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ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Communication brève
Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler Bevacizumab: A new success in hereditary hemorrhagic telangiectasia H. Bennesser Alaoui ∗ , M. Lehraiki , S. Hamaz , N. El Attar , N. Fakhreddine , K. Serraj Service de médecine interne, CHU Mohammed VI, Oujda, Maroc
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Bevacizumab Rendu-Osler Télangiectasies
r é s u m é Introduction. – La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, dont la physiopathologie semble être liée à un dérèglement de la balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques. Le bevacizumab (anticorps monoclonal anti-VEGF) a montré son intérêt dans cette indication. Observation. – Un homme de 66 ans, présentait une MRO depuis l’âge de 30 ans avec épistaxis récidivantes. En 2011, l’évaluation de sa maladie objectivait des malformations artério-veineuses pulmonaires, des télangiectasies intestinales et une anémie ferriprive chronique. Le patient sous traitement martial, oral et intraveineux, nécessitait des transfusions mensuelles. Devant la réponse insuffisante à ce traitement symptomatique, un traitement par bevacizumab était décidé et permettait une évolution favorable. Discussion. – La MRO est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, caractérisée par des télangiectasies cutanéo-muqueuses à l’origine d’une anémie ferriprive chronique, et par des manifestations viscérales liées à la présence de malformations artério-veineuses. Trois gènes sont actuellement identifiés dans cette maladie (ENG, ACVRL1, MADH4) dont les mutations altèrent la régulation de l’angiogenèse. Le caractère angiogénique de cette maladie rend logique le recours aux modulateurs de l’angiogenèse, notamment le bevacizumab. Quelques cas cliniques et petites séries rapportent l’efficacité de cette molécule dans les épistaxis récidivantes, dans l’anémie réfractaire et également dans l’atteinte hépatique compliquée d’insuffisance cardiaque. Conclusion. – Le bevacizumab (Avastin® ) représente une voie thérapeutique d’avenir dans la MRO. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Bevacizumab Hereditary hemorrhagic telangiectasia Telangiectasia
Introduction. – Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), is a rare, hereditary vascular dysplasia, characterized by recurrent epistaxis, mucocutaneous telangiectasias and visceral arteriovenous malformations. The vascular endothelial growth factor VEGF seems to play a crucial role in the pathogenesis of this disease. Recently bevacizumab, a humanized monoclonal VEGF inhibitor, has shown promise in treating patients with HHT. Case report. – A 66-year-old man, having HHT since the age of 30 years with recurrent epistaxis related to telangiectasia at the nasal septum and chronic iron deficiency anemia requiring frequent blood transfusions with iron infusions. The assessment of his disease showed septal perforation, telangiectasis in the proximal jejunum and terminal ileum, and pulmonary arteriovenous malformations. There was no improvement, despite iron infusions, repeated blood transfusions and cauterization. The patient was treated with bevacizumab at a dose of 5 mg/kg/infusion every 2 weeks and was given 6 cycles. Bevacizumab, was effective without side effects. Discussion. – It has been hypothesized that HHT is related to an imbalanced state between antiangiogenic factors and proangiogenic factors. Mutations of 3 genes are actually identified in HHT: ENG, ACVRL1, MADH4. The management of patients with HHT currently based on screening for visceral arteriovenous malformations and symptomatic measures are often disappointing. However, the angiogenic nature of
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H. Bennesser Alaoui). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
