00 logMAR auf 0,90 logMAR links beobachtet. In der 3-MonatsKontrolle wurde am rechten Auge ein Anstieg der Sehschärfe auf 0,46 logMAR verzeichnet, während sich im Verlauf über weitere 7 Monate keine wesentlichen Vi-
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" Abb. 2). Am susveränderungen zeigten (l linken Auge kam es innerhalb der ersten 7 Monate nach Behandlung zu einem Visusanstieg auf 0,66 logMAR, mit stabilem " Abb. 1). Verlauf über weitere 5 Monate (l " Die l Abb. 3 zeigt die OCT-Aufnahmen jeweils vor und nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat. Innerhalb der ersten 3 Monate nach Applikation ließ sich eine Abnahme der zentralen Netzhautdicke an beiden Augen beobachten. Im Verlauf wurde am rechten Auge eine weitere Abnahme der Netzhautdicke verzeichnet, während sich an dem linken Auge ein stabiler Befund zeigte. Bis zum jetzigen Zeitpunkt traten keine unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen bei der Patientin auf. Der intraokulare Druck lag bei den Nachuntersuchungen jeweils im Normbereich " Abb. 4). Eine drucksenkende Therapie (l war bislang nicht erforderlich.
Diskussion !
Die intravitreale Applikation von Steroiden ist eine seit vielen Jahren angewandte Therapieoption bei diabetischem Makulaödem. In mehreren Studien konnte die Wirksamkeit von Steroiden auf die diabetische Makulopathie belegt werden [4, 6, 8]. Triamcinolonacetonid wird bereits seit über 10 Jahren als Off-LabelTherapie eingesetzt und zählt somit zu den Substanzen mit den längsten Erfah-
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rungswerten [9]. Mit Einführung der sog. „Long-acting-drug-delivery“-Implantate verliert die intravitreale Injektion von TCA jedoch immer mehr an Bedeutung. Das Dexamethason-Implantat Ozurdex besitzt im direkten Vergleich zu Triamcinolon eine stärkere antiinflammatorische Wirkung und zeigt zudem in der Zellkultur eine geringere Toxizität auf retinale Zellen [10]. Die kürzlich erteilte FDA-Zulassung basiert auf den im Oktober 2014 veröffentlichten Ergebnissen zweier randomisierter, prospektiver, multizentrischer Phase-III-Studien, in der die Wirksamkeit und Therapiesicherheit von Ozurdex über einen Zeitraum von 3 Jahren untersucht wurde [11]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich im Behandlungsarm mit im Durchschnitt 4–5 Injektionen über 3 Jahre ein signifikanter Visusanstieg sowie eine signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil. Ein kontinuierlicher Wirkungsabfall konnte 3 Monate nach Injektion beobachtet werden. Diese Ergebnisse decken sich auch mit unseren Erfahrungen, wonach die meisten Patienten nach 3–4 Monaten eine Wiederbehandlung benötigen. Ein fixes Behandlungsintervall von 6 Monaten, wie es in der Studie vorgesehen war, ist zur Vermeidung von Unterdosierungen daher nicht zu empfehlen. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass unter der 3jährigen Dexamethason-Behandlung die Inzidenz steroidassoziierter Komplikatio-
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Der interessante Fall
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nen, wie Kataraktprogression oder Erhöhungen des IOD, niedriger war als unter TCA oder Fluocinolonacetonid. 