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this disease suggests an interesting therapy by using angiogenesis inhibitor. Therefore, bevacizumab was introduced as a potential therapy for HHT. Some clinical cases or small series report the efficacy of bevacizumab, in HHT with recurrent epistaxis, refractory iron deficiency anemia, gastrointestinal bleeding and also in liver vascular malformations with high cardiac output failure. Conclusion. – The use of modulators of angiogenesis such as bevacizumab is a possible therapeutic target in HHT. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, dont la physiopathologie pourrait être liée à un dérèglement de la balance entre facteurs pro-angiogéniques, dont le vascular endothelial growth factor (VEGF), et facteurs anti-angiogéniques [1]. Trois gènes sont actuellement identifiés dans la MRO : ENG, ACVRL1, MADH4. Ces gènes mutés codent pour des protéines impliquées dans la voie de signalisation du TGF (transforming growth factor) dans la cellule endothéliale à l’origine d’une hyperprolifération endothéliale [1,2]. Ceci contribue à une altération de la balance angiogénique. Le bevacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, a montré son intérêt dans cette indication [1]. Nous rapportons un nouveau cas traité avec succès par ce produit. 2. Observation Un homme de 66 ans présentait une MRO diagnostiquée à l’âge de 30 ans devant des épistaxis récidivantes, liées à des télangiectasies au niveau de la cloison nasale et une anémie ferriprive chronique persistant malgré un traitement martial par voie orale et parentérale et des transfusions itératives. Il était hospitalisé pour prise en charge d’une anémie mal tolérée sur hématémèse et épistaxis de moyenne abondance. L’examen clinique notait une pâleur cutanéo-muqueuse, des télangiectasies linguales, une tachycardie à 110 battements/min, une tension artérielle à 100/50 mmHg. Le toucher rectal montrait un méléna. Sur le plan biologique, la numération formule sanguine objectivait un taux d’hémoglobine à 6,5 g/dL, un VGM à 80 3 , des plaquettes à 223 000/mm3 , et des globules blancs à 4000/mm3 . La ferritinémie était basse à 10 ng/mL. Un bilan lésionnel était réalisé. L’endoscopie nasale montrait une perforation septale avec présence de multiples dilatations artériolaires au niveau de la muqueuse septale restante. La fibroscopie oeso-gastro-duodénale et la coloscopie n’objectivaient pas
Fig. 1. Malformations artério-veineuses pulmonaires prédominant au niveau des bases.
d’anomalies. L’endoscopie par vidéocapsule révélait la présence de lésions peu étendues de la MRO au niveau du jéjunum proximal et de l’iléon terminal. La radiographie pulmonaire, l’échographie abdomino-pelvienne, l’angio-IRM cérébrale étaient normales. L’échocardiographie montrait une calcification de la base de la valve mitrale postérieure avec fuite mitrale minime, une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique modérée, une oreillette gauche légèrement dilatée et une fuite tricuspide minime. L’angioscanner thoraco-abdomino-pelvien objectivait une splénomégalie homogène et des malformations artério-veineuses pulmonaires prédominant au niveau des bases (Fig. 1). L’examen ophtalmologique était normal. Le patient avait subi à plusieurs reprises des méchages et cauthérisations chimiques ORL. Devant les épistaxis récidivantes altérant la qualité du vie du malade, l’anémie à rechute parfois sévère jusqu’à 4 g/dL d’hémoglobine, la non-réponse au traitement symptomatique, le risque relatif immunologique et infectieux des transfusions itératives, un traitement par bevacizumab était décidé et entrepris à la dose de 5 mg/kg/15 j avec un total de 6 injections. Ce traitement, sans effets secondaires chez notre patient, permettait une remarquable diminution de la fréquence des épistaxis et des transfusions, une normalisation de l’hémoglobine (13 g/dL) (Fig. 2) et une régression des images radiologiques (Fig. 3) avec un recul de 12 mois. 3. Discussion La MRO ou télangiectasie hémorragique héréditaire est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique et de transmission autosomique dominante. Elle atteint un individu sur 5000 à 8000 [2]. Elle est caractérisée par des télangiectasies cutanéomuqueuses, à l’origine de manifestations hémorragiques et d’anémie ferriprive chronique, et par des manifestations viscérales (pulmonaires, hépatiques, neurologiques) liées à la présence de malformations artério-veineuses [2]. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la MRO restent mal connus. On incrimine surtout un déséquilibre de la balance entre facteurs anti-angiogéniques (tel le BMP9 : bone morphogenetic protein 9) et pro-angiogéniques (tel le VEGF) [1]. Deux gènes principaux sont responsables d’environ 92 % des cas de MRO : ENG qui code pour l’endogline, qui est un corécepteur de la famille du TGF et ALK1 qui code pour l’activin receptor-like kinase 1, récepteur de la famille du TGF [3,4]. Des mutations du gène MADH4 qui codent pour la protéine Smad 4 ont été récemment identifiées et sont responsables du syndrome de chevauchement polypose colique et MRO [5]. Ces gènes ont un rôle important dans la balance angiogénique. Ils codent pour des protéines impliquées dans la régulation du TGF. Ce dernier stimule la production du VEGF entraînant ainsi une activation de l’angiogenèse et une prolifération des cellules endothéliales [2,4]. Lors de la MRO les concentrations de TGF et de VEGF s’élèvent de manière corrélée à la sévérité du syndrome hémorragique secondaire aux malformations vasculaires [6,7]. L’utilisation d’anticorps anti-VEGF est logique dans le but d’inhiber cette activation [3]. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur les critères de Curac¸ao définis en 1999 par l’existence d’au moins 3 critères
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
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transfusion Bevacizumab
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Fig. 2. Courbe montrant l’évolution du taux d’hémoglobine avant et après traitement par bevacizumab.
grade 3, survenue 30 jours après le début du traitement et traitée sans difficulté [1,6], des céphalées, des nausées et vomissements, de la diarrhée, une asthénie, des douleurs abdominales, musculaires ou articulaires [1,3,6]. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables sévères et notamment pas d’épisodes thrombotiques ou hémorragiques, ni de perforations gastro-intestinales [3,6]. 4. Conclusion Les modulateurs de l’angiogenèse, tel le bevacizumab, semblent être une voie thérapeutique d’avenir dans la MRO. Ce traitement apparaît efficace, dénué d’effets secondaires sévères et a permis d’améliorer le pronostic de la maladie. Ces résultats nécessitent d’être confirmés par des études randomisées. Fig. 3. Régression des malformations artério-veineuses pulmonaires.
Déclaration d’intérêts parmi les suivants : épistaxis récurrentes, télangiectasies cutanées multiples de localisations typiques (lèvres, cavité buccale, doigts, nez), histoire familiale (parent du 1er degré atteint) et existence de malformations artério-veineuses viscérales [1,8]. La lésion de base à l’origine de ces malformations est une fistule artério-veineuse, créant un shunt artério-veineux dans l’intestin, le foie, le poumon ou le système nerveux central et dont les conséquences sont variables et dépendent du nombre, de la taille et de la localisation des fistules [2]. La prise en charge des patients présentant une MRO repose actuellement sur le dépistage des malformations artério-veineuses viscérales et sur des mesures symptomatiques souvent décevantes. Les modulateurs de l’angiogenèse, avec pour chef de file l’anticorps monoclonal anti-VEGF bevacizumab, ouvrent une nouvelle voie thérapeutique [1,2]. Dans la littérature, quelques cas cliniques et petites séries rapportent l’efficacité de cette molécule, utilisée par voie topique ou systémique, sur les épistaxis récidivantes [9,10], sur l’anémie réfractaire [6] et également sur l’atteinte hépatique compliquée d’insuffisance cardiaque à haut débit, permettant une amélioration du débit cardiaque chez 25 patients [1]. Chez notre malade, le bevacizumab a permis la diminution de fréquence des épistaxis, la correction de l’anémie et la régression des malformations artério-veineuses pulmonaires. Le protocole habituellement proposé repose sur l’administration de 5 mg/kg/15 j avec un total de 6 injections [1,6], ou en pulvérisation nasale en cas d’épistaxis récidivante [10]. Le bevacizumab est généralement bien toléré. Les principaux effets indésirables rapportés, considérés comme probablement en rapport avec le traitement, ont été une hypertension artérielle de
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, Marion D, Guillot E, Decullier E, et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA 2012;307: 948–55. [2] Duffau P, Lazzaro E, Viallard JF. Maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne 2014;35:21–7. [3] Dupuis-Girod S. Anti-VEGF : une avancée thérapeutique dans la maladie de Rendu-Osler. Presse Med 2013;42:385–7. [4] Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2010;24(6):203–19. [5] Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, Rustgi AK, Schelley SL, Tejpar S, et al. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia-associated with mutations in MADH4 (Smad4). Lancet 2004;363:852–9. [6] Fleagle JM, Bobba RK, Kardinal CG, Freter CE. Iron deficiency anemia related to hereditary hemorrhagic telangiectasia: response to treatment with bevacizumab. Am J Med Sci 2012;343:249–51. [7] Sadick H, Riedel F, Naim R, Goessler U, Hörmann K, Hafner M, et al. Patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia have increased plasma levels of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1 as well as high ALK1 tissue expression. Haematologica 2005;90:818–28. [8] Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (RenduOsler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000;91:66–7. [9] Dheyauldeen S, Ostertun Geirdal A, Osnes T, Vartdal LS, Dollner R. Bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis: effectiveness of an injection protocol based on the vascular anatomy of the nose. Laryngoscope 2012;122:1210–4. [10] Karnezis TT, Davidson TM. Efficacy of intranasal bevacizumab (Avastin) treatment in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis. Laryngoscope 2011;121:636–8.
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
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Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler Bevacizumab: A new success in hereditary hemorrhagic telangiectasia H. Bennesser Alaoui ∗ , M. Lehraiki , S. Hamaz , N. El Attar , N. Fakhreddine , K. Serraj Service de médecine interne, CHU Mohammed VI, Oujda, Maroc
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Bevacizumab Rendu-Osler Télangiectasies
r é s u m é Introduction. – La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, dont la physiopathologie semble être liée à un dérèglement de la balance entre facteurs pro- et anti-angiogéniques. Le bevacizumab (anticorps monoclonal anti-VEGF) a montré son intérêt dans cette indication. Observation. – Un homme de 66 ans, présentait une MRO depuis l’âge de 30 ans avec épistaxis récidivantes. En 2011, l’évaluation de sa maladie objectivait des malformations artério-veineuses pulmonaires, des télangiectasies intestinales et une anémie ferriprive chronique. Le patient sous traitement martial, oral et intraveineux, nécessitait des transfusions mensuelles. Devant la réponse insuffisante à ce traitement symptomatique, un traitement par bevacizumab était décidé et permettait une évolution favorable. Discussion. – La MRO est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, caractérisée par des télangiectasies cutanéo-muqueuses à l’origine d’une anémie ferriprive chronique, et par des manifestations viscérales liées à la présence de malformations artério-veineuses. Trois gènes sont actuellement identifiés dans cette maladie (ENG, ACVRL1, MADH4) dont les mutations altèrent la régulation de l’angiogenèse. Le caractère angiogénique de cette maladie rend logique le recours aux modulateurs de l’angiogenèse, notamment le bevacizumab. Quelques cas cliniques et petites séries rapportent l’efficacité de cette molécule dans les épistaxis récidivantes, dans l’anémie réfractaire et également dans l’atteinte hépatique compliquée d’insuffisance cardiaque. Conclusion. – Le bevacizumab (Avastin® ) représente une voie thérapeutique d’avenir dans la MRO. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Bevacizumab Hereditary hemorrhagic telangiectasia Telangiectasia