67,9 % der Patienten mit 0,7 mg Dexamethason entwickelten im Rahmen der Studiendauer eine behandlungsbedürftige Katarakt, während es sich in der FAME-Studie um 80,7 % der Patienten handelte. In beiden Studien war der Visusgewinn nach der Kataraktextraktion ähnlich dem der pseudophaken Patienten. Ein IOD-Anstieg wurde unter 0,7 mg Dexamethason bei 38,6 % der Patienten beobachtet und unter einer Dosierung von 0,2 µg/Tag Fluocinolonacetonid bei 37 % der Patienten, wobei die Inzidenz inzisionaler Glaukomeingriffe nach 36 Monaten bei 4,8 % in der Fluocinolonacetonid-Gruppe und bei 0,3 % in der Dexamethason-Gruppe lag [8, 11]. Aufgrund der hohen Inzidenz steroidassoziierter Nebenwirkungen besteht weiterhin die Empfehlung, VEGF-Inhibitoren als Substanzklasse der 1. Wahl bei DMÖ einzusetzen. Dennoch gibt es immer wieder Patienten, die auch nach mehrfacher Anti-VEGF-Therapie nicht adäquat ansprechen. Insbesondere für diese Nonresponder stellt die Therapie mit Steroidimplantaten eine sinnvolle Behandlungsalternative dar. In Fällen unzureichender Wirksamkeit auf eine AntiVEGF-Therapie sowie bei älteren, multimorbiden Patienten, für die häufige Kontrolltermine und Wiederbehandlungen zu einer wesentlichen Einschränkung der Lebensqualität führen, erwägen wir die Implantation eines Steroidimplantats. Auf der Basis bislang durchgeführter Studien sowie unseren Erfahrungen entsprechend bevorzugen wir derzeit zur Primärimplantation eines Steroidimplantats die Applikation von Dexamethason und erwägen im Verlauf bei gutem Ansprechen
und akzeptablem Nebenwirkungsprofil die Umstellung der Behandlung auf Fluocinolonacetonid. Insbesondere für Patienten, die regelmäßige Dexamethason-Injektionen in 3-monatigen Abständen benötigen erscheint dieses Therapiekonzept sinnvoll. Wie der vorliegende Fall zeigt, sind Ausweitungen der Kontrolluntersuchungen nach Fluocinolonacetonid-Applikation auf 3- bis 4-monatige Intervalle möglich und in den meisten Fällen ausreichend. Wir empfehlen jedoch, anfänglich engmaschigere Kontrollen zur Überprüfung von Effektivität und Nebenwirkungen der Therapie durchzuführen und die Intervalle allmählich zu verlängern. Regelmäßige Druckkontrollen sind jedoch unverzichtbar. Die in dem Fall beschriebene binokulare Implantation von Fluocinolonacetonid nimmt zudem eine Sonderstellung ein, da die Applikation aufgrund fehlender Studienlagen derzeit nur an einem Auge empfohlen wird. Die 1-Jahres-Daten zeigen bei der bereits pseudophaken Patientin ein zunächst gutes Ansprechen der Therapie an beiden Augen mit im Verlauf stabilen Werten hinsichtlich funktioneller und anatomischer Parameter. Nebenwirkungen konnten bislang nicht verzeichnet werden. Ähnliche Erfahrungen nach binokularer Implantation haben wir bereits bei 2 weiteren Patienten in unserer Klinik gemacht. Um jedoch eine Aussage zum Sicherheitsprofil nach beidseitiger Fluocinolonacetonid-Implantation treffen zu können, sind umfassendere Studien notwendig.
Interessenkonflikt: grants.
Alimera,
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Therapierefraktäre diabetische Makulopathie: …
K. Linz 1, G. U. Auffarth 1, F. T. Kretz 2 Augenklinik, Universitätsklinik Heidelberg 2 Augenklinik der Universität Heidelberg, International Vision Correction Research Centre (IVCRC)
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Abb. 4 Druckverlauf vor, 1 Monat, 3, 7, 10 und 12 Monate nach der Behandlung mit einem Fluocinolonacetonid-Implantat.
Der interessante Fall inal pigment epithelial cells: comparison with dexamethasone and hydrocortisone. Jpn J Ophthalmol 2004; 48: 236–242 11 Boyer DS, Yoon JH, Belfort R jr. et al. Threeyear, randomized, sham-controlled trial of Dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology 2014; 121: 1904–1914
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1396318 Online-publiziert: 8.4.2015 Klin Monatsbl Augenheilkd 2015; 232: 1208–1212 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0023-2165
Korrespondenzadresse Florian T. Kretz International Vision Correction Research Centre (IVCRC) Augenklinik der Universität Heidelberg Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Tel.: + 49/(0)62 21/56-3 84 69 Fax: + 49/(0)62 21/56 54 22 [email protected]
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