Introduction. – Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), is a rare, hereditary vascular dysplasia, characterized by recurrent epistaxis, mucocutaneous telangiectasias and visceral arteriovenous malformations. The vascular endothelial growth factor VEGF seems to play a crucial role in the pathogenesis of this disease. Recently bevacizumab, a humanized monoclonal VEGF inhibitor, has shown promise in treating patients with HHT. Case report. – A 66-year-old man, having HHT since the age of 30 years with recurrent epistaxis related to telangiectasia at the nasal septum and chronic iron deficiency anemia requiring frequent blood transfusions with iron infusions. The assessment of his disease showed septal perforation, telangiectasis in the proximal jejunum and terminal ileum, and pulmonary arteriovenous malformations. There was no improvement, despite iron infusions, repeated blood transfusions and cauterization. The patient was treated with bevacizumab at a dose of 5 mg/kg/infusion every 2 weeks and was given 6 cycles. Bevacizumab, was effective without side effects. Discussion. – It has been hypothesized that HHT is related to an imbalanced state between antiangiogenic factors and proangiogenic factors. Mutations of 3 genes are actually identified in HHT: ENG, ACVRL1, MADH4. The management of patients with HHT currently based on screening for visceral arteriovenous malformations and symptomatic measures are often disappointing. However, the angiogenic nature of
∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (H. Bennesser Alaoui). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004 0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
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this disease suggests an interesting therapy by using angiogenesis inhibitor. Therefore, bevacizumab was introduced as a potential therapy for HHT. Some clinical cases or small series report the efficacy of bevacizumab, in HHT with recurrent epistaxis, refractory iron deficiency anemia, gastrointestinal bleeding and also in liver vascular malformations with high cardiac output failure. Conclusion. – The use of modulators of angiogenesis such as bevacizumab is a possible therapeutic target in HHT. © 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction La maladie de Rendu-Osler (MRO) est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique, de transmission autosomique dominante, dont la physiopathologie pourrait être liée à un dérèglement de la balance entre facteurs pro-angiogéniques, dont le vascular endothelial growth factor (VEGF), et facteurs anti-angiogéniques [1]. Trois gènes sont actuellement identifiés dans la MRO : ENG, ACVRL1, MADH4. Ces gènes mutés codent pour des protéines impliquées dans la voie de signalisation du TGF (transforming growth factor) dans la cellule endothéliale à l’origine d’une hyperprolifération endothéliale [1,2]. Ceci contribue à une altération de la balance angiogénique. Le bevacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, a montré son intérêt dans cette indication [1]. Nous rapportons un nouveau cas traité avec succès par ce produit. 2. Observation Un homme de 66 ans présentait une MRO diagnostiquée à l’âge de 30 ans devant des épistaxis récidivantes, liées à des télangiectasies au niveau de la cloison nasale et une anémie ferriprive chronique persistant malgré un traitement martial par voie orale et parentérale et des transfusions itératives. Il était hospitalisé pour prise en charge d’une anémie mal tolérée sur hématémèse et épistaxis de moyenne abondance. L’examen clinique notait une pâleur cutanéo-muqueuse, des télangiectasies linguales, une tachycardie à 110 battements/min, une tension artérielle à 100/50 mmHg. Le toucher rectal montrait un méléna. Sur le plan biologique, la numération formule sanguine objectivait un taux d’hémoglobine à 6,5 g/dL, un VGM à 80 3 , des plaquettes à 223 000/mm3 , et des globules blancs à 4000/mm3 . La ferritinémie était basse à 10 ng/mL. Un bilan lésionnel était réalisé. L’endoscopie nasale montrait une perforation septale avec présence de multiples dilatations artériolaires au niveau de la muqueuse septale restante. La fibroscopie oeso-gastro-duodénale et la coloscopie n’objectivaient pas
Fig. 1. Malformations artério-veineuses pulmonaires prédominant au niveau des bases.
d’anomalies. L’endoscopie par vidéocapsule révélait la présence de lésions peu étendues de la MRO au niveau du jéjunum proximal et de l’iléon terminal. La radiographie pulmonaire, l’échographie abdomino-pelvienne, l’angio-IRM cérébrale étaient normales. L’échocardiographie montrait une calcification de la base de la valve mitrale postérieure avec fuite mitrale minime, une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique modérée, une oreillette gauche légèrement dilatée et une fuite tricuspide minime. L’angioscanner thoraco-abdomino-pelvien objectivait une splénomégalie homogène et des malformations artério-veineuses pulmonaires prédominant au niveau des bases (Fig. 1). L’examen ophtalmologique était normal. Le patient avait subi à plusieurs reprises des méchages et cauthérisations chimiques ORL. Devant les épistaxis récidivantes altérant la qualité du vie du malade, l’anémie à rechute parfois sévère jusqu’à 4 g/dL d’hémoglobine, la non-réponse au traitement symptomatique, le risque relatif immunologique et infectieux des transfusions itératives, un traitement par bevacizumab était décidé et entrepris à la dose de 5 mg/kg/15 j avec un total de 6 injections. Ce traitement, sans effets secondaires chez notre patient, permettait une remarquable diminution de la fréquence des épistaxis et des transfusions, une normalisation de l’hémoglobine (13 g/dL) (Fig. 2) et une régression des images radiologiques (Fig. 3) avec un recul de 12 mois. 3. Discussion La MRO ou télangiectasie hémorragique héréditaire est une dysplasie vasculaire rare d’origine génétique et de transmission autosomique dominante. Elle atteint un individu sur 5000 à 8000 [2]. Elle est caractérisée par des télangiectasies cutanéomuqueuses, à l’origine de manifestations hémorragiques et d’anémie ferriprive chronique, et par des manifestations viscérales (pulmonaires, hépatiques, neurologiques) liées à la présence de malformations artério-veineuses [2]. Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la MRO restent mal connus. On incrimine surtout un déséquilibre de la balance entre facteurs anti-angiogéniques (tel le BMP9 : bone morphogenetic protein 9) et pro-angiogéniques (tel le VEGF) [1]. Deux gènes principaux sont responsables d’environ 92 % des cas de MRO : ENG qui code pour l’endogline, qui est un corécepteur de la famille du TGF et ALK1 qui code pour l’activin receptor-like kinase 1, récepteur de la famille du TGF [3,4]. Des mutations du gène MADH4 qui codent pour la protéine Smad 4 ont été récemment identifiées et sont responsables du syndrome de chevauchement polypose colique et MRO [5]. Ces gènes ont un rôle important dans la balance angiogénique. Ils codent pour des protéines impliquées dans la régulation du TGF. Ce dernier stimule la production du VEGF entraînant ainsi une activation de l’angiogenèse et une prolifération des cellules endothéliales [2,4]. Lors de la MRO les concentrations de TGF et de VEGF s’élèvent de manière corrélée à la sévérité du syndrome hémorragique secondaire aux malformations vasculaires [6,7]. L’utilisation d’anticorps anti-VEGF est logique dans le but d’inhiber cette activation [3]. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur les critères de Curac¸ao définis en 1999 par l’existence d’au moins 3 critères
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
G Model
ARTICLE IN PRESS
REVMED-4869; No. of Pages 3
H. Bennesser Alaoui et al. / La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx
16
taux d'Hb(g/dl)
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transfusion Bevacizumab
12 10 8 6 4 2 0
Fig. 2. Courbe montrant l’évolution du taux d’hémoglobine avant et après traitement par bevacizumab.
grade 3, survenue 30 jours après le début du traitement et traitée sans difficulté [1,6], des céphalées, des nausées et vomissements, de la diarrhée, une asthénie, des douleurs abdominales, musculaires ou articulaires [1,3,6]. Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables sévères et notamment pas d’épisodes thrombotiques ou hémorragiques, ni de perforations gastro-intestinales [3,6]. 4. Conclusion Les modulateurs de l’angiogenèse, tel le bevacizumab, semblent être une voie thérapeutique d’avenir dans la MRO. Ce traitement apparaît efficace, dénué d’effets secondaires sévères et a permis d’améliorer le pronostic de la maladie. Ces résultats nécessitent d’être confirmés par des études randomisées. Fig. 3. Régression des malformations artério-veineuses pulmonaires.
Déclaration d’intérêts parmi les suivants : épistaxis récurrentes, télangiectasies cutanées multiples de localisations typiques (lèvres, cavité buccale, doigts, nez), histoire familiale (parent du 1er degré atteint) et existence de malformations artério-veineuses viscérales [1,8]. La lésion de base à l’origine de ces malformations est une fistule artério-veineuse, créant un shunt artério-veineux dans l’intestin, le foie, le poumon ou le système nerveux central et dont les conséquences sont variables et dépendent du nombre, de la taille et de la localisation des fistules [2]. La prise en charge des patients présentant une MRO repose actuellement sur le dépistage des malformations artério-veineuses viscérales et sur des mesures symptomatiques souvent décevantes. Les modulateurs de l’angiogenèse, avec pour chef de file l’anticorps monoclonal anti-VEGF bevacizumab, ouvrent une nouvelle voie thérapeutique [1,2]. Dans la littérature, quelques cas cliniques et petites séries rapportent l’efficacité de cette molécule, utilisée par voie topique ou systémique, sur les épistaxis récidivantes [9,10], sur l’anémie réfractaire [6] et également sur l’atteinte hépatique compliquée d’insuffisance cardiaque à haut débit, permettant une amélioration du débit cardiaque chez 25 patients [1]. Chez notre malade, le bevacizumab a permis la diminution de fréquence des épistaxis, la correction de l’anémie et la régression des malformations artério-veineuses pulmonaires. Le protocole habituellement proposé repose sur l’administration de 5 mg/kg/15 j avec un total de 6 injections [1,6], ou en pulvérisation nasale en cas d’épistaxis récidivante [10]. Le bevacizumab est généralement bien toléré. Les principaux effets indésirables rapportés, considérés comme probablement en rapport avec le traitement, ont été une hypertension artérielle de
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, Marion D, Guillot E, Decullier E, et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA 2012;307: 948–55. [2] Duffau P, Lazzaro E, Viallard JF. Maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne 2014;35:21–7. [3] Dupuis-Girod S. Anti-VEGF : une avancée thérapeutique dans la maladie de Rendu-Osler. Presse Med 2013;42:385–7. [4] Shovlin CL. Hereditary haemorrhagic telangiectasia: pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev 2010;24(6):203–19. [5] Gallione CJ, Repetto GM, Legius E, Rustgi AK, Schelley SL, Tejpar S, et al. A combined syndrome of juvenile polyposis and hereditary haemorrhagic telangiectasia-associated with mutations in MADH4 (Smad4). Lancet 2004;363:852–9. [6] Fleagle JM, Bobba RK, Kardinal CG, Freter CE. Iron deficiency anemia related to hereditary hemorrhagic telangiectasia: response to treatment with bevacizumab. Am J Med Sci 2012;343:249–51. [7] Sadick H, Riedel F, Naim R, Goessler U, Hörmann K, Hafner M, et al. Patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia have increased plasma levels of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1 as well as high ALK1 tissue expression. Haematologica 2005;90:818–28. [8] Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (RenduOsler-Weber syndrome). Am J Med Genet 2000;91:66–7. [9] Dheyauldeen S, Ostertun Geirdal A, Osnes T, Vartdal LS, Dollner R. Bevacizumab in hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis: effectiveness of an injection protocol based on the vascular anatomy of the nose. Laryngoscope 2012;122:1210–4. [10] Karnezis TT, Davidson TM. Efficacy of intranasal bevacizumab (Avastin) treatment in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia-associated epistaxis. Laryngoscope 2011;121:636–8.
Pour citer cet article : Bennesser Alaoui H, et al. Bevacizumab : un nouveau succès dans la maladie de Rendu-Osler. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.11.